H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者血清可溶性凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1、網(wǎng)膜素-1 水平變化及意義

程啟慧 余丹 楊國帥 周艷輝 周峰 孫榮道 劉春苗 周律

海口市人民醫(yī)院（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科（?？?70208）

腦卒中是一種常見的心腦血管疾病，已成為我國人群死亡的首位病因，而缺血性腦卒中占到60%～80%，嚴(yán)重影響患者的身心健康，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題［1］。腦卒中是高血壓患者常見的并發(fā)癥，據(jù)報(bào)道我國75%的成人高血壓患者伴有同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高，臨床上稱為H 型高血壓；而且研究［2-4］表明高水平Hcy 與腦血管疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。急性缺血性腦卒中病情進(jìn)展較快，預(yù)后較差，及時(shí)評價(jià)病情尤為重要，但通過臨床癥狀評價(jià)患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后存在一定難度。因此，臨床上尋找可以評價(jià)H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的標(biāo)志物至關(guān)重要。可溶性凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1（soluble lectinlike oxidized low-density lipoprotein receptor-1，sLOX-1）是一種跨膜蛋白受體，在血管炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用；網(wǎng)膜素-1（omentin-1）是一種新型脂肪因子，具有抗炎、保護(hù)血管和抗動脈粥樣硬化的作用。研究［5-6］表明sLOX-1 和omentin-1 與急性缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但目前國內(nèi)外關(guān)于sLOX-1 和omentin-1 與H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的相關(guān)性研究尚少。本研究通過探討血清sLOX-1 和omentin-1 水平與H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的相關(guān)性，為臨床上評估患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年2月至2018年5月?？谑腥嗣襻t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的136 例H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者作為觀察組，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分分為輕癥組41 例、中癥組65 例和重癥組30 例；根據(jù)改良RANKIN 量表（mRS）評分將其分為預(yù)后良好組91例和預(yù)后不良組45 例。同時(shí)選取本院同期136 例H 型高血壓非急性缺血性腦卒中患者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會修訂的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010年》［7］中關(guān)于急性缺血性腦卒的診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病24 h 內(nèi)入院；經(jīng)腦CT 或MR 影像學(xué)檢查確診為急性缺血性腦卒中；H 型高血壓診斷符合《H 型高血壓診斷與治療專家共識》［8］中關(guān)于H 型高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血、短暫性腦缺血、腦外傷者；嚴(yán)重肝腎功能障礙者；惡性腫瘤、免疫缺陷疾病者；心肌梗死、心力衰竭、嚴(yán)重肺功能損害者；家屬或患者未簽署知情同意書者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均知情同意。2 組患者年齡、性別、BMI、吸煙、糖尿病、高脂血癥及Hcy 水平等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 研究對象基本情況Tab.1 Basic situation of research objects ±s

表1 研究對象基本情況Tab.1 Basic situation of research objects ±s

組別觀察組對照組例數(shù)136 136男/女（例）54/82 65/71年齡（歲）69.37±10.96 70.22±8.98 BMI（kg/m2）24.25±7.67 23.76±6.85吸煙［例（%）］20（14.71）21（15.44）糖尿?。劾?）］25（18.38）20（14.71）高脂血癥［例（%）］50（36.76）57（41.91）Hcy（μmol/L）18.42±2.38 19.06±3.16

1.2 方法研究對象入組時(shí)采集血清5 mL，按照3 000 r/min 的速度離心10 min，分離血清，放置于-20 ℃冰箱備用。采用ELISA 法檢測血清sLOX-1和omentin-1 水平，以上指標(biāo)檢測按照相應(yīng)試劑說明書操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，2 組間比較，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析；多組間比較采用單因素方差分析，若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩間比較則用LSD-t檢驗(yàn)。偏態(tài)分布計(jì)量資料采用四分位間距（IQR）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)分析，2 組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析。采用Pearson 相關(guān)分析血清sLOX-1、omentin-1 水平與H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后間的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血清sLOX-1、omentin-1 水平比較觀察組血清sLOX-1 水平顯著高于對照組（P＜0.05），而血清omentin-1 水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組血清sLOX-1、omentin-1 水平比較Tab.2 Comparison of serum sLOX-1 and omentin-1 levels between two groups

2.2 不同嚴(yán)重程度患者血清sLOX-1、omentin-1水平比較不同嚴(yán)重程度患者血清sLOX-1、omentin-1 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。輕癥組血清sLOX-1 水平顯著低于中癥組和重癥組（P＜0.05），重癥組sLOX-1 水平顯著高于輕癥組和中癥組（P＜0.05）。輕癥組血清omentin-1 水平顯著高于中癥組和重癥組（P＜0.05），重癥組血清omentin-1水平顯著高于輕癥組和中癥組（P＜0.05）。見表3。

表3 不同嚴(yán)重程度患者血清sLOX-1、omentin-1 水平比較Tab.3 Comparison of serum sLOX-1 and omentin-1 levels in patients with different severity

2.3 不同預(yù)后患者血清sLOX-1、omentin-1 水平比較預(yù)后良好組血清sLOX-1 水平顯著低于預(yù)后不良組（P＜0.05），而血清omentin-1 水平顯著高于預(yù)后不良組（P＜0.05）。見表4。

表4 不同預(yù)后患者血清sLOX-1、omentin-1 水平比較Tab.4 Comparison of serum sLOX-1 and omentin-1 levels in patients with different prognosis

2.4 血清sLOX-1、omentin-1 水平與NIHSS 評分、mRS 評分相關(guān)性分析經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果表明，血清sLOX-1 水平與NIHSS 評分及mRS 評分均呈正相關(guān)（r值分別為0.721、0.631，P＜0.05）；血清omentin-1 水平與NIHSS 評分及mRS 評分均呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.679、-0.605，P＜0.05）。

3 討論

研究［9］發(fā)現(xiàn)H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中的發(fā)病率較高，而且具有較高的致死率和致殘率，給患者及其家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力。本研究通過分析H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者血清sLOX-1 和omentin-1 水平與急性缺血性腦卒中病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的關(guān)系，為臨床治療提供理論依據(jù)。

凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）是氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的受體，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成；LOX-1 通過氧化應(yīng)激從細(xì)胞表面裂解并釋放成為sLOX-1［10］。正常情況下，機(jī)體血清sLOX-1 水平較低，當(dāng)急性缺血性腦卒中發(fā)生，血清sLOX-1 水平顯著上升。本研究發(fā)現(xiàn)H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者血清sLOX-1 水平顯著高于對照組（P＜0.05）；患者血清sLOX-1 水平隨著病情嚴(yán)重程度增加（P＜0.05），而預(yù)后良好組患者血清sLOX-1 水平明顯低于預(yù)后不良組（P＜0.05）；血清sLOX-1水平與NIHSS評分、mRS 評分呈正相關(guān)（P＜0.05），提示sLOX-1 參與H型高血壓合并急性缺血性腦卒中病情的發(fā)展。這可能是由于患者發(fā)病使得腦血管組織氧化應(yīng)激水平和活性氧的產(chǎn)生增加，而活性氧增加能反饋性地增加血管組織內(nèi)LOX-1 表達(dá)；LOX-1 則與氧化型低密度脂蛋白、C 反應(yīng)蛋白和血管緊張素Ⅱ等配體結(jié)合后，增強(qiáng)局部氧化應(yīng)激反應(yīng)，加劇病情進(jìn)展，而且引起核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）等細(xì)胞因子增加［11］。NF-κB 增加動脈粥樣硬化斑塊形成和斑塊不穩(wěn)定性的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)誘導(dǎo)炎癥因子的表達(dá)，加重?fù)p傷，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡［12-13］。sLOX-1 吞噬ox-LDL 后，發(fā)生斑塊纖維帽變薄和脂質(zhì)核團(tuán)增加等炎癥反應(yīng)，造成斑塊面積增加而且纖維帽變薄也使得斑塊的穩(wěn)定性下降，引起斑塊易脫落或破裂形成動脈血栓，最終導(dǎo)致缺血性梗死發(fā)生。

Omentin 分為omentin-1 和omentin-2 兩種亞型，而研究發(fā)現(xiàn)omentin-1 在動脈粥樣硬化預(yù)防方面發(fā)揮重要的作用。本研究發(fā)現(xiàn)H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者血清omentin-1 水平顯著低于對照組（P＜0.05）；患者血清omentin-1 水平隨著病情嚴(yán)重程度降低（P＜0.05），而預(yù)后良好組患者血清omentin-1 水平明顯高于預(yù)后不良組（P＜0.05）；血清omentin-1水平與NIHSS評分、mRS 評分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），提示omentin-1 參與H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中病情的發(fā)展。這可能是由于omentin-1 可以防止炎性因子對血管內(nèi)皮細(xì)胞損失和血管病變［14］。當(dāng)患者發(fā)病時(shí)腦組織出現(xiàn)缺血缺氧，使血管基質(zhì)細(xì)胞不能合成omentin-1，從而對脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取和Akt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活的作用降低，進(jìn)一步引起血管內(nèi)皮細(xì)胞抵抗炎性因子損失的能力降低，血管通透性易發(fā)生改變，血腦屏障功能減弱，增加腦神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘損失風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者神經(jīng)功能損失［15］；另外，omentin-1 通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮源性一氧化氮改善血管舒張功能，對動脈粥樣硬化起到一定的保護(hù)作用［16］。胰島素抵抗和血管炎癥與缺血性腦卒中功能預(yù)后密切相關(guān)，而omentin-1 可以通過增強(qiáng)刺激胰島素?cái)z取葡萄糖改善胰島抵抗，并通過調(diào)節(jié)血管功能和下調(diào)環(huán)氧合酶-2 表達(dá)來抑制血管炎癥，從而降低缺血性腦卒中后功能預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)［17-20］。

綜上所述，H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者血清sLOX-1 和omentin-1 水平發(fā)生改變，而且血清sLOX-1 和omentin-1 水平與患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后情況密切相關(guān)，早期檢測有助于臨床上對H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中患者的病情和預(yù)后進(jìn)行評判。但本研究存一定的局限性，如未檢測腦脊液中sLOX-1 和omentin-1 水平，而且未能動態(tài)監(jiān)測血清sLOX-1 和omentin-1 水平變化情況，有待日后進(jìn)一步完善研究探討sLOX-1 和omentin-1 在H 型高血壓合并急性缺血性腦卒中病情發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。