兒童支氣管哮喘藥物治療研究與進(jìn)展

楊祎，姜明燕

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，遼寧 沈陽 110001；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，遼寧 沈陽 110001

支氣管哮喘是兒童時(shí)期常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為喘息、氣促、咳嗽等可變的呼吸道癥狀和呼氣氣流受限[1]。 近20 年來，城市兒童哮喘的患病率逐漸上升，其中0～14 歲兒童哮喘的總患病率較10年和20 年前分別上升了43.4%、147.9%[2]。 哮喘已成為嚴(yán)重威脅兒童健康的疾病，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。該文就國(guó)內(nèi)外兒童支氣管哮喘治療藥物進(jìn)行綜述，為兒童支氣管哮喘的臨床治療提供依據(jù)。

1 傳統(tǒng)治療藥物

1.1 糖皮質(zhì)激素

全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma，GINA），推薦吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）作為兒童控制哮喘癥狀和降低未來發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的首選用藥。但I(xiàn)CS 有潛在降低兒童生長(zhǎng)速度、影響成年身高及下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用，長(zhǎng)期大量吸入會(huì)增加聲音嘶啞、咽部不適感和口腔念珠菌感染風(fēng)險(xiǎn)，許多患兒家長(zhǎng)擔(dān)心藥物不良反應(yīng)而不能堅(jiān)持每日規(guī)律使用ICS，用藥依從性差，增加了哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。 新的研究提出了間斷ICS 治療方案，即僅在出現(xiàn)哮喘癥狀時(shí)使用足量ICS。美國(guó)一項(xiàng)納入了288 例6～18 歲輕度持續(xù)性哮喘兒童的隨機(jī)對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)于控制良好的輕度持續(xù)患兒，間斷ICS 治療可視為持續(xù)ICS 治療的逐步減量方案[3]。Zeiger 等[4]納入278 例12～53 月齡哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)陽性患兒的隨機(jī)對(duì)照研究指出：在1 年時(shí)間內(nèi)，7 日足量間斷ICS 治療組與低劑量持續(xù)ICS 治療組在減少哮喘急性發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重程度上無顯著差異，但間斷ICS 治療組的激素累計(jì)用量更少。

1.2 β2 受體激動(dòng)劑

丙卡特羅和妥洛特羅是兒科常用的口服型或腸外給藥型選擇性β2受體激動(dòng)劑，其中妥洛特羅由于可制成透皮吸收劑型，具有更好的安全性和用藥依從性。

吸入型短效β2受體激動(dòng)劑（SABA）是最有效也是臨床應(yīng)用最廣泛的用于緩解癥狀的支氣管舒張劑，代表藥物沙丁胺醇和特布他林，適用于任何年齡的兒童，通常采用按需給藥。長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）主要用于吸入中等劑量ICS 仍無法完全控制的大于5 歲哮喘兒童的聯(lián)合控制治療。 然而，經(jīng)?；蝾l繁使用β2受體激動(dòng)劑可能會(huì)增加機(jī)體對(duì)支氣管收縮刺激物質(zhì)產(chǎn)生的氣道反應(yīng)性，并導(dǎo)致對(duì)β2激動(dòng)劑的耐受性，造成藥物對(duì)支氣管的保護(hù)作用降低。

近年來，越來越多的哮喘患者使用ICS/LABA 聯(lián)合制劑進(jìn)行維持和緩解治療，也稱為SMART 療法。其在降低哮喘急性發(fā)作率、延長(zhǎng)惡化時(shí)間上優(yōu)于單用ICS 的患兒。2015 年美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)糠酸氟替卡松/維蘭特羅用于18 歲以上哮喘的治療。維蘭特羅是一種具有24 h 活性的LABA，相比于需要每次二次使用的福莫特羅， 具有更好的使用依從性。 Oliver 等[5]研究表明：在5～11 歲哮喘控制良好的患兒中，糠酸氟替卡松/維蘭特羅具有與單獨(dú)使用氟替卡松相似的安全性、藥效學(xué)作用和藥代動(dòng)力學(xué)特征。

1.3 白三烯受體拮抗劑

白三烯受體拮抗劑（LTRA）通過與白三烯受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷半胱氨酰白三烯發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[6]。其中以孟魯司特在臨床應(yīng)用最為廣泛，對(duì)兒童運(yùn)動(dòng)性哮喘、過敏性哮喘、感染性哮喘都有較好的療效，也是唯一經(jīng)FDA 批準(zhǔn)可應(yīng)用于12 以下兒童的LTRA 制劑。國(guó)內(nèi)的研究指出：孟魯司特不僅能控制哮喘患兒的臨床癥狀，還能改善肺功能[7]。 Kersten 等[8]研究表明，對(duì)于使用ICS 治療的運(yùn)動(dòng)性哮喘患者，使用孟魯司特能降低ICS 的用量，并對(duì)哮喘患者提供顯著保護(hù)。LTRA在兒童哮喘的治療中占有重要地位，我國(guó)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南2016 版》指出，LTRA 尤其適用于無法應(yīng)用或不愿意使用ICS，或伴有變應(yīng)性鼻炎的哮喘患兒[1]。

2 新型生物制劑

2.1 奧馬珠單抗（Omalizumab）

奧馬珠單抗是首個(gè)FDA 批準(zhǔn)用于哮喘治療的抗IgE 單克隆抗體，可降低游離IgE 水平，抑制IgE 與特異性受體FcεRI 和CD23 結(jié)合，從而抑制炎癥介質(zhì)的釋放和減少抗原提呈作用[9]。 2016 年FDA 批準(zhǔn)奧馬珠單抗擴(kuò)大對(duì)兒童哮喘患者的使用范圍，最小可應(yīng)用至6 歲兒童，其臨床療效和安全性已經(jīng)在多個(gè)公布的6～12 歲兒童的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)[10-11]。其中一項(xiàng)針對(duì)6～20 歲中重度持續(xù)哮喘患者的研究表明，奧馬珠單抗可減少兒科患者ICS 的使用劑量，并明顯消除季節(jié)因素造成的哮喘惡化[11]。 奧馬珠單抗已被我國(guó)指南推薦用于12 歲及以上中、重度哮喘患者的治療[12]，具有降低哮喘發(fā)作率和入院率、減少ICS 使用量和改善患者生活質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)。

2.2 美泊利單抗（Mepolizumab）

美泊利單抗是一種針對(duì)白介素-5（IL-5）靶點(diǎn)的單克隆抗體,通過減少嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，阻斷信號(hào)分子傳遞、減輕炎癥反應(yīng)來發(fā)揮哮喘治療作用,已被FDA 批準(zhǔn)用于12 歲及以上患者重癥哮喘維持治療[13]。嚴(yán)重哮喘患者，輔助使用該藥物可明顯減少激素使用量、明顯降低哮喘發(fā)作頻率、顯著降低血中嗜酸性粒細(xì)胞水平、顯著改善哮喘控制質(zhì)量和生活質(zhì)量[14]。美泊利單抗主要用于嗜酸性粒細(xì)胞升高的重癥哮喘治療，在難治性哮喘中的療效也得到了肯定[15]。 但作為一種新藥，其在臨床應(yīng)用上還存在著一些疑問。Haldar 等[16]研究顯示，停用美泊利單抗后，患者痰中和血液中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目會(huì)反彈性上升，有導(dǎo)致哮喘惡化的風(fēng)險(xiǎn)。 除此之外，對(duì)于需要長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的患者，特別是兒童患者，美泊利單抗的最適給藥劑量、最適給藥頻次和安全性，需要更高質(zhì)量、更大規(guī)模的臨床研究來證實(shí)。2016 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)另外一種特異性靶向IL-5 單克隆抗體Reslizumab 用于≥18 歲的血液嗜酸性粒細(xì)胞升高的重度哮喘患者的治療。但Reslizumab在兒童群體的相關(guān)數(shù)據(jù)尚需要進(jìn)一步研究。

2.3 其他單克隆抗體藥物

處于研發(fā)階段的抗哮喘藥物還包括主要以白介素-13（IL-13）為靶點(diǎn)的Lebrikizumab[17]，以IL-5 的亞基為靶點(diǎn)的Benralizumab[18-19]，白介素-4（IL-4）/IL-13雙靶點(diǎn)藥物Dupilumab 等新型生物制劑[20-21]。 其中Dupilumab 已于2017 年3 月被FDA 批準(zhǔn)用于特應(yīng)性皮炎的治療。 隨著對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制不斷深入研究，越來越多的細(xì)胞通路被逐漸發(fā)現(xiàn)，以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物的出現(xiàn)將為兒童哮喘的治療帶來極大的推動(dòng)作用。

3 目前兒童哮喘治療存在的問題

哮喘是一種慢性疾病，需要長(zhǎng)期使用藥物進(jìn)行有效控制。治療依從性不佳是目前兒童支氣管哮喘治療面臨的嚴(yán)峻問題。 有研究指出，對(duì)于需要長(zhǎng)期使用ICS的患兒的用藥依從性僅為20%～33.9%[22]，直接加重了患兒的急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)和入院風(fēng)險(xiǎn)。

此外，由于兒童的肺功能、免疫系統(tǒng)、器官發(fā)育程度與成人的差異，不能輕易地將成人的一些新的治療進(jìn)展應(yīng)用于兒童。 兒童藥物的開發(fā)受到劑量、療效和安全性研究證據(jù)不充分等因素的制約。 對(duì)此，歐盟制定了鼓勵(lì)兒童藥物研發(fā)的一些措施，要求每種開發(fā)中的新藥有其相應(yīng)的兒童調(diào)查計(jì)劃，并對(duì)遵守者獎(jiǎng)勵(lì)額外6 個(gè)月的市場(chǎng)保護(hù)期。

4 展望

兒童支氣管哮喘的治療需要引起廣泛關(guān)注。治療的關(guān)鍵首先是遠(yuǎn)離危險(xiǎn)因素、其次是醫(yī)師制定合理的治療方案和患者堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，最重要的是患兒家長(zhǎng)加強(qiáng)日常管理和增加哮喘知識(shí)。藥師應(yīng)綜合考慮藥物的安全性及有效性、預(yù)期患者的依從性、評(píng)估治療費(fèi)用，為患者提供個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)?；純杭凹议L(zhǎng)需要遵守醫(yī)囑，提高知識(shí)和認(rèn)識(shí)。