不同劑量替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉對(duì)肺部多重耐藥菌感染患者凝血功能的影響

鄭春晨 佘暉 董芳

[摘要] 目的 研究不同劑量替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉治療肺部多重耐藥菌感染對(duì)患者凝血功能的影響。 方法 隨機(jī)抽取2017年7月～2019年9月期間我院ICU、RICU、EICU收治的52例肺部多重耐藥菌感染患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案的選擇分為兩組，各26例，其中應(yīng)用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉正常劑量為正常劑量組，應(yīng)用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉指南推薦劑量為高劑量組，對(duì)兩組患者的治療效果、治療前后炎癥反應(yīng)、細(xì)菌清除率及凝血功能異常情況進(jìn)行評(píng)價(jià)與比較。 結(jié)果 高劑量組治療總有效率高于正常劑量組（P<0.05）;高劑量組治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、降鈣素原（PCT）及C反應(yīng)蛋白（CRP）均低于對(duì)照組（P<0.05）;高劑量組細(xì)菌清除率與凝血功能異常率均高于對(duì)照組（P<0.05）。 結(jié)論 對(duì)于肺部多重耐藥菌感染，采用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉治療效果尤為顯著，相比正常劑量給予高劑量在抑制炎性反應(yīng)、提高療效及清除細(xì)菌等方面作用更佳，但高劑量易增加凝血功能異常情況，故臨床需要根據(jù)患者實(shí)際情況選擇相應(yīng)的用藥劑量，以此來(lái)改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 肺部多重耐藥菌感染;替加環(huán)素;頭孢哌酮舒巴坦鈉;炎癥反應(yīng);凝血功能

[中圖分類號(hào)] R459.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）36-0011-04

Effect of different doses of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium on coagulation function in patients with pulmonary multi-drug resistant bacteria infection

ZHENG Chunchen SHE? Hui DONG? Fang

Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Fuzhou Second Hospital Affiliated to Xiamen University， Fuzhou 350007， China

[Abstract] Objective To study the effect of different doses of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium on coagulation in patients with pulmonary multi drug resistant bacterial infection. Methods A total of 52 patients with pulmonary multi-drug resistance （MDR） infection were randomLy selected from ICU， RICU and EICU between July 2017 and September 2019. According to the treatment plan， they were divided into two groups， with 26 patients in each group. The normal dose of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium was the normal dose group， while recommended dose by the guideline of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium was the high dose group. The treatment effectiveness， inflammatory response， bacterial clearance rate and coagulation dysfunction were evaluated and compared between the two groups. Results The total effective rate of high dose group was higher than that of normal dose group（P<0.05）. After treatment， WBC， PCT and CRP in the high dose group were lower than those in the control group（P<0.05）.The bacterial clearance rate and coagulation dysfunction rate in the high dose group were higher than those in the control group（P<0.05）. Conclusion The effectiveness of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium in the treatment of pulmonary MDR bacterial infection is particularly significant. Compared with the normal dose， high dose has better effect in inhibiting inflammatory reaction， improving curative effect and clearing bacteria， but high dose is easy to increase the rate of coagulation dysfunction， therefore appropriate dosage needs to be chosen according to the actual situation of patients， so as to improve the prognosis.

[Key words] Pulmonary multi-drug resistance bacteria infection; Tegacyclin; Cefoperazone sulbactam sodium; Inflammatory response; Coagulation function

肺部多重耐藥菌中主要包括肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌及大腸埃希菌等[1]，其耐藥性較為廣泛，不僅會(huì)誘發(fā)院內(nèi)感染，還會(huì)對(duì)患者的生命安全帶來(lái)極大威脅?，F(xiàn)階段對(duì)于肺部多重耐藥性感染，主張聯(lián)合藥物治療獲得更為理想的治療效果;也有研究證實(shí)采用替加環(huán)素、頭孢哌酮舒巴坦鈉聯(lián)合細(xì)菌清除率達(dá)到60.0%以上[2]，但目前關(guān)于兩種藥物聯(lián)用藥劑量的差異報(bào)道較少。鑒于此，本次研究對(duì)肺部多重耐藥菌感染應(yīng)用不同劑量替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉治療展開(kāi)相應(yīng)的分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年7月～2019年9月期間我院ICU、RICU、EICU收治的肺部多重耐藥菌感染患者臨床資料52例，依據(jù)治療方案分為正常劑量組與高劑量組，各26例。正常劑量組中，男16例，女10例，年齡46～89歲，平均（72.01±5.12）歲，病程1～6個(gè)月，平均（2.1±0.6）個(gè)月;高劑量組中，男17例，女9例，年齡50～82歲，平均（74.12±5.05）歲，病程1～7個(gè)月，平均（2.2±0.7）個(gè)月。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）經(jīng)臨床相關(guān)檢查確診為肺部多重耐藥菌感染疾病;（2）符合《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];（3）影像學(xué)資料明確存在肺部空洞、實(shí)變及滲出等現(xiàn)象;（4）同意參與研究且知情;（5）獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）肌酐清除率在15 mL/min以下者;（2）多重耐藥菌定植者;（3）對(duì)本次研究使用藥物存在過(guò)敏情況者;（4）心、腎、肝等器官功能嚴(yán)重不全者及凝血功能異常者;（5）資料缺失和中途退出者。

1.3 方法

入選患者均給予吸氧、“沐舒坦”霧化吸入、“乙酰半胱氨酸顆粒、桉檸蒎、沐舒坦”止咳化痰等輔助治療，正常劑量組：給予患者靜脈滴注替加環(huán)素（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133044），首次劑量控制在100 mg，之后則將劑量控制在50 mg，q12 h，同時(shí)聯(lián)合靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020597），劑量控制在3.0 g，q8 h。高劑量組：依據(jù)《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制指南》中予以相應(yīng)的藥物劑量，替加環(huán)素靜脈滴注首次劑量維持100 mg，之后劑量為100 mg，q12 h，給予頭孢哌酮舒巴坦鈉靜脈滴注劑量維持在6.0 g，q8 h。若在治療過(guò)程中出現(xiàn)凝血功能異常情況，需立即停用抗凝、抗血小板聚集的藥物，予以補(bǔ)充維生素K1、纖維蛋白原、凝血因子及血漿等方式。兩組患者均連續(xù)治療1個(gè)療程（10 d）。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）治療效果：參照《感染性疾病診療指南》[4]評(píng)價(jià)療效，經(jīng)治療后實(shí)驗(yàn)室檢查與細(xì)菌學(xué)檢查明確患者臨床癥狀及體征消失，且炎癥反應(yīng)消除則表示顯效;經(jīng)治療后實(shí)驗(yàn)室檢查與細(xì)菌學(xué)檢查明確患者臨床癥狀及體征改善明顯，且炎癥反應(yīng)有所好轉(zhuǎn)則表示有效;經(jīng)治療后臨床相關(guān)檢查臨床癥狀、體征未改善或加重則表示無(wú)效，治療總有效率以顯效率與有效率之和為準(zhǔn);（2）于治療前后分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血液3 mL，離心處理后，使用全自動(dòng)分析儀對(duì)WBC、PCT及CRP進(jìn)行檢測(cè);（3）細(xì)菌清除情況：通過(guò)人工吸痰或纖維支氣管鏡收集兩組患者治療后的痰液標(biāo)本，具體步驟嚴(yán)格按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，其中檢查結(jié)果包括清除、未清除及再次感染，細(xì)菌清除率為清除例數(shù)/全部例數(shù)所占比例;（4）凝血功能異常監(jiān)測(cè)：治療期間監(jiān)測(cè)患者的凝血功能四項(xiàng)及血小板指標(biāo)，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：以血小板下降[正常范圍參考：（100～300）×109/L]、凝血酶原時(shí)間[PT，正常范圍參考：11～13 s]明顯延長(zhǎng)、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT，正常范圍參考：25～37 s）明顯延長(zhǎng)、纖維蛋白原（FIB，正常范圍參考：2.0～4.0 g/L）明顯減少，INR明顯延長(zhǎng)（正常范圍參考：0.8～1.5 s）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)納入SPSS22.0軟件分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后WBC、PCT及CRP表達(dá)水平比較

高劑量組患者治療后WBC、PCT及CRP表達(dá)水平均明顯低于正常劑量組（P<0.05）;而治療前兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較差異不顯著（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療效果比較

高劑量組患者的治療總有效率顯著優(yōu)于正常劑量組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者細(xì)菌清除情況與凝血功能異常發(fā)生情況比較

高劑量組患者的細(xì)菌清除率與凝血功能異常率均明顯高于正常劑量組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

隨著近年來(lái)環(huán)境惡劣不斷加劇，空氣質(zhì)量不斷下降，使得呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率久居不下，加上臨床大量使用抗生素，使得大部分細(xì)菌形成了耐藥性，會(huì)給臨床治療增加一定難度。肺部多重耐藥菌感染主要是指對(duì)臨床常用抗菌藥物≥3類存在耐藥，通常來(lái)自于ICU及RICU、EICU患者中，多與大部分患者住院時(shí)間較長(zhǎng)、存在基礎(chǔ)性疾病、呼吸機(jī)的使用及抗菌藥物應(yīng)用等因素有關(guān)[5]，多重耐藥菌是通過(guò)抗菌藥物滅活酶的產(chǎn)生、藥物到達(dá)靶點(diǎn)作用下降等機(jī)制而引起的耐藥性[6]。

目前對(duì)肺部多重耐藥菌感染常采用聯(lián)合治療來(lái)改善預(yù)后，但此類患者由于長(zhǎng)期使用呼吸機(jī)和吸痰等侵入性操作，會(huì)使得下呼吸道黏膜出現(xiàn)機(jī)械性損傷，從而造成機(jī)體防御屏障破壞及呼吸道清除分泌物和細(xì)菌功能下降，因此重癥疾病患者多重耐藥菌感染發(fā)生率更高，當(dāng)感染后雖然早期癥狀并不明顯，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)則會(huì)加重患者病情，不利于預(yù)后[7]。本研究主要采用了替加環(huán)素、頭孢哌酮舒巴坦鈉兩種藥物，通過(guò)采用正常劑量與高劑量給藥方式，發(fā)現(xiàn)高劑量組的治療效果更佳，替加環(huán)素具有較強(qiáng)的抗菌活性，能夠抑制多種細(xì)菌，在用藥后能夠結(jié)合細(xì)菌核糖體30 s，通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞膜，對(duì)細(xì)菌與蛋白質(zhì)合成過(guò)程進(jìn)行阻滯，從而抑制細(xì)菌繁殖與生長(zhǎng);頭孢哌酮舒巴坦鈉作為β內(nèi)酰胺酶抑制劑，可直接阻斷蛋白與細(xì)菌青霉素的合成，抑制細(xì)菌β內(nèi)酰胺酶活性，防止β內(nèi)酰胺類藥物破壞掉β內(nèi)酰胺酶，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可有效發(fā)揮藥物優(yōu)點(diǎn)，從而更好地清除多重耐藥細(xì)菌[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，高劑量組與正常劑量治療后WBC、PCT及CRP均有效改善，但高劑量組效果更為明顯，高劑量組按照多重耐藥細(xì)菌醫(yī)院感染指南給藥，能夠獲得更為理想的效果。當(dāng)機(jī)體處于病理狀態(tài)下，由于受到不同的感染病原體及免疫狀態(tài)的影響，會(huì)導(dǎo)致WBC呈上升趨勢(shì)，也提示可能出現(xiàn)了細(xì)菌感染，并且在各類感染疾病中，WBC也常被用來(lái)監(jiān)測(cè)感染變化情況;CRP在感染狀態(tài)下也會(huì)呈現(xiàn)持續(xù)升高趨勢(shì)，主要是由于感染會(huì)刺激肝細(xì)胞合成CRP，使其濃度上升;PCT屬于細(xì)菌感染標(biāo)志物之一，可監(jiān)測(cè)細(xì)菌感染嚴(yán)重程度，當(dāng)受到炎癥反應(yīng)刺激時(shí)會(huì)使得PCT大量釋放而水平上升，而通過(guò)采用上述兩種藥物能夠有效降低患者的WBC、PCT及CRP水平，減輕患者的炎癥情況，控制感染現(xiàn)象，從而提高患者的細(xì)菌感染清除率[9-10]。除此之外，研究顯示，高劑量組在凝血功能異常率上比正常劑量組更高，考慮在應(yīng)用聯(lián)合藥物后，會(huì)影響到患者的凝血功能，其主要表現(xiàn)在凝血因子活性降低，主要是由于替加環(huán)素與頭孢哌酮舒巴坦鈉使用高劑量，導(dǎo)致藥物過(guò)多地蓄積在體內(nèi)，考慮與藥物中的甲基硫代四唑-N在患者機(jī)體代謝過(guò)程中，會(huì)損耗一些維生素K，并且會(huì)在膽汁中呈現(xiàn)較高的濃度，藥物則會(huì)通過(guò)膽道排泄，從而抑制到腸道的正常菌群，使得維生素K合成降低，對(duì)維生素K相關(guān)凝血因子的合成帶來(lái)不利影響，導(dǎo)致機(jī)體凝血功能受到影響，容易引發(fā)出血情況[11-15]。因此在采用聯(lián)合藥物高劑量治療時(shí)，需要根據(jù)患者病情情況與身體狀況，在用藥后注意監(jiān)測(cè)患者的凝血功能，觀察有無(wú)出血情況，及時(shí)采用相應(yīng)的措施來(lái)避免出現(xiàn)凝血功能異常情況，從而獲得更安全有效的治療效果。

綜上所述，針對(duì)肺部多重耐藥菌感染實(shí)施替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉治療時(shí)，在選擇不同劑量上效果也有所差異，故臨床可根據(jù)患者實(shí)際情況選擇相應(yīng)的用藥劑量。

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（收稿日期：2019-10-09）