人附睪蛋白4在慢性腎臟疾病中的表達(dá)水平及其診斷應(yīng)用價(jià)值

葉雅麗 趙肖麗 任應(yīng)鵬

[摘要] 目的 探討人附睪蛋白4在慢性腎臟疾病中的表達(dá)水平及其診斷應(yīng)用價(jià)值。 方法 隨機(jī)選取2016年8月～2018年8月我院慢性腎臟疾病患者150例，將患者作為研究組，另隨機(jī)選取同期我院健康體檢人員150例作為對(duì)照組，采用免疫分析儀（Cobas E601，羅氏公司）及其配套試劑，運(yùn)用化學(xué)發(fā)光法對(duì)兩組人員的人附睪蛋白4（HE4）表達(dá)水平進(jìn)行測(cè)定。采用生化分析儀（Advia 2400，西門子公司）及其配套試劑，運(yùn)用酶法對(duì)兩組人員的血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）表達(dá)水平進(jìn)行測(cè)定，然后統(tǒng)計(jì)分析兩組人員的血清HE4、SCr、BUN表達(dá)水平。 結(jié)果 研究組患者的血清HE4、SCr、BUN表達(dá)水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），臨床分期1～2期、3期、4期、5期患者的血清HE4、SCr、BUN表達(dá)水平逐漸升高（P<0.05），均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。慢性腎臟疾病診斷中HE4、SCr、BUN的AUC逐漸降低（P<0.05）。 結(jié)論 人附睪蛋白4在慢性腎臟疾病中的表達(dá)水平提升，能夠?qū)β阅I臟疾病及其臨床分期的診斷提供有效依據(jù)，具有較高的診斷應(yīng)用價(jià)值，值得在臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 人附睪蛋白4;慢性腎臟疾病;表達(dá)水平;診斷應(yīng)用價(jià)值

[中圖分類號(hào)] R692;R446? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）36-0015-04

Expression level of human epididymis protein 4 in chronic kidney disease and its diagnostic application value

YE Yali? ?ZHAO Xiaoli? ?REN Yingpeng

Department of Clinical Laboratory， Taizhou First People's Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318020， China

[Abstract] Objective To investigate the expression level of human epididymis protein 4 in chronic kidney disease and its diagnostic application value. Methods A total of 150 patients with chronic kidney disease in our hospital from August 2016 to August 2018 were randomly selected. These patients were selected as the study group， and 150 who underwent healthy examination in our hospital in the same period were randomly selected as the control group. The immunoassay analyzer（Cobas E601， Roche） and its supporting reagents were used to measure the expression level of human epididymis protein 4（HE4） in the two groups by chemiluminescence method. The biochemical analyzer（Advia 2400， Siemens） and its supporting reagents were used to determine the serum creatinine（SCr） and urea nitrogen（BUN） expression levels of the two groups by enzymatic method. The serum HE4， SCr and BUN expression levels of the two groups were statistically analyzed. Results The serum levels of HE4， SCr， and BUN in the study group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）. The serum levels of HE4， SCr， and BUN in patients with clinical stage 1-2， 3， 4， and 5 were gradually increased（P<0.05）， which were significantly higher than those of the control group（P<0.05）. The AUC of HE4， SCr and BUN decreased gradually in the diagnosis of chronic kidney disease（P<0.05）. Conclusion The expression level of human epididymis protein 4 in chronic kidney disease is improved. It can provide effective evidence for clinical diagnosis and clinical stage of chronic kidney disease. It has high diagnostic application value and is worthy of clinical application.

[Key words] Human epididymis protein 4; Chronic kidney disease; Expression level; Diagnostic application value

慢性腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制為慢性腎臟結(jié)構(gòu)與功能在原發(fā)或繼發(fā)腎小球腎炎、腎小管損傷等作用下發(fā)生障礙，腎臟損害病史在3個(gè)月以上，伴或不伴影像學(xué)檢查異常等、尿液或血液成分異常、腎小球?yàn)V過率（GFR）降低、不明原因GFR降低到60 mL/min以下3個(gè)月以上[1]。慢性腎臟疾病具有較高的發(fā)病率，近年來，其患病人數(shù)日益增加，患病年齡日益縮小，如果沒有得到及時(shí)有效的救治，病情就會(huì)進(jìn)一步惡化，進(jìn)而向慢性腎功能不全、腎衰竭發(fā)展，嚴(yán)重的情況下形成尿毒癥，對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅[2]。因此，有效治療慢性腎臟疾病、改善患者預(yù)后，關(guān)鍵是要對(duì)其進(jìn)行早期診斷。本研究探討人附睪蛋白4在慢性腎臟疾病中的表達(dá)水平及其診斷應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2016年8月～2018年8月我院慢性腎臟疾病患者150例，年齡43～83歲，平均（63.2±14.1）歲。在臨床分期方面，1～2期40例，3期45例，4期20例，5期45例。將患者作為研究組，另隨機(jī)選取同期我院健康體檢人員150例作為對(duì)照組，年齡44～83歲，平均（64.1±14.0）歲。兩組人員的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

采集兩組3～5 mL血液標(biāo)本，放置在分離膠的真空采集管中，離心20 min，設(shè)定速率為3000 r/min，分離出血清標(biāo)本，放置在EP管中，分裝，每管400～500 μL，放置在-80℃冰箱中保存?zhèn)溆?。采用免疫分析儀（Cobas E601，羅氏公司）及其配套試劑，運(yùn)用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定兩組的人附睪蛋白4（HE4）表達(dá)水平。采用生化分析儀（Advia 2400，西門子公司）及其配套試劑，運(yùn)用酶法測(cè)定兩組的血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）表達(dá)水平。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)分析兩組HE4、SCr、BUN表達(dá)水平及研究組不同臨床分期HE4、SCr、BUN表達(dá)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（x±s）表示，組內(nèi)比較用方差分析，組間比較用t檢驗(yàn)。慢性腎臟疾病診斷中HE4、SCr、BUN的應(yīng)用價(jià)值用受試者工作曲線（ROC）及曲線下面積（AUC）比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清HE4、SCr、BUN表達(dá)水平比較

研究組患者的血清HE4、SCr、BUN表達(dá)水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

表1? ?兩組血清HE4、SCr、BUN表達(dá)水平比較（x±s）

2.2 研究組不同臨床分期患者的血清HE4、SCr、BUN表達(dá)水平與對(duì)照組比較

研究組臨床分期1～2期、3期、4期、5期患者的血清HE4、SCr、BUN表達(dá)水平逐漸升高（P<0.05），均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

表2? ?研究組不同臨床分期患者的血清HE4、SCr、BUN表達(dá)水平與對(duì)照組比較（x±s）

2.3 慢性腎臟疾病診斷中HE4、SCr、BUN的應(yīng)用價(jià)值比較

慢性腎臟疾病診斷中HE4、SCr、BUN的AUC逐漸降低（P<0.05），見表3、封三圖1。

表3? ?慢性腎臟疾病診斷中HE4、SCr、BUN的應(yīng)用價(jià)值比較

3討論

慢性腎臟疾病具有較為隱匿的發(fā)病，早期臨床癥狀不典型，通常情況下具有正常的尿液及血清檢測(cè)結(jié)果，因此臨床很有必要早期診斷與防治慢性腎臟疾病。目前，在全球范圍內(nèi)，慢性腎臟疾病已經(jīng)成為嚴(yán)重的健康衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，其具有較高的發(fā)病率、病死率，但是全社會(huì)對(duì)其具有較低的知曉率、防治率[3]。原發(fā)性腎小球疾病是成年人慢性腎臟疾病的主要病因，而先天性腎臟與尿路畸形則是兒童慢性腎臟疾病的主要病因[4]。近年來，我國其他繼發(fā)性慢性腎臟疾病發(fā)病率在不斷改變的人群飲食結(jié)構(gòu)與生活習(xí)慣的作用下也日益提升，同時(shí)，目前醫(yī)療水平有限，造成我國防治慢性腎臟疾病的形勢(shì)嚴(yán)峻[5]。近年來，美國腎臟病基金會(huì)K/DOQI專家組對(duì)慢性腎臟疾病的分期方法提出新的建議[6]，其認(rèn)為慢性腎臟疾病1期指GFR在90 mL/min以上且伴腎病，目的為對(duì)認(rèn)知與早期防治慢性腎臟疾病的力度進(jìn)行強(qiáng)化。

在對(duì)GFR進(jìn)行了解的過程中，血肌酐（SCr）是臨床通常采用的指標(biāo)，其能夠有效反映腎功能，腎功能損傷的一個(gè)重要指征就是SCr水平提升[7]。但是，性別、年齡、飲食、體質(zhì)等因素均會(huì)對(duì)SCr水平造成影響，其無法準(zhǔn)確反映腎功能，尤其是不太敏感的早期腎功能損傷[8]。人附睪蛋白4（HE4）屬于一種蛋白酶抑制劑，和精子成熟的關(guān)系極為密切，最早從附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，生理情況下能夠表達(dá)于腎臟遠(yuǎn)曲小管、上呼吸系統(tǒng)、乳腺上皮、生殖系統(tǒng)等組織中，在移行細(xì)胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等惡性腫瘤中均具有顯著較高的表達(dá)[9]。在卵巢癌的診斷中，HE4的敏感度與特異度尤其高，已經(jīng)成為臨床采用的新的腫瘤標(biāo)志物[10]。近年來，相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明[11]，腎功能和HE4水平有一定的相關(guān)性，但是尚缺少相關(guān)醫(yī)學(xué)研究報(bào)道。

HE4屬于一種新型腫瘤標(biāo)志物，相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明，通常情況下，胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等腫瘤有染色體10q12突變，而HE4基因在染色體20q12-13.1上分布，因此普遍認(rèn)為腫瘤的發(fā)生受到HE4直接而深刻的影響?，F(xiàn)階段，臨床普遍認(rèn)為，HE4屬于一種新型腫瘤標(biāo)志物，在診斷、治療卵巢癌、評(píng)估患者預(yù)后的過程中，HE4發(fā)揮極為重要的作用，在診斷卵巢癌的過程中，與傳統(tǒng)卵巢癌診斷指標(biāo)CA125相比，HE4一方面具有較高的靈敏度，另一方面還具有較高的特異度。但是，臨床并沒有考慮腎功能對(duì)HE4檢測(cè)的影響，也較少有相關(guān)醫(yī)學(xué)研究報(bào)道腎臟與HE4的相關(guān)性。

通常情況下，在卵巢癌的診斷中，HE4是臨床采用的腫瘤標(biāo)志物，正常生理情況下人體具有極低的HE4表達(dá)，但是卵巢癌患者血清與組織中則有極高的HE4表達(dá)，因此在早期診斷、鑒別、治療卵巢癌及評(píng)估患者預(yù)后的過程中可以得到有效應(yīng)用[12-15]。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明[16]，在卵巢癌的診斷中，與單獨(dú)糖類抗原125（CA125）檢測(cè)相比，HE4聯(lián)合CA125檢測(cè)具有顯著較高的陽性率，達(dá)到92.39%。近年來，相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明[17]，HE4也表達(dá)于腎臟遠(yuǎn)曲小管組織中，與腎功能損傷、腎纖維化等的關(guān)系均極為密切。因此，在對(duì)HE4結(jié)果進(jìn)行分析的過程中應(yīng)該給予腎功能受損的可能以充分考慮。

腎功能濾過與重吸收功能在其受到損傷的情況下受到影響，HE4是一種分泌型糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為3kD，是一種小分子物質(zhì)，編碼基因?yàn)槿榍逅嵝缘鞍?，隨著腎功能損害程度的加重，其水平會(huì)逐漸提升。相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)者對(duì)惡性疾病423例（卵巢癌127例）、良性病變535例（婦科良性疾病292例）、健康人101例的CA125、HE4水平進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，良性疾病、健康人中HE4異常率分別為12.3%、1.1%，前者顯著高于后者，發(fā)生這一現(xiàn)象的原因主要為腎功能衰竭，肺癌、婦科腫瘤中具有異常升高的HE4濃度，但是，該研究并沒有對(duì)慢性腎臟疾病各臨床分期與HE4的相關(guān)性進(jìn)行探討。相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)者對(duì)無肺癌與卵巢癌的慢性腎臟疾病患者113例、具有正常腎功能與卵巢功能的人群68例的HE4進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，慢性腎臟疾病患者的HE4濃度顯著高于正常人群，即便是早期慢性腎臟疾病患者，其血清HE4水平也顯著高于正常人群，同時(shí)，隨著慢性腎臟疾病臨床分期的提升，血清HE4水平逐漸提升。

相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)者對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行彩色多普勒超聲、影像學(xué)檢查[18]，將肺癌、卵巢癌等腫瘤排除，從而將腫瘤引發(fā)的HE4提升排除，發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾病患者的血清HE4表達(dá)量在130.1～659.5 mIU/L之間，平均為388.2 mIU/L;對(duì)照組的血清HE4表達(dá)量在32.77～48.17 mIU/L之間，平均為38.1 mIU/L，前者顯著高于后者。依據(jù)內(nèi)生肌酐清除率分不同腎功能損害患者為五組，結(jié)果表明，HE4濃度隨著慢性腎臟疾病臨床分期的提升而提升，隨著慢性腎臟疾病臨床分期的降低而降低，呈顯著正相關(guān)關(guān)系，以此認(rèn)為慢性腎臟疾病的發(fā)展與HE4水平的提升具有極為密切的關(guān)系。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究也表明[19]，慢性腎臟疾病患者腎功能狀態(tài)與HE4變化具有極為密切的關(guān)系，在檢測(cè)腫瘤指標(biāo)的過程中應(yīng)該給予腎功能受損情況以充分考慮，從而對(duì)誤診的發(fā)生進(jìn)行有效避免。在診斷慢性腎臟疾病的過程中，HE4的診斷效果較高，可以作為一種新型早期診斷指標(biāo)。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明[20]，在慢性腎臟疾病嚴(yán)重程度、病情進(jìn)展的評(píng)估中，可以將HE4作為血清學(xué)標(biāo)志物。同時(shí)，在慢性腎臟疾病的診斷中，和SCr、BUN相比，HE4具有較高的診斷價(jià)值，輔助診斷價(jià)值極高。本研究結(jié)果表明，研究組患者的血清HE4、SCr、BUN表達(dá)水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），臨床分期1～2期、3期、4期、5期患者的血清HE4、SCr、BUN表達(dá)水平逐漸升高（P<0.05），均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。慢性腎臟疾病診斷中HE4、SCr、BUN的AUC逐漸降低（P<0.05），與上述相關(guān)醫(yī)學(xué)研究結(jié)果一致。

總之，人附睪蛋白4在慢性腎臟疾病中的表達(dá)水平提升，能對(duì)慢性腎臟疾病及其臨床分期的診斷提供有效依據(jù)，具有較高的診斷應(yīng)用價(jià)值，值得在臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-01-29）