地奈德乳膏與丁酸氫化可的松乳膏治療嬰幼兒特應(yīng)性皮炎的多中心、隨機(jī)、平行對照臨床研究

申春平 王華 王榴慧 肖媛媛 馬琳

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科，100045；2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科，400014；3復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院皮膚科，上海 200032

國內(nèi)外特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）指南均指出，外用糖皮質(zhì)激素制劑是AD的一線藥物［1］。本研究采用多中心隨機(jī)開放陽性藥物平行對照設(shè)計(jì)，觀察0.05%地奈德乳膏與0.1%丁酸氫化可的松乳膏對輕中度AD患兒疾病嚴(yán)重程度、患兒生活質(zhì)量的影響及療效和安全性。

對象與方法

一、對象

2016年12月至2017年11月首都醫(yī) 科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科聯(lián)合重慶市兒童醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院皮膚科，采用隨機(jī)開放陽性藥物對照的多中心研究方法，納入AD患兒120例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合2003版英國嬰兒AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；②年齡3個(gè)月至2歲，男女不限；③皮損面積≤體表面積的15%；④輕度至中度AD，研究者主觀評(píng)分（IGA）2～3分；⑤受試者及其監(jiān)護(hù)人必須自愿參加此項(xiàng)研究及遵守研究規(guī)定，了解并遵守用藥劑量、隨訪計(jì)劃，并由受試者監(jiān)護(hù)人自愿簽署書面知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①皮損面積大于體表面積的15%；②需要使用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素或系統(tǒng)治療的重度AD患者；③皮損局部合并嚴(yán)重的細(xì)菌、真菌或病毒感染者；④已知對試驗(yàn)藥或?qū)φ账幩煞旨盎瘜W(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物有過敏史者；⑤原有的疾病或其他皮膚病需要應(yīng)用影響本研究的治療，如口服糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或紫外線治療；⑥有糖尿病、庫欣綜合征等內(nèi)分泌疾病或有神經(jīng)、精神疾病，嚴(yán)重的心、肝、腎等系統(tǒng)損害病史的患者；⑦直接參與此項(xiàng)研究的工作人員；⑧目前正在參加其他臨床研究或30 d以內(nèi)參加過其他臨床研究者；⑨治療前4周內(nèi)系統(tǒng)用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及紫外線治療的患者，治療前2周內(nèi)用過抗組胺藥，治療前1周內(nèi)皮損局部外用治療藥物者。

退出（脫落）標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)復(fù)核不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；②受試者的合法監(jiān)護(hù)人撤回知情同意書；③失訪；④違反臨床方案者；⑤患者自覺無效（研究者要證實(shí)）；⑥因不良事件而終止治療（需統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)）；⑦研究者認(rèn)為患者不再適合繼續(xù)完成臨床試驗(yàn)。

本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（［2016］-Y-011-C），所有研究對象均經(jīng)法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

二、方法

1.分組：使用SAS9.4統(tǒng)計(jì)分析軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字分組表，將120例患兒隨機(jī)分為2組。試驗(yàn)組61例，給予0.05%地奈德乳膏（重慶華邦制藥有限公司）；對照組59例，給予0.1%丁酸氫化可的松乳膏治療（天津藥業(yè)集團(tuán)有限公司）。

2.用藥方法：兩組患兒分別涂抹藥物于患處，早晚各1次，連續(xù)用藥，每周復(fù)診1次并評(píng)價(jià)皮損嚴(yán)重程度。如IGA≤1分，進(jìn)入維持期，用藥改為每周2次，隨訪至第3周；如IGA＞1分，按原劑量繼續(xù)用藥，1周后復(fù)診，根據(jù)IGA評(píng)分調(diào)整用藥至第3周，治療結(jié)束。用藥期間患兒每日早晚均使用同一品牌潤膚露。

3.有效性評(píng)價(jià)：根據(jù)濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）改善程度（療效指數(shù)）分為痊愈、顯效、有效和無效。療效指數(shù)=（治療前EASI-治療后EASI）/治療前EASI×100%，療效指數(shù)≥95%為痊愈，60%～94%為顯效，30%～59%為有效，＜30%為無效。有效率=痊愈率+顯效率。

4.患兒生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：使用嬰兒生活質(zhì)量調(diào)查量表（IDQOL）［3］評(píng)價(jià)，由患兒家長填寫并評(píng)估以下10項(xiàng)指標(biāo)：①患兒瘙癢程度；②患兒情緒；③家長哄患兒入睡時(shí)間；④患兒因瘙癢而睡眠不安的時(shí)間；⑤AD對患兒玩?；蛴斡镜挠绊?；⑥AD對患兒參加家庭活動(dòng)樂趣的影響；⑦AD對患兒飲食的影響；⑧是否因治療AD而出現(xiàn)過問題；⑨是否因穿衣引起AD不適；⑩AD是否影響患兒洗澡。

5.安全性評(píng)價(jià)：觀察患兒治療前后的不良反應(yīng)和不良事件。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)分析軟件，選擇全分析集（FAS）及符合方案集（Per Protocol Set，PPS）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，①非劣效檢驗(yàn)：有效率采用可信區(qū)間法進(jìn)行非劣效檢驗(yàn)，比較試驗(yàn)組是否非劣效于對照組，非劣效界值定為-0.15，如果雙側(cè)95%可信區(qū)間下限大于非劣效界值，表示非劣效；②獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)用于兩組間比較，配對t檢驗(yàn)用于與入組時(shí)基礎(chǔ)值的比較，若資料不服從正態(tài)分布或方差不齊，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；③分類資料組間差異性檢驗(yàn)：無序分類資料采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

兩組患兒完成治療隨訪的基本情況選擇FAS數(shù)據(jù)集統(tǒng)計(jì)分析（試驗(yàn)組57例，對照組50例）。試驗(yàn)組男36例、女21例，月齡（9.29±6.26）月，病程（9.69±13.32）周，EASI評(píng)分（4.43±3.13）分，IGA評(píng)分（2.30±0.46）分。對照組男19例、女31例，月齡（7.68±5.14）月，病程（9.63±10.29）周，EASI評(píng)分（5.16±5.64）分，IGA評(píng)分（2.42±0.54）分。兩組患兒性別組成經(jīng)χ2檢驗(yàn)，P＜0.05；年齡、病程、EASI評(píng)分及IGA評(píng)分經(jīng)秩和檢驗(yàn)，均P＞0.05。

二、兩組患兒治療前后有效率的非劣效性比較

兩組患兒的PPS數(shù)據(jù)集試驗(yàn)組53例、對照組43例，在1周、2周和3周隨訪時(shí)的有效率比較，試驗(yàn)組與對照組相比均具有非劣效。見表1。

三、兩組患兒治療前后EASI積分及變化值情況分析比較

PPS數(shù)據(jù)集分析結(jié)果顯示，兩組患兒治療第1周、第2周及第3周的EASI評(píng)分均顯著低于治療前（P＜0.05），而EASI評(píng)分與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

四、兩組患兒治療前后生活質(zhì)量改善情況比較

試驗(yàn)組患兒第1周、2周及3周時(shí)IDQIL評(píng)分均低于基線（均P＜0.001）。對照組第1周、3周時(shí)IDQIL評(píng)分低于基線（均P＜0.001），第2周與基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.210）。兩組間評(píng)分經(jīng)獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表1 地奈德乳膏與丁酸氫化可的松乳膏治療特應(yīng)性皮炎患兒有效率非劣效比較 例（%）

表2 地奈德乳膏與丁酸氫化可的松乳膏治療前后特應(yīng)性皮炎患兒疾病嚴(yán)重程度評(píng)分比較

表3 地奈德乳膏與丁酸氫化可的松乳膏治療前后特應(yīng)性皮炎嬰兒生活質(zhì)量調(diào)查量表評(píng)分比較

五、不良事件

研究期間，試驗(yàn)組發(fā)生12例不良反應(yīng)，分別為發(fā)熱2例、咳嗽1例、上呼吸道感染3例、腹瀉2例、皮損增多3例、新發(fā)濕疹1例；對照組10例，分別為支氣管炎2例、發(fā)熱2例、咳嗽1例、腹瀉1例、蟲咬皮炎1例、皮疹增多1例、面部毛細(xì)血管擴(kuò)張1例、消化不良1例，兩組不良事件發(fā)生率經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.029，P＞0.05）。

討 論

目前，外用糖皮質(zhì)激素仍是治療AD的一線療法。由于AD大多數(shù)初發(fā)于嬰幼兒時(shí)期，嬰幼兒外用糖皮質(zhì)激素治療需謹(jǐn)慎?！兑?guī)范外用糖皮質(zhì)激素類藥物專家共識(shí)》提出，皮膚病的種類和皮損的性質(zhì)是選擇外用糖皮質(zhì)激素需要考慮的首要因素，首先選擇足夠強(qiáng)度糖皮質(zhì)激素中的最小強(qiáng)度者，避免使用過強(qiáng)或強(qiáng)度不足的制劑［4］。根據(jù)糖皮質(zhì)激素國際7級(jí)分類方法，地奈德乳膏屬于6級(jí)弱效糖皮質(zhì)激素［5］。有研究指出，地奈德是弱效激素，但臨床療效和作用卻與某些中效激素相當(dāng)［6-7］。

我們采用隨機(jī)開放陽性藥物對照的多中心研究方法，以中效糖皮質(zhì)激素0.1%丁酸氫化可的松乳膏為陽性對照，評(píng)估試驗(yàn)組與對照組治療前、第1周、2周及3周時(shí)患兒治療有效率、皮損嚴(yán)重程度評(píng)分、生活質(zhì)量改善情況及不良事件和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，在治療1周、2周及3周時(shí)，試驗(yàn)組有效率分別為86.79%、92.45%及96.23%，對照組有效率分別為83.72%、81.40%及95.35%，兩組患兒治療均明顯有效，試驗(yàn)組與對照組治療效果相當(dāng)。試驗(yàn)組患兒第1周、2周及3周時(shí)皮損嚴(yán)重程度評(píng)分、生活質(zhì)量改善情況，與基線時(shí)比較均有明顯改善。兩組患兒不良事件發(fā)生率無明顯差異，且均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上，使用0.05%地奈德乳膏3周，可顯著改善3個(gè)月至2歲輕中度AD患兒的皮損嚴(yán)重程度，提高患兒生活質(zhì)量，能夠達(dá)到中效糖皮質(zhì)激素0.1%丁酸氫化可的松乳膏的治療效果，進(jìn)一步證實(shí)地奈德是弱效激素，臨床療效和作用與某些中效激素相當(dāng)。使用局部安全性、耐受性良好，為臨床使用該藥治療嬰兒期AD提供了理論依據(jù)。該研究僅針對輕、中度嬰兒期AD患兒，未對重度患兒進(jìn)行觀察，且觀察周期較短，存在一定缺陷和局限性。

利益沖突本研究所用藥物及資金由申辦方重慶華邦制藥有限公司提供，但其未參與具體研究實(shí)施及結(jié)果分析，無任何利益沖突