膿毒性休克患者外周血NLR、PLR與凝血指標(biāo)的變化及其臨床意義

方曉君 魏天南

[摘要] 目的 分析膿毒性休克患者外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）與凝血指標(biāo)的變化及其臨床意義。 方法 回顧性分析我院2015年1月～2019年8月收治的膿毒性休克患者76例，將其分為預(yù)后良好組與預(yù)后不良組，對(duì)比兩組患者治療開始與結(jié)束時(shí)的NLR、PLR與凝血指標(biāo)。 結(jié)果 兩組患者在治療開始時(shí)的NLR與APTT存在顯著性差異，而PLR與D二聚體無明顯差異;治療結(jié)束時(shí)，兩組患者的NLR、APTT與D二聚體存在明顯差異。分組分析結(jié)果顯示，預(yù)后良好組患者在入院時(shí)與治療結(jié)束時(shí)的NLR，PLR，APTT和D二聚體均存在明顯差異，而預(yù)后不良組在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的NLR與D二聚體無顯著性差異，APTT則明顯提升。結(jié)論 NLR、PLR與凝血指標(biāo)均可作為膿毒性休克患者病情評(píng)估、療效判定和預(yù)后判定的參考指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 膿毒性休克;NLR;PLR;凝血

[中圖分類號(hào)] R459.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）36-0019-04

Changes of peripheral blood NLR， PLR and coagulation parameters in patients with septic shock and their clinical significance

FANG Xiaojun1? ?WEI Tiannan2

1.Department of Emergency Medicine， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou? ?350001， China; 2.Department of Hematology， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou? ?350001， China

[Abstract] Objective To analyze the changes of peripheral blood neutrophil/lymphocyte ratio（NLR）， platelet/lymphocyte ratio（PLR） and coagulation parameters in patients with septic shock and their clinical significance. Methods A retrospective analysis was performed on 76 patients with septic shock admitted to our hospital from January 2015 to August 2019. The patients were divided into good prognosis group and poor prognosis group. The NLR， PLR and coagulation parameters at the beginning and end of treatment were compared between the two groups of patients. Results There were significant differences in NLR and APTT and no significant differences in PLR and D-dimer between the two groups of patients at the beginning of treatment. At the end of treatment， there were significant differences in NLR， APTT and D-dimer between the two groups of patients. The results of group analysis showed that there were significant differences in NLR， PLR， APTT and D-dimers of patients in good prognosis group at admission and at end of treatment， while there were no significant differences in NLR and D-dimer between the two time points in poor prognosis group， but APTT was significantly improved. Conclusion NLR， PLR and coagulation parameters can be used as reference indicators for disease assessment， efficacy judgment and prognosis determination in patients with septic shock.

[Key words] Septic shock; NLR; PLR; Coagulation

膿毒性休克是重癥醫(yī)學(xué)?？浦匾乙呻y的組成部分，也是臨床需要攻克的重點(diǎn)和難點(diǎn)。膿毒性休克患者病情危重、情況復(fù)雜，是多學(xué)科交織并互相影響的臨床狀態(tài)，需要精密、審慎和密切的臨床評(píng)估。目前臨床上用于膿毒性休克和病情判斷的指標(biāo)很多，進(jìn)展更新迅速，但對(duì)于廣大醫(yī)務(wù)工作者而言，仍然需要一些臨床簡(jiǎn)便易行、簡(jiǎn)單直觀的指標(biāo)用以評(píng)估病情、指導(dǎo)預(yù)后。因此，我們匯總分析我院收治的76例膿毒性休克患者，使用血常規(guī)和血凝檢查這兩個(gè)臨床最常用、最簡(jiǎn)便易行的檢查方法，并與患者的臨床進(jìn)展、病情轉(zhuǎn)歸做相關(guān)性分析，以期為臨床工作者提供一些參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年1月～2019年8月收治的膿毒性休克患者76例，其中男40例，女36例，年齡30～88歲，中位年齡59歲。膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥休克定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中原發(fā)感染部位：肺部感染32例，胃腸道感染20例，泌尿系統(tǒng)感染16例，膽道感染8例。入選患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）膿毒性休克符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）住院時(shí)間超過120 h;（3）臨床資料保存完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)就存在嚴(yán)重的肝腎功能損害;（2）入院時(shí)即存在其他原因?qū)е碌哪δ墚惓Ｈ鐝浬⑿匝軆?nèi)凝血（DIC）等;（3）晚期惡性腫瘤。根據(jù)患者的臨床轉(zhuǎn)歸，將入組的76例患者分為預(yù)后良好組與預(yù)后不良組。預(yù)后良好組定義為：治愈、病情好轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)回普通病房或康復(fù)出院，共43例;預(yù)后不良組定義為：病情惡化、自動(dòng)出院或死亡，共33例。兩組患者一般資料見表1，兩組間無顯著性差異（P>0.05）。

1.2 方法

收集所有患者確診時(shí)與治療結(jié)束前（好轉(zhuǎn)出院或死亡）的下列指標(biāo)：血常規(guī)中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和凝血功能指標(biāo)中的活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）和D二聚體（D-Di），并計(jì)算NLR（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)×100%）與PLR（血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)×100%）。分別比較兩組患者治療開始前與結(jié)束前上述指標(biāo)的變化。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

分別統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者在治療開始前和治療結(jié)束時(shí)的相關(guān)指標(biāo)的差異，結(jié)果顯示：預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者在治療開始前的NLR、APTT均存在顯著性差異，而PLR和D二聚體相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在治療結(jié)束時(shí)，除PLR之外，上述指標(biāo)均存在顯著性差異。同時(shí)，分別比較預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者在不同時(shí)間的相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果顯示：預(yù)后良好組患者的NLR、PLR、APTT和D二聚體在治療開始前和治療結(jié)束時(shí)存在顯著性差異（P<0.05），而預(yù)后不良組患者的NLR、D二聚體在治療開始前和治療結(jié)束時(shí)未呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，PLR在預(yù)后不良組治療過程中出現(xiàn)下降，考慮與膿毒癥進(jìn)展后期、血小板減少有關(guān);APTT則在治療過程中繼續(xù)出現(xiàn)顯著進(jìn)展。見表2。

3討論

膿毒癥（sepsis）又名全身感染，指的是明確或者可疑感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。嚴(yán)重膿毒癥情況下，膿毒癥可導(dǎo)致器官功能障礙和組織灌注不足，出現(xiàn)低血壓、高乳酸血癥或少尿等，在給予足夠液體復(fù)蘇后仍無法恢復(fù)，出現(xiàn)持續(xù)低血壓狀態(tài)，該情況即為膿毒性休克[1]。其病理生理基礎(chǔ)主要為炎癥因子的生物學(xué)效應(yīng)導(dǎo)致循環(huán)容量相對(duì)不足、組織器官缺血缺氧[2]，病情進(jìn)展快，可迅速引起多器官功能衰竭，死亡率高，治療難度大。因此，對(duì)疾病的早期診斷、預(yù)后評(píng)估、療效評(píng)價(jià)均必須高度精確、及時(shí)，從而能夠更為積極地進(jìn)行容量管理、改善微循環(huán)等[3]。在膿毒癥早期診斷方面，炎癥反應(yīng)指標(biāo)、白細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血功能指標(biāo)均是極為重要的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]。而在預(yù)后評(píng)判方面，目前有許多研究將中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutroplhil to lymphocyte Ratio，NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte Ratio，PLR）以及凝血指標(biāo)列入考察對(duì)象。本文收集我院收治的膿毒癥休克患者76例在治療初始和治療結(jié)束時(shí)的上述指標(biāo)，分析上述指標(biāo)在不同治療時(shí)間、不同預(yù)后分組之間的差異，為膿毒癥休克診治的臨床工作提供一定的參考。

一系列研究顯示，外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）是影響一系列惡性腫瘤、心血管疾病、危重癥疾病患者預(yù)后和生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[5-6]，可用以迅速判斷患者全身免疫炎癥反應(yīng)。NLR升高的機(jī)制主要在于中性粒細(xì)胞數(shù)量的增高和淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少均與患者的全身炎性程度反應(yīng)呈正相關(guān)。炎癥反應(yīng)參與膿毒性休克病情進(jìn)展的所有階段，且中性粒細(xì)胞數(shù)量與炎癥程度常呈正相關(guān)。此外，炎癥有可能誘發(fā)淋巴細(xì)胞凋亡，兒茶酚胺和皮質(zhì)醇等激素水平的改變也會(huì)使淋巴細(xì)胞減少。上述機(jī)制共同參與NLR升高的臨床過程[7]。許多研究顯示NLR可作為膿毒癥診斷、病情評(píng)估和預(yù)后判斷的獨(dú)立指標(biāo);有研究認(rèn)為入ICU時(shí)較高水平的NLR是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，亦有研究提示診斷時(shí)的NLR水平與死亡率無關(guān)，但NLR水平的改變與預(yù)后明顯相關(guān)[8-9]。

本文研究分析認(rèn)為，對(duì)預(yù)后良好組患者而言，治療前后的NLR水平差異有顯著意義（P<0.05），而在預(yù)后不良組患者中，治療前后的NLR水平無顯著差異（P>0.05）。分組患者在相同時(shí)間的指標(biāo)分析顯示，治療開始前，預(yù)后良好與預(yù)后不良組患者的NLR水平即存在顯著性差異，這可能說明NLR可以作為預(yù)后評(píng)估的獨(dú)立危險(xiǎn)因素而存在，但其可指導(dǎo)預(yù)后分層的具體數(shù)值還需要進(jìn)行進(jìn)一步、更多樣本量的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。在治療結(jié)束時(shí)，不同預(yù)后組的NLR水平也存在顯著差異（P<0.05），這意味著隨著NLR水平與疾病的預(yù)后和進(jìn)展均顯著相關(guān)：隨著病情加重，NLR可隨之升高，提示炎癥因子風(fēng)暴加重、炎癥介質(zhì)滲出更加嚴(yán)重等可能;而隨著病情減輕，NLR可明顯下降。

血小板/中性粒細(xì)胞比值（PLR）也是一種重要的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物[10]，并被證實(shí)與多種腫瘤、消化系統(tǒng)疾病、心血管疾病和急危重癥有相關(guān)性[11]。前文已提到淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降可能與炎癥進(jìn)展、內(nèi)環(huán)境紊亂有關(guān)，因此，PLR水平亦可以體現(xiàn)患者體內(nèi)炎癥因子水平。本研究顯示PLR水平的變化與NLR水平基本一致，考慮NLR與PLR的指標(biāo)計(jì)算中均有淋巴細(xì)胞的存在，故該二項(xiàng)指標(biāo)存在一定的相關(guān)性。這與其他中心的臨床研究結(jié)果也是一致的[12]。另外，血小板計(jì)數(shù)本身就是預(yù)測(cè)膿毒癥休克患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故而血小板計(jì)數(shù)下降可能影響到PLR結(jié)果，本文結(jié)果也顯示在預(yù)后不良組患者中，雖然病情進(jìn)展惡化，但PLR卻出現(xiàn)明顯下降，我們分析這可能與膿毒癥終末期合并血小板計(jì)數(shù)顯著下降有關(guān)。因此，PLR用以判斷膿毒癥休克患者病情的評(píng)估效能可能不如NLR。

凝血功能異常已經(jīng)是較為明確的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)與高危因素，尤其活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）水平在膿毒癥休克患者中均顯著升高[13]。膿毒癥休克發(fā)生時(shí)，患者體內(nèi)大量炎癥因子釋放增多，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，許多炎性介質(zhì)表達(dá)上調(diào)，激活外源性凝血途徑并且消耗了大量的抗凝血因子，使APTT持續(xù)升高[14]。這也是膿毒癥休克患者常合并彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[15]。本文結(jié)果也提示APTT與病情進(jìn)展程度及預(yù)后判斷均呈顯著相關(guān)。在預(yù)后良好組治療前后，APTT明顯下降;預(yù)后不良組治療前后對(duì)比，則APTT繼續(xù)上升。在治療開始前，預(yù)后良好與預(yù)后不良組的APTT即存在顯著性差異，提示APTT可用于判斷膿毒性休克患者的預(yù)后;而在治療結(jié)束后，兩組患者APTT亦存在顯著性差異，提示APTT水平與疾病狀態(tài)呈正相關(guān)。

血漿D二聚體（D-Di）是交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，其升高說明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)與繼發(fā)性的纖溶亢進(jìn)[16]。因?yàn)槿梭w內(nèi)的凝血與纖溶系統(tǒng)是一個(gè)互相拮抗、共同發(fā)揮作用的途徑，因此D二聚體的水平對(duì)凝血系統(tǒng)疾病和其他疾病導(dǎo)致凝血功能異常的診斷都非常重要[17]。重癥感染患者的出凝血系統(tǒng)很容易受到影響，尤其在DIC早期，機(jī)體存在高凝狀態(tài)從而導(dǎo)致微血栓廣泛形成并進(jìn)一步導(dǎo)致多器官功能障礙和循環(huán)障礙，因此D二聚體參與了膿毒性休克的廣泛病理生理學(xué)過程。隨著病情的改善，凝血系統(tǒng)也隨之恢復(fù)，則D二聚體水平會(huì)逐漸下降;若病情進(jìn)一步進(jìn)展，則會(huì)導(dǎo)致廣泛的纖維溶解途徑亢進(jìn)，此時(shí)，凝血因子進(jìn)一步被消耗、D二聚體等纖溶指標(biāo)進(jìn)一步升高，臨床表現(xiàn)為難以控制的出血[18]。本研究顯示與上述分析較為一致的結(jié)果。在治療開始前，預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的D二聚體水平未見明顯異常（均較正常值升高），但隨著治療進(jìn)行，不同預(yù)后的患者D二聚體水平在治療結(jié)束時(shí)顯示出明顯差異（P<0.05）。對(duì)預(yù)后良好組患者而言，D二聚體水平在治療后下降，而預(yù)后不良組患者的D二聚體水平在治療結(jié)束時(shí)仍高居不下。

本文匯總分析的四個(gè)指標(biāo)：NLR、PLR、APTT和D二聚體，前二者是臨床上簡(jiǎn)便易行、適用于廣大醫(yī)師使用的炎癥指標(biāo)，后二者則是臨床上普遍使用的凝血功能檢測(cè)指標(biāo)。我們的分析結(jié)果顯示，上述指標(biāo)均可用于判斷膿毒性休克患者的病情進(jìn)展和預(yù)后評(píng)估。受限于膿毒性休克患者病情的復(fù)雜性、病例數(shù)和不同病種的不足等原因，上述指標(biāo)與臨床診斷的相關(guān)性還有待研究的進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。但是可以判定的是，NLR、PLR、APTT和D二聚體均與膿毒性休克的病情演變和轉(zhuǎn)歸有密切聯(lián)系，可以在臨床用于指導(dǎo)診療和預(yù)后評(píng)估。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李忠勇，包新月，廖培軍. ICU感染性休克患者病死的相關(guān)影響因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（7）：1662-1664.

[2] Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock[J]. JAMA，2016，315（8）：801-810.

[3] 劉曉蓉，任新生. 膿毒癥凝血機(jī)制及組織因子通路抑制劑治療的研究現(xiàn)狀及治療進(jìn)展[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2005， 25（11）：833-835.

[4] Abraham E，Reinhart K，Opal S，et al. Efficacy and safety of tifacogi（recombinant tissue factor pathway inhibitor）in severesepsis：a randomized controlledtrial[J].JAMA，2003， 290（2）：238-247.

[5] Fan W，Zhang Y，Wang Y，et al.Neutrophil-to-lymphocyte andplatelet-to-lymphocyte ratios as predictors of survival and metastasis for recurrenthepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization[J].PLoS One，2015，10（3）：173-175.

[6] 楊宇宏，張志珺.外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞值與腦血管病相關(guān)性研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版，2017， 36（2）：275-279.

[7] Romano A，Parrinello NL，Consoli ML，et al.Neutrophil to ymphocyte ratio（NLR） improves the risk assessment ofISS staging in newly diagnosed MM patients treated upfront with novel agents[J].Ann Hematol，2015，94（11）：1875-1883.

[8] Salciccioli JD，Marshall DC，Pimentel MA，et al. The association between the neutrophil-to-lymphocyte ratio and mortality in critical illness： an observaational cohort study[J]. Critical Care，2015，19（9）：13.

[9] Riche F，Gayat E，Barthelemy R，et al. Reversal of neutrophil-to-lymphocyte count ratio in early versus late death from septic shock[J]. Critical Care，2015，19（9）：439.

[10] Li C，Li J，Li Y，et al .Crosstalk between Platelets and the Immune System：Old Systems with New Discoveries[J].Adv Hematol，2012，12（38）：485-486.

[11] 高倩，李瑾，劉青，等.中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值和血小板/淋巴細(xì)胞比值與克羅恩病疾病活動(dòng)度的相關(guān)性分析[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2018，27（5）：492-496.

[12] 吳美玲，鞠瑛，劉成程，等.乙型肝炎患者NLR， PLR的變化及臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2017，14（6）：749-751.

[13] 盧水煥，唐偉雄，蔡質(zhì)梅，等.高齡膿毒癥患者凝血功能動(dòng)態(tài)變化及與預(yù)后的關(guān)系[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2016， 22（5）：367.

[14] 王紅，張淑文，任愛民，等. 重度膿毒癥凝血功能紊亂與病情嚴(yán)重度及預(yù)后的關(guān)系[J] .中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2005，14（10）：804-806.

[15] 吳禮文.急診骨折患者血小板及凝血功能檢測(cè)分析[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，39（8）：904-905.

[16] 張?jiān)破?，辛?xí)悦?，畢?D二聚體檢測(cè)在DIC診斷及治療中的應(yīng)用[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，42（2）：179.

[17] Nolan TE，Smith RP，Devoe LD.Maternal plasma D-dimer levels in Normaland complicated pregnancies[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2005，31（9）：185.

[18] Levi M，van der Poll T. The role of natural anticoagulants in thepathogenesis andmanagement of systemic activation of coagulation and inflammation in critically illpatients[J].Semin Thromb Hemost，2008，34（5）：459-468.

（收稿日期：2019-10-16）