降糖藥與骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究進(jìn)展

孟麗薇，趙 楠，湯旭磊

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000)

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，骨質(zhì)疏松癥是一種骨量減低、骨微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的代謝性骨病。隨著我國(guó)人口老齡化日益突出及人們生活方式、飲食習(xí)慣的改變，糖尿病和骨質(zhì)疏松的患病率逐漸升高，疾病本身及相關(guān)并發(fā)癥給患者和社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。糖尿病患者骨密度出現(xiàn)不同程度的改變，使骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。降糖藥對(duì)控制血糖水平、延緩并發(fā)癥進(jìn)展至關(guān)重要，但也可能影響骨代謝，增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文將常用降糖藥與骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥

1.1 噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)TZDs增加骨折風(fēng)險(xiǎn)最早是作為藥物治療的不良事件在ADOPT研究中被發(fā)現(xiàn)[1]，ADOPT是一項(xiàng)為期4 a的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)，目的是評(píng)估羅格列酮與二甲雙胍或格列本脲對(duì)新診斷的2型糖尿病患者血糖控制的效果，結(jié)果顯示，使用羅格列酮治療的女性患者骨折發(fā)生率(9.30%)顯著高于使用二甲雙胍(5.08%)和格列本脲(3.47%)患者。KAHN等[2]深入分析了ADOPT研究，發(fā)現(xiàn)服用羅格列酮 1 a 以上骨折風(fēng)險(xiǎn)開始增加，骨折部位以上、下肢為主，女性患者5 a骨折率為15.1%，是接受二甲雙胍或格列本脲治療患者的2倍，不同治療組之間男性骨折發(fā)生率相似。HOME等[3]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者降糖治療過(guò)程中加用羅格列酮亦可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，該研究共納入4 447例已接受二甲雙胍或磺脲類單藥治療的2型糖尿病患者，將已接受二甲雙胍治療的患者隨機(jī)分為2組，分別加用羅格列酮(觀察組)和磺脲類藥物(對(duì)照組)進(jìn)行治療，將已接受磺脲類治療的患者隨機(jī)分為2組，分別加用羅格列酮(觀察組)和二甲雙胍(對(duì)照組)進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，在平均5.5 a的隨訪時(shí)間內(nèi)，加用羅格列酮的觀察組患者骨折總發(fā)生率較對(duì)照組高約57%，其中女性患者較對(duì)照組高約82%，男性患者較對(duì)照組高約23%。ZHU等[4]將22個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)共24 544名研究對(duì)象進(jìn)行分析，納入的研究中以安慰劑或非胰島素類降糖藥為對(duì)照組，結(jié)果顯示，應(yīng)用TZDs治療的女性患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加約1倍，其中使用羅格列酮和吡格列酮患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)相似；在男性患者中，使用TZDs與使用其他藥物治療的患者相比，骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加。

HABIB等[5]對(duì)美國(guó)密歇根州一個(gè)大型衛(wèi)生系統(tǒng)中19 070例18歲以上糖尿病患者的回顧性隊(duì)列研究證實(shí)了TZDs與女性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，尤其是65歲以上患者治療1 a以后骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。SCHWARTZ等[6]對(duì)ACCORD研究中6 868例使用羅格列酮或吡格列酮的患者進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究首次提出，TZDs對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響是可逆的，服用TZDs 1～2 a、2 a以上女性患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是未服用女性的2.32、2.01倍，停用1～2 a、2 a以上的女性患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與繼續(xù)服用者相比分別降低43%、58%。

綜上所述，采用TZDs治療糖尿病可增加女性尤其是老年女性患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，停用TZDs可能會(huì)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。TZDs影響骨骼的機(jī)制可能是：TZDs可激活過(guò)氧化物增殖物激活型受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)，PPARγ是調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)分化方向的重要因子，可抑制BMSCs向成骨細(xì)胞分化，降低成骨相關(guān)蛋白R(shí)unt相關(guān)因子2 (runt-related transcription factor 2，Runx2)等成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子和Wnt、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)等成骨細(xì)胞特異性信號(hào)通路活性，導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量減少，骨髓脂肪含量增加，影響骨形成[7-8]，降低骨密度，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨折。

1.2 胰島素NAPOLI等[9]對(duì)美國(guó)6個(gè)地區(qū)5 994例老年男性(糖尿病患者881例，非糖尿病者 5 113 例)進(jìn)行了為期9.1 a的隨訪研究，結(jié)果顯示，調(diào)整研究對(duì)象的年齡、種族、骨折部位和全髖關(guān)節(jié)骨密度后，糖尿病患者非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病人群的1.3倍，其中使用胰島素進(jìn)行治療的糖尿病患者非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)更高，是非糖尿病人群的2.46倍，進(jìn)一步調(diào)整混雜因素后，這一結(jié)果為1.74倍。WALLANDER等[10]的回顧性隊(duì)列研究納入了 79 159 例2型糖尿病患者(45%為胰島素治療，41%為二甲雙胍、磺脲類、吡格列酮、西格列汀等非胰島素降糖藥物治療，14%為未接受降糖治療)和343 603例非糖尿病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整混雜因素后，與非糖尿病患者相比，非胰島素降糖藥和胰島素治療的糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)分別是其1.02和1.21倍。KANAZAWA等[11]在一項(xiàng)評(píng)估胰島素、磺脲類藥物、TZDs、二甲雙胍與椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的研究中納入494例男性和344例絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整混雜因素后，絕經(jīng)后女性使用TZDs或胰島素治療與椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)，男性患者使用降糖藥治療與骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。LOSADA-GRANDE等[12]一項(xiàng)納入53 853例新診斷的2型糖尿病患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與未使用胰島素者相比，胰島素治療可使患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加約38%。

體外研究表明，胰島素可通過(guò)刺激成骨細(xì)胞增殖和抑制破骨細(xì)胞活性來(lái)調(diào)節(jié)骨代謝，其可能具有促成骨作用[13]。但接受胰島素治療的患者可能存在病程長(zhǎng)、并發(fā)癥嚴(yán)重和低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高等，導(dǎo)致跌倒風(fēng)險(xiǎn)更高[9]，從而使骨折發(fā)生率高。因此，使用胰島素治療患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加是患者本身疾病狀態(tài)引起還是胰島素引起，仍難以評(píng)估，需要進(jìn)一步的前瞻性研究予以證實(shí)。

1.3 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose-transporter 2，SGLT2)SGLT2抑制劑是一種新型降糖藥，可通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收、促進(jìn)過(guò)量的葡萄糖從尿液中排出來(lái)降低血糖。目前，我國(guó)批準(zhǔn)上市的SGLT2抑制劑主要有卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈3種。WATTS等[14]對(duì)CANVAS研究的中期結(jié)果和8項(xiàng)卡格列凈臨床試驗(yàn)Ⅲ期研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析顯示，卡格列凈組患者總體骨折率高于非卡格列凈組(2.7%vs.1.9%)；在CANVAS研究中使用卡格列凈100 mg組患者骨折風(fēng)險(xiǎn)(3.9%)顯著高于非卡格列凈組(2.6%)，使用卡格列凈300 mg組患者骨折風(fēng)險(xiǎn)為4.0%；該研究還發(fā)現(xiàn)，骨折多發(fā)生于開始治療后的12周內(nèi)，主要發(fā)生在上肢和下肢的遠(yuǎn)端；8項(xiàng)關(guān)于卡格列凈的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，卡格列凈和非卡格列凈組患者的骨折率相似(1.7%vs.1.5%)。KOHAN等[15]的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究納入252例18歲以上的中度腎功能受損的2型糖尿病患者，基礎(chǔ)降糖方案為胰島素、磺脲類、TZDs等，以隨機(jī)、雙盲方式分為安慰劑組、達(dá)格列凈5 mg組和10 mg組，隨訪2 a，結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組患者創(chuàng)傷性骨折發(fā)生率高達(dá)7.7%，安慰劑組患者未出現(xiàn)骨折。BOLINDER等[16]將182例2型糖尿病患者隨機(jī)分為2組，以二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈為治療組，二甲雙胍聯(lián)合安慰劑為對(duì)照組，隨訪102周，結(jié)果顯示2組患者的骨折發(fā)生率相似。KOHLER等[17]在關(guān)于恩格列凈的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，將12 620例2型糖尿病患者隨機(jī)分為恩格列凈10 mg、20 mg和安慰劑組，結(jié)果顯示，不同組患者的骨折率相似。

總之，目前研究認(rèn)為卡格列凈可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，其可能機(jī)制為：(1)通過(guò)抑制腎小管對(duì)尿糖的重吸收、促進(jìn)尿糖排泄來(lái)達(dá)到降低血糖的目的，但也可能影響腎小管對(duì)鈣、磷等電解質(zhì)的重吸收；(2)可能抑制腎小管上皮細(xì)胞對(duì)鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)磷酸鹽的重吸收，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，促進(jìn)骨吸收；(3)促進(jìn)滲透性利尿，導(dǎo)致血容量不足；(4)血清甲狀旁腺激素濃度升高促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23分泌，降低1，25-二羥維生素D水平。卡格列凈可能是通過(guò)以上機(jī)制引起骨代謝的改變，從而對(duì)骨骼產(chǎn)生不利影響[8，18]。

1.4 磺脲類目前，常用的磺脲類藥物包括格列本脲、格列美脲、格列吡嗪等。RAJPATHAK等[19]在一項(xiàng)隨訪4 a的回顧性隊(duì)列研究中，將13 195例65歲以上使用口服降糖藥物治療的2型糖尿病患者分為磺脲類藥物組和非磺脲類藥物組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，調(diào)整混雜因素后，磺脲類藥物組患者骨折風(fēng)險(xiǎn)較非磺脲類藥物組高約46%。STARUP-LINDE等[20]對(duì)180 073例2型糖尿病患者進(jìn)行了為期5.5 a的隨訪研究，旨在比較不同口服降糖藥對(duì)患者髖部骨折的影響，結(jié)果顯示，與使用二甲雙胍者相比，近3個(gè)月內(nèi)使用磺脲類藥物的患者髖部、椎體和前臂骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)一步分析顯示，服用格列本脲、格列吡嗪的患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)高于服用格列美脲者。KAHN等[1]研究發(fā)現(xiàn)，格列本脲組患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與二甲雙胍組相似。有研究將磺脲類藥物骨折風(fēng)險(xiǎn)增加歸因于其誘導(dǎo)低血糖發(fā)作和跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加[18-19]。LAPANE等[21]綜述了磺脲類藥物與跌倒和骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，大多數(shù)研究不支持磺脲類藥物增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，老年人易發(fā)生低血糖，因此，需要進(jìn)一步研究老年人使用磺脲類藥物與跌倒、跌倒相關(guān)骨折之間的關(guān)系。

2 不增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥物

2.1 二甲雙胍JOSSE等[22]在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中對(duì)14 671例糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，二甲雙胍可降低患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。而KAHN等[1]、KANAZAWA等[11]的研究未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。張燕華等[23]將50例2型糖尿病患者隨機(jī)分為二甲雙胍組和利拉魯肽組，結(jié)果顯示，采用二甲雙胍治療24周后患者脊柱骨密度未見明顯變化。

二甲雙胍可通過(guò)AMP激活性蛋白激酶/上游刺激因子/小異二聚體伴侶通路級(jí)聯(lián)而調(diào)控增加Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(runt-related transcription factor 2，Runx2)的活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[8]，或通過(guò)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白/40 S核糖體S6蛋白激酶信號(hào)通路而抑制脂肪生成[24]。ZHAO等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在超高分子量聚乙烯顆粒誘導(dǎo)的骨溶解小鼠模型中，二甲雙胍可通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)骨硬化蛋白和DIKK-OPF相關(guān)蛋白1(dickkopf- related protein 1，DKK1)水平來(lái)增加骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)分泌和OPG與核因子-κB配體受體激活劑的比值，抑制破骨細(xì)胞分化。以上研究提示，二甲雙胍并未明顯增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，可能對(duì)骨有保護(hù)作用。

2.2 胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑目前，我國(guó)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物包括艾塞那肽、利拉魯肽等。DRIESSEN等[26]的一項(xiàng)納入216 816例18歲以上使用非胰島素降糖藥物治療的2型糖尿病患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整混雜因素后，與非GLP- 1受體激動(dòng)劑使用者相比，使用GLP- 1受體激動(dòng)劑患者未發(fā)現(xiàn)骨折風(fēng)險(xiǎn)降低，按劑量分層分析也未發(fā)現(xiàn)與骨折風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。SU等[27]對(duì)16個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共11 206例患者的研究分析顯示，使用GLP- 1受體激動(dòng)劑與骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，亞組分析顯示，使用利拉魯肽可顯著降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，使用艾塞那肽可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。ZHANG等[28]一項(xiàng)納入54個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)共 49 602 例糖尿病患者的網(wǎng)狀薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑或其他降糖藥物相比，GLP-1 受體激動(dòng)劑可降低患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，其中以艾塞那肽降低骨折風(fēng)險(xiǎn)最明顯。張巖松等[29]對(duì)36項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用GLP-1受體激動(dòng)劑患者的總體骨折風(fēng)險(xiǎn)與使用安慰劑或其他降糖藥患者相似；亞組分析顯示，使用利拉魯肽患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)低于使用艾塞那肽、度拉魯肽、利西那肽、阿必魯肽患者。

GLP-1 受體激動(dòng)劑對(duì)骨骼影響的可能機(jī)制：通過(guò)Wnt信號(hào)通路和增加骨鈣素、堿性磷酸酶及Runx2的表達(dá)促進(jìn)骨形成；提高OPG/RANKL比值抑制骨吸收[30-31]。但其具體機(jī)制尚需要更多的研究予以探討。

2.3 二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4)抑制劑目前，DPP-4抑制劑種類較多，主要包括西格列汀、利格列汀、沙格列汀、阿格列汀等。GAMBLE等[32]一項(xiàng)納入130 326例糖尿病患者的隨訪研究中，7 993例患者使用DPP-4抑制劑，26 636例患者使用磺脲類藥物，4 559例患者使用胰島素，結(jié)果顯示，與磺脲類藥物或胰島素相比，DPP-4抑制劑與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。JUN等[33]的一項(xiàng)納入了75個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共70 207例患者的大型網(wǎng)狀薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑、利格列汀或沙格列汀相比，阿格列汀與骨折風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。張華等[34]研究發(fā)現(xiàn)，采用西格列汀治療的糖尿病伴骨質(zhì)疏松患者的骨密度、降鈣素、骨鈣素水平高于單用二甲雙胍治療的患者。DPP-4抑制劑對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響可能與其能夠提高內(nèi)源性GLP-1水平有關(guān)。

3 小結(jié)

常用降糖藥與骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有一定相關(guān)性，應(yīng)引起重視。對(duì)于女性患者，尤其是絕經(jīng)后女性應(yīng)謹(jǐn)慎使用TZDs?？ǜ窳袃艉瓦_(dá)格列凈可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于高齡、腎功能不全、大量使用利尿劑或合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者，在早期服用卡格列凈時(shí)尤其應(yīng)注意骨折的發(fā)生。胰島素和磺脲類藥物可通過(guò)增加低血糖和跌倒的發(fā)生率而導(dǎo)致骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑可能降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探究。