2型糖尿病視網(wǎng)膜病變與維生素D相關(guān)性分析

金雅美 吳巧敏 秦錚然

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是2型糖尿病主要的慢性微血管并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確，且缺乏行之有效的治療方法，是導(dǎo)致成人失明的首要病因[1]。維生素D是一組脂溶性的類(lèi)固醇衍生物，除調(diào)節(jié)人體鈣磷代謝外，還能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化，參與機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)[2]，從而參與糖尿病及其大血管病變的進(jìn)程，但關(guān)于維生素D與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性報(bào)道則較少。本研究旨在分析2型糖尿病視網(wǎng)膜病變與血清維生素D水平的關(guān)系及可能機(jī)制,為探索新的糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\治方法提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月—2017年8月期間在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院診治的2型糖尿病患者178例，根據(jù)彩色眼底照相結(jié)果將患者分為無(wú)視網(wǎng)膜病變組、伴非增殖性視網(wǎng)膜病變組、伴增殖性視網(wǎng)膜病變組三組。選取50例健康體檢者作為健康對(duì)照組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者或家屬以及健康體檢者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，排除伴糖尿病急性并發(fā)癥、感染性疾病、風(fēng)濕性疾病、甲狀旁腺相關(guān)疾病、骨質(zhì)疏松癥、使用維生素D制劑的患者及其他眼病患者。除上述排除標(biāo)準(zhǔn)外，無(wú)視網(wǎng)膜病變患者，其尿白蛋白/尿肌酐須在正常范圍內(nèi)（＜30mg/g）。

1.3 研究方法 （1）全部研究對(duì)象均禁食12h，次日清晨靜脈抽血測(cè)定各指標(biāo)?？崭寡牵‵BG）、鈣（Ca）、甲狀旁腺激素（PTH）測(cè)定由Cobas全自動(dòng)生化分析儀完成，糖化血紅蛋白測(cè)定采取高效液相色譜法。25-羥基維生素D3[25-（OH）D3]測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法，在Cobase411羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀上測(cè)定，檢測(cè)試劑盒和質(zhì)控品均購(gòu)自Roche Diagnostics GmbH公司，批內(nèi)CV≤7.8%,批間CV≤10.7%。（2）彩色眼底照相檢查:采用免散瞳眼底照相法，由專(zhuān)業(yè)眼科醫(yī)生使用TOPCON-NW8F眼底相機(jī)完成，采用糖尿病視網(wǎng)膜病變國(guó)際臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)眼底病變進(jìn)行分級(jí)診斷[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。所有數(shù)據(jù)以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。數(shù)據(jù)間的相關(guān)分析以Pearson相關(guān)分析。以L(fǎng)ogistic逐步回歸分析探討糖尿病視網(wǎng)膜病變與各變量的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間一般臨床資料比較 無(wú)視網(wǎng)膜病變組80例，男39例，女41例，年齡38～87歲，平均（57.62±8.50）歲；糖尿病病程 1.2～8.3年，平均（4.20±2.30）年；伴非增殖性病變組52例，男25例，女27例，年齡 36～84 歲，平均（57.64±8.14）歲;糖尿病病程3.6～13.5年，平均（7.90±3.10）年；伴增殖性病變組 46例，男 22例，女 24例，年齡 35～89歲，平均（58.02±9.63）歲；糖尿病病程 4.5～18.4 年，平均（9.80±3.80）年。健康對(duì)照組50例，男26例，女24例，年齡32～83歲，平均（57.52±9.58）歲。各組患者年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 各組間血清生化指標(biāo)比較 伴非增殖性視網(wǎng)膜病變組、伴增殖性病變組糖尿病病程明顯長(zhǎng)于無(wú)視網(wǎng)膜病變組，且伴增殖性病變組長(zhǎng)于伴非增殖性病變組（P均＜0.01）。無(wú)視網(wǎng)膜病變組、伴非增殖性視網(wǎng)膜病變組、伴增殖性視網(wǎng)膜病變組三組間FBG及糖化血紅蛋白（HbA1c）的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但均明顯高于健康對(duì)照組（P＜0.01）。無(wú)視網(wǎng)膜病變組、伴非增殖性視網(wǎng)膜病變組、伴增殖性視網(wǎng)膜病變組三組血清25-（OH）D3均明顯低于健康對(duì)照組，且伴非增殖性視網(wǎng)膜病變組、伴增殖性病變組均明顯低于無(wú)視網(wǎng)膜病變組,伴增殖性病變組明顯低于伴非增殖性病變組（P均＜0.01）。無(wú)視網(wǎng)膜病變組、伴非增殖性視網(wǎng)膜病變組、伴增殖性視網(wǎng)膜病變組三組血鈣均低于健康對(duì)照組（P＜0.05 或P＜0.01），但三組間血鈣水平無(wú)明顯差異（P＞0.05）。伴增殖性病變組甲狀旁腺激素明顯高于無(wú)視網(wǎng)膜病變組、伴非增殖性視網(wǎng)膜病變組（P均＜0.05），但與健康對(duì)照組間無(wú)明顯差異（P＞0.05），無(wú)視網(wǎng)膜病變組、伴非增殖性視網(wǎng)膜病變組、健康對(duì)照組三組間甲狀旁腺激素?zé)o明顯差異（P＞0.05），見(jiàn)表 1。

表1 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者及健康體檢者生化指標(biāo)比較（±s）

表1 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者及健康體檢者生化指標(biāo)比較（±s）

注：與健康對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與無(wú)視網(wǎng)膜病變組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與伴非增殖性病變組比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；FBG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；25-（OH）D3：25-羥基維生素 D3；Ca：鈣；PTH：甲狀旁腺激素

組 別健康對(duì)照組無(wú)視網(wǎng)膜病變組伴非增殖性病變組伴增殖性病變組例數(shù)50 80 52 46 FBG（mmol/L）4.58±0.51 7.95±1.23**8.13±1.52**8.09±1.68**HbA1c（%）4.72±0.30 8.81±0.97**9.06±1.29**8.93±1.27**25-（OH）D3（ng/mL）33.30±13.07 23.82±5.25**18.75±4.32**△△14.02±4.98**△△▲▲Ca（mmol/L）2.28±0.07 2.22±0.08**2.24±0.07*2.24±0.09*PTH（pg/mL）31.59±7.62 30.49±6.09 30.00±7.54 33.87±11.37△▲

2.3 血清25-（OH）D3與一般臨床資料及其他生化指標(biāo)比較 Pearson相關(guān)分析提示血清25-（OH）D3與空腹血糖（r=-0.761，P＜0.01）、糖化血紅蛋白（r=-0.844，P＜0.01）負(fù)相關(guān)，與血鈣（r=0.234，P＜0.05）正相關(guān)，而與患者年齡、糖尿病病程、甲狀旁腺激素?zé)o明顯相關(guān)性，見(jiàn)表2。

表2 血清25-（OH）D3水平和其他指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析

2.4 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變與各指標(biāo)相關(guān)性分析以糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)橐蜃兞?其他各指標(biāo)為自變量,行Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示糖尿病視網(wǎng)膜病變與 25-（OH）D3 顯著負(fù)相關(guān)（B=-0.495，P＜0.01），與糖化血紅蛋白顯著正相關(guān)（B=1.134，P＜0.01），提示低25-（OH）D3和高糖化血紅蛋白是糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生、進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

維生素D3由膽固醇脫氫后再由紫外線(xiàn)照射而生成，在人體內(nèi)經(jīng)羥化后可形成25-（OH）D3。25-（OH）D3結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，半衰期長(zhǎng)（3周），且濃度較高，能反映機(jī)體維生素D的總量及轉(zhuǎn)化能力，被認(rèn)為是衡量維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標(biāo)[4]。本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者各組維生素D水平均明顯低于正常對(duì)照組（P＜0.01），且隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，維生素D水平逐步下降，兩者均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。Logistic逐步回歸分析顯示低維生素D水平是糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與吳萍等的報(bào)道一致[5]。由此可以推測(cè)維生素D水平降低可能參與了糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理過(guò)程，在一定程度上可以作為早期預(yù)測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變及判斷其嚴(yán)重程度的指標(biāo)。本研究亦發(fā)現(xiàn)高糖化血紅蛋白是視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且維生素D水平與糖化血紅蛋白、空腹血糖呈顯著負(fù)相關(guān)（均P＜0.01），提示積極控制血糖不僅有利于防治糖尿病視網(wǎng)膜病變，并且可能有利于提升維生素D水平[6]；而另一方面維生素D可通過(guò)抑制胰島細(xì)胞凋亡，改善胰島素抵抗，進(jìn)一步改善患者血糖控制，即高維生素D水平與良好的血糖控制兩者之間可能存在正反饋聯(lián)系，進(jìn)而延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變[7]。另外，Person相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)25-（OH）D3雖與血鈣正相關(guān)，但與PTH無(wú)明顯相關(guān)性，這可能與血鈣的其他調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)[8]。

糖尿病視網(wǎng)膜病變約發(fā)生在20～40%的2型糖尿病患者人群中，是目前成人失明的主要病因[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變以視網(wǎng)膜微血管損害為病理基礎(chǔ)，經(jīng)典的發(fā)病機(jī)制包括多元醇通路，非糖基化終末產(chǎn)物途徑，蛋白激酶C通路等[9-10]。近年認(rèn)為慢性炎癥亦是DR重要的發(fā)病機(jī)制[11]，炎癥因子貫穿了DR發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程。另外，氧化應(yīng)激亦是DR病理過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，其可引發(fā)視網(wǎng)膜組織炎癥反應(yīng)，損害視網(wǎng)膜微血管、神經(jīng)，促使視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡等[12]。維生素D受體為親核受體，除骨骼以外，在視網(wǎng)膜、胰腺、脂肪、肌肉等組織亦有廣泛分布[13]。維生素D3與受體結(jié)合后可發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化，減少炎癥反應(yīng)等途徑來(lái)減少視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡及微血管損害[14]，從而延緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)低維生素D水平是2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示檢測(cè)維生素D水平有利于早期發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變，臨床上適當(dāng)補(bǔ)充維生素D制劑可能有益于防治糖尿病視網(wǎng)膜病變。但由于本研究樣本數(shù)較少，亦未能完全排除地域及季節(jié)因素對(duì)維生素D水平測(cè)定的影響，因而結(jié)果需待更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究予以證實(shí)。