硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松方案治療多發(fā)性骨髓瘤

韓娜 李勇華 高飏 段鋒祺 歐陽玲 張鵬 蔣祖軍 肖揚(yáng)，南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院血液科（廣州5000）；廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（廣州54436）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是來源于漿細(xì)胞的惡性增殖性疾病，在血液系統(tǒng)腫瘤中的發(fā)病率僅次于淋巴瘤，約占惡性血液系統(tǒng)疾病的13%，傳統(tǒng)化療完全緩解率低（＜10%）、生存時(shí)間短（中位33 個(gè)月）［1］。近十年來，隨著以硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑等新藥的應(yīng)用，MM患者的臨床療效及預(yù)后有了顯著的改善。VCD 方案（硼替佐米+ 環(huán)磷酰胺+ 地塞米松），因其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)良好，副作用小，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南將VCD 方案作為初診MM 的一線治療方案（2A 類推薦）［2］。本文對(duì)我院經(jīng)VCD 方案治療的55 例MM患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，初步探討VCD 方案對(duì)MM 患者的療效、不良反應(yīng)及預(yù)后，為VCD 方案的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2012年6月至2017年6月在我科接受VCD 方案治療的55 例MM 患者，診斷及分期符合《中國MM 診治指南（2017年修訂）》［3］。

1.2 VCD 方案具體為硼替佐米1.0 ～1.3 mg/m2，d1，4，8，11；環(huán)磷酰胺400 mg/m2，d1，8；地塞米松20 ～40 mg，d1-2，d4-5，d8-9，d11-12。21 d 為1 個(gè)療程。所有患者常規(guī)予預(yù)防性抗皰疹病毒治療，治療期間予止吐、護(hù)胃、護(hù)肝等支持治療。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)估療效判斷采用國際骨髓瘤工作組（IMWG）國際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)［4］或Blade療效標(biāo)準(zhǔn)［5］，分為完全緩解（CR）、接近完全緩解（nCR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），總體反應(yīng)率（ORR）包括CR、nCR、VGPR 及PR。不良反應(yīng)參照NCI CTCAE 第3 版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。

1.4 隨訪患者基本數(shù)據(jù)均來源于醫(yī)院病例數(shù)據(jù)庫。隨訪截止為2017年12月，中位隨訪13.5（1 ～64）個(gè)月?？傮w生存（OS）期計(jì)算自開始VCD 治療起至末次隨訪或死亡時(shí)止；無進(jìn)展生存（PFS）期：從治療開始至疾病發(fā)生PD、復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對(duì)于非正態(tài)分布計(jì)量資料，采用中位數(shù)和最大、最小值描述，對(duì)于分類變量采用比例和百分比描述。率的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法，生存分析采用Kaplan-Meier 法，生存曲線及單因素分析采用Log rank 檢驗(yàn)，采用Cox 模型進(jìn)行多因素分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料全部55 例患者中男29 例，女26例，中位年齡60（26 ～82）歲；DS 分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為l、7、47 例；ISS 分期I、II、III 期分別為9、19、27 例；疾病類型IgG、IgA、輕鏈型分別為27、19、9例；初診血常規(guī)：中性粒細(xì)胞3.38（1.03 ～3.01）×109/L、血小板169（25 ～273）× 109/L、血紅蛋白91（47 ～140）g/L；血肌酐105（38 ～533）μmol/L、β2微球蛋白5.27（1.5 ～29.8）mg/L、乳酸脫氫酶141（53 ～696）U/L、骨髓漿細(xì)胞比例0.380（0.105 ～0.885）；初治44 例，復(fù)發(fā)難治11 例，腎功能異常者10 例；27 例患者有FISH 檢測(cè)資料，細(xì)胞遺傳學(xué)高危定義為包含以下至少一項(xiàng)：t（4；14）、t（14；16）或del（17p），非高危及高危組分別為21 和6 例；中位治療4（2 ～8）個(gè)療程，30 例（55%）的患者完成了4 個(gè)及以上療程的化療。

2.2 療效對(duì)55 例進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，總體緩解率85.5%，其中CR、nCR、VGPR、PR 分別為14.6%、12.7%、23.6%、34.6%；中位PFS 和OS 分別為27 和49 個(gè)月；初治組患者ORR 86.4%，復(fù)發(fā)難治組患者ORR 為81.8%；隨訪截止，18 例患者疾病復(fù)發(fā)或者進(jìn)展，中位OS 為18（1 ～50）個(gè)月；初治與復(fù)發(fā)難治組患者的中位PFS 分別為29 和5 個(gè)月（P=0.024），中位OS 分別為59 和29 個(gè)月（P= 0.055）。6 例高危患者中2 例為17p-，4 例為t（4；14），未檢測(cè)到t（14；16）；高危組與非高危組比較，ORR（83.3%vs86.4%），PFS（29 個(gè)月vs未達(dá)到，圖1），OS（49 個(gè)月vs60 個(gè)月，圖2），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腎功能不全與腎功能正常組ORR 分別為80%和82.2%（P= 0.627）。腎功能不全隨著療程數(shù)增加、疾病的控制，多數(shù)患者均得到不同程度的改善，其中5 例在1 療程治療后恢復(fù)正常，4 例在2 療程后恢復(fù)正常，僅有1 例出現(xiàn)腎功能惡化。

圖1 細(xì)胞遺傳學(xué)是否高危FISH 異常患者無進(jìn)展生存曲線圖Fig.1 Progression-free survival curve of patients at high risk for abnormal FISH by cytogenetic

2.3 不良反應(yīng)非血液學(xué)不良反應(yīng)方面，最常見的為感染、便秘和神經(jīng)毒性，發(fā)生率分別為40.0%（22 例）、36.3%（20 例）、29.1%（16 例），多數(shù)為CTCAE 1 ～2 級(jí)；最常見的CTCAE 3 ～4 級(jí)不良反應(yīng)為感染，發(fā)生率為20.0%（11 例），其中2 例在化療期間因嚴(yán)重的肺部感染而死亡。20 例患者治療期間出現(xiàn)便秘，其中2 例為CTCAE3 級(jí)，口服潤腸通便藥或灌腸后癥狀改善；16 例患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎，經(jīng)硼替佐米減量后癥狀緩解或穩(wěn)定，其中2 例因嚴(yán)重的神經(jīng)毒性更換化療方案；12 例出現(xiàn)雙下肢水腫，激素減量或?qū)ΠY處理好轉(zhuǎn)。沒有患者出現(xiàn)血栓栓塞。血液學(xué)不良反應(yīng)最常見的為血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少和貧血，發(fā)生率分別為23.6%（13 例）、23.6%（23 例）、14.5%（8 例），CTCAE 3 級(jí)及以上分別有6 例、5 例和3 例，需應(yīng)用升白細(xì)胞藥物和輸血治療。

圖2 細(xì)胞遺傳學(xué)是否高危FISH 異?；颊呖傮w生存曲線圖Fig.2 Overall survival curve of patients at high risk for abnormal FISH by cytogenetic

2.4 自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）6 例患者緩解后進(jìn)行了ASCT，均為單次移植，動(dòng)員后所有患者均采集到足夠的造血干細(xì)胞，單個(gè)核細(xì)胞數(shù)為7.1（5.2 ～16.5）×108/kg，CD34 + 細(xì)胞為32.9（2.51～63.9）×106/kg。造血干細(xì)胞均成功植入，粒細(xì)胞植入時(shí)間10（9 ～15）d，血小板植入時(shí)間11（9 ～23）d。移植前3 例患者達(dá)到CR，1 例VGPR，2 例PR，移植后隨訪20（7 ～52）個(gè)月，6 例獲得CR，其中5 例隨訪截止仍處于CR 狀態(tài)，1 例于移植后11個(gè)月復(fù)發(fā)，換用PAD 方案（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）化療后再次獲CR，隨訪截止時(shí)無病生存。

圖3 國際分期系統(tǒng)（ISS）Ⅲ期與Ⅰ/Ⅱ期患者無進(jìn)展生存曲線Fig.3 Progression-free survival curve of patients with ISS stage Ⅲand Ⅰ/Ⅱ

圖4 療效未達(dá)VGPR 與達(dá)VGPR 患者無進(jìn)展生存曲線Fig.4 Progression-free survival curve of patients without VFPR and with VGPR

2.5 預(yù)后影響因素對(duì)PFS 進(jìn)行單因素分析，納入因素包括年齡、性別、腎功能、血清白蛋白、血β2微球蛋白、乳酸脫氫酶、血紅蛋白、DS 分期、ISS 分期、初診時(shí)骨髓漿細(xì)胞比例、是否為初治、VCD 治療后是否達(dá)到VGPR 或以上、是否有高危FISH 異常。結(jié)果顯示復(fù)發(fā)難治、腎功能異常、ISS Ⅲ期及療效未達(dá)VGPR 與更短的PFS 相關(guān)（表1）。多因素分析顯示療效未達(dá)VGPR 和ISS Ⅲ期具有獨(dú)立預(yù)后意義（圖3、4）。

對(duì)OS 進(jìn)行單因素分析顯示，腎功能異常、ISS分期Ⅲ期和更短的OS 相關(guān)。多因素分析僅ISS Ⅲ期具有獨(dú)立預(yù)后意義（圖5、6）。

3 討論

圖5 國際分期系統(tǒng)（ISS）Ⅲ期與Ⅰ/Ⅱ期患者總生存曲線Fig.5 Overall survival curve of patients with ISS stage Ⅲand Ⅰ/Ⅱ

MM 至今仍是難以治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，傳統(tǒng)化療如MP（馬法蘭+ 強(qiáng)的松）、VAD（長春新堿、多柔比星及地塞米松）起效慢，CR 率低，療效持續(xù)時(shí)間短，常有骨髓抑制及心臟毒性等不良反應(yīng)。近年來隨著對(duì)MM 發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，以蛋白酶體抑制劑為代表的新藥的出現(xiàn)，明顯改善了MM患者的緩解程度及生存。研究表明誘導(dǎo)治療達(dá)到更深程度緩解有利于ASCT 的進(jìn)行并改善預(yù)后，達(dá)到CR 的患者具有更長的PFS 和OS［6］，因此優(yōu)化治療方案，使患者達(dá)到最好的緩解狀態(tài)是治療MM 的關(guān)鍵。

硼替佐米作為一種新型的蛋白酶體抑制劑，其一方面可通過特異性的降解蛋白質(zhì)20S 亞單位蛋白酶的活性，減少了骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)核因子（NFκB）的抑制因子IκBα 的降解，通過抑制核因子NF-κB（NF-κB 可介導(dǎo)諸如VEGF、TNF-α、IL-6 等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)來維持骨髓瘤細(xì)胞的生長）的活性而達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)，并通過對(duì)上述細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，在骨髓微環(huán)境中阻斷細(xì)胞的自分泌和旁分泌作用發(fā)揮抗新生血管生成、DNA 修復(fù)及破骨細(xì)胞的活性作用［7］；另一方面通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞周圍細(xì)胞對(duì)環(huán)境的應(yīng)激反應(yīng)，提高化療敏感性，與烷化劑、地塞米松等多種化療藥有協(xié)同效果。因此，VCD 是目前常用的化療組合之一。

表1 影響55 例多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的單因素和多因素分析Tab.1 univariate and multivariate analysis of prognsis factors in 55 patients with

圖6 療效未達(dá)VGPR 與達(dá)VGPR 患者總體生存曲線Fig.6 Overall survival curve of patients without VFPR and patients with VGPR

VCD方案治療初診MM具有較好的反應(yīng)率［8-10］，并且可以明顯改善t（4；14）高危遺傳學(xué)患者的反應(yīng)率及預(yù)后［11-12］。本研究采用VCD 治療初診MM的ORR 為86.4%，優(yōu)于MAI 等［13］報(bào)道的PAD 方案。PAD 方案中阿霉素具有累積心臟毒性，不適宜長療程化療，尤其對(duì)于高齡或有心臟基礎(chǔ)疾病患者具有局限性。HE 等［14］對(duì)VCD、硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）方案治療MM 的療效性及安全性進(jìn)行比較，經(jīng)中位3 個(gè)療程治療后，VCD 無論是ORR（97.4%vs.83.5%）、CR 率（36.4%vs.11.8%）還是3年P(guān)FS（71.4%vs.50.2%；P= 0.029）均不弱于VTD 方案。但VTD 明顯增加了神經(jīng)毒性、便秘及腹瀉等胃腸道反應(yīng)，帶狀皰疹及深靜脈血栓形成的發(fā)生率也有增加，需要權(quán)衡獲益和毒性。含兩種及以上新藥的VRD（硼替佐米+ 來那度胺+ 地塞米松）近年來在歐美發(fā)達(dá)國家逐漸得到廣泛應(yīng)用。美國Mayo 醫(yī)學(xué)中心的大宗臨床數(shù)據(jù)顯示［15］，相比VCD，VRD 方案在初診MM 患者中雖然具有更高的緩解率（≥VGPR 82.5%vs.77.7%；P= 0.001），但中位PFS（均為32.6個(gè)月）、中位OS（均NR）及5年OS（79.0%vs.79.2%）無差異，且來那度胺會(huì)增加第二腫瘤的發(fā)生率（3% ～8%）［16-17］，同時(shí)神經(jīng)毒性（55%）及骨髓抑制（35%）的發(fā)生率也相對(duì)較高［17］。國內(nèi)MM 患者采用VRD 治療的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)較少。該方案中硼替佐米與來那度胺同時(shí)應(yīng)用價(jià)格昂貴，目前國內(nèi)醫(yī)保政策不支持同時(shí)報(bào)銷，對(duì)于國內(nèi)MM 患者一線應(yīng)用尚存在困難。

VCD 方案起效迅速，本研究中多數(shù)患者經(jīng)1 ～2 個(gè)療程VCD 方案治療即可達(dá)到最佳療效，總體有效率85.5%，與國外報(bào)道基本一致（78% ～95%）［9-10，12-13，18-20］。預(yù)后分析顯示，療效未達(dá)VGPR和ISSⅢ期對(duì)PFS 具有獨(dú)立預(yù)后意義，而DS 分期、骨髓瘤細(xì)胞比例等傳統(tǒng)指標(biāo)無明顯的預(yù)后意義，提示深度緩解的患者具有更好的PFS。

染色體改變對(duì)MM 具有重要預(yù)后意義，在MM相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常中，t（4；14）、t（14；16）和17p-是被普遍接受的預(yù)后不良因素［21-22］，本研究將伴有任一以上細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者列為高危。生存分析顯示無論是ORR，還是PFS、OS，高危組都短于非高危組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本組高危組病例數(shù)過少有關(guān)，也可能硼替佐米方案改善了部分高危患者的預(yù)后。硼替佐米可以減少輕鏈分泌、減輕骨髓瘤腎病的炎癥反應(yīng)來逆轉(zhuǎn)腎功能損害，腎功能異常不影響其療效［23］。本研究中，VCD 治療伴有腎功能不全的MM 患者ORR 與腎功能正常組（82.2%）相比無明顯差異，與國外相關(guān)報(bào)道相當(dāng)（75%）［23］。在腎功能的監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，硼替佐米在控制疾病的同時(shí)可以改善腎功能，并且不會(huì)增加腎功能異?；颊叩牟涣挤磻?yīng)發(fā)生率。VCD 方案中的環(huán)磷酰胺不僅很好地利用了烷化劑的優(yōu)勢(shì)，價(jià)格也相對(duì)低廉，對(duì)有腎功能損害、髓外病變的MM 也有一定的療效。不良反應(yīng)少、程度低，大部分經(jīng)對(duì)癥處理或調(diào)整化療時(shí)間后均可以減輕或恢復(fù)。導(dǎo)致停藥或更換方案的主要原為神經(jīng)毒性，但已有研究表明硼替佐米通過皮下注射或改為每周1 次可明顯降低神經(jīng)毒性的發(fā)生率［20］。多項(xiàng)研究表明VCD 作為移植前的誘導(dǎo)方案不影響干細(xì)胞的采集［11，24］，本研究也表明患者移植后均能順利造血重建，說明VCD 方案在有限的療程內(nèi)不影響造血干細(xì)胞的采集，可作為ASCT前的誘導(dǎo)治療。

綜上，VCD 在初治或復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤中均有較好的療效，同時(shí)具有良好的安全性和耐受性，結(jié)合性價(jià)比優(yōu)勢(shì)，非常適合于我國處于發(fā)展中國家的國情。