基于sooPAT搜索引擎的中藥復(fù)方專利治療阿爾茨海默病用藥規(guī)律挖掘研究※

●范天田 王恒蒼 馬鳳岐 白 鈺 楊益萍 陳永燦

中國(guó)是世界上人口老齡化速度最快的國(guó)家，據(jù)文獻(xiàn)循證預(yù)測(cè)，2030年我國(guó)老年癡呆人數(shù)將達(dá)1645.6萬人[1]。阿爾茨海默病，又稱老年性癡呆癥（Alzheimer’s disease，AD），是老年人常見的一種神經(jīng)退行性病變，以人格改變、認(rèn)知功能障礙與記憶受損為主要臨床表現(xiàn)[2]。目前病因和發(fā)病機(jī)制不詳，研究熱點(diǎn)多在遺傳、環(huán)境與神經(jīng)內(nèi)分泌等層面[3]。西藥多為作用于神經(jīng)遞質(zhì)或腦代謝賦活藥物以改善腦細(xì)胞，調(diào)節(jié)認(rèn)知功能或抗抑郁、焦慮、精神癥狀等對(duì)癥治療，不甚理想。中醫(yī)藥在本病治療上具備一定優(yōu)勢(shì)，目前雖有方劑、針灸治療等的相關(guān)挖掘，但缺乏對(duì)中藥復(fù)方專利的系統(tǒng)整理。sooPAT是整合了中國(guó)和世界各國(guó)專利數(shù)據(jù)庫的搜索引擎，中國(guó)專利檢索鏈接至國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局互聯(lián)網(wǎng)檢索數(shù)據(jù)庫。筆者對(duì)sooPAT專利庫中治療AD的用藥規(guī)律進(jìn)行研究，以期對(duì)臨床治療本病提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①sooPAT搜索引擎庫中，1985年8月至2018年12月公開的全國(guó)范圍內(nèi)；②主要?jiǎng)┬蜑榉絼?、散劑、丸劑、湯劑等?nèi)服方式；③以中藥、中藥復(fù)方、中成藥或中草藥為主，中藥提取物輸入對(duì)應(yīng)中藥；④研究對(duì)象為以AD為主要治療疾病。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①食品類、營(yíng)養(yǎng)類、保健類、飲料類、中西醫(yī)結(jié)合類專利；②未明確給出具體藥物組方者；③數(shù)據(jù)內(nèi)容重復(fù)者，僅錄入1次；④《中華人民共和國(guó)藥典（2015版）》和《中藥大辭典（第二版）》未收錄中藥；⑤治療其他病為主，兼顧治療AD者。

1.3 專利檢索以sooPAT專利檢索網(wǎng)為數(shù)據(jù)源，進(jìn)入中國(guó)專利的“表格檢索”頁面，以“中藥or中藥復(fù)方or中成藥or中草藥”and“老年癡呆or阿爾茨海默癥or老年癡呆癥”為檢索主題詞，初篩專利共561項(xiàng)，采用人工降噪方法，對(duì)初篩數(shù)據(jù)進(jìn)行手工過濾，最終確定有效復(fù)篩專利共293項(xiàng)。

1.4 數(shù)據(jù)庫建立與標(biāo)準(zhǔn)化中藥名稱以《中華人民共和國(guó)藥典（2015版）》[4]和《中藥大辭典（第二版）》[5]為依據(jù)進(jìn)行規(guī)范，建立Excel數(shù)據(jù)庫并輸入TCMISS V2.5，利用“數(shù)據(jù)分析”模塊的“方劑分析”功能，進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。

2 結(jié)果

在293項(xiàng)中藥復(fù)方專利中，包含343味中藥，藥味最少為1味藥，最多為36味藥，平均（8.28±6.55）味藥，具體分述如下。

2.1 藥物功效分類對(duì)343味中藥進(jìn)行功效性歸類，得出補(bǔ)虛藥（74次）占比最高，其余依次為清熱藥（50次）、活血化瘀藥（33次）、行氣藥（26次）、祛風(fēng)濕藥（24次）、化痰止咳平喘藥（20次）等，見圖1。

圖1 不同功效藥物治療阿爾茲海默病使用頻數(shù)分布圖

2.2 中藥復(fù)方專利治療阿爾茨海默病高頻藥物使用統(tǒng)計(jì)在293項(xiàng)中藥復(fù)方專利中，遠(yuǎn)志77次（26.28%）最高，其次為黃芪75次（25.60%）、石菖蒲74次（25.26%）、川芎72次（24.57%）等，頻數(shù)≥30，頻率≥10.24%的降序排列藥物，見表1。

表1 中藥復(fù)方專利治療阿爾茨海默病高頻藥物使用統(tǒng)計(jì)（頻數(shù)≥30，頻率≥10.24%）

2.3 中藥復(fù)方專利治療阿爾茨海默病高頻藥對(duì)使用統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)治療AD的高頻藥對(duì)使用情況，得出遠(yuǎn)志—石菖蒲50次（17.06%）最高，其次為川芎—石菖蒲42次（14.33%）、川芎—遠(yuǎn)志35次（11.95%）等，頻數(shù)≥20，頻率≥6.83%的降序排列對(duì)藥，見表2。

2.4 中藥復(fù)方專利治療阿爾茨海默病三味藥物組合使用統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)治療AD的三味藥物組合使用情況，得出川芎—遠(yuǎn)志—石菖蒲31次（10.58%）最高，其次為人參—遠(yuǎn)志—石菖蒲22次（7.51%）等，具體頻數(shù)≥20，頻率≥6.83%的降序排列，見表3。

2.5 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)分析依據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)支持度個(gè)數(shù)為20，置信度0.6，共39條規(guī)則，置信度≥0.62的從高到低排序，與上述高頻三味藥使用統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致，見表4、圖2。

2.6 處方中藥物組合的聚類分析為進(jìn)一步獲得核心處方特征，設(shè)定相關(guān)度與懲罰度兩個(gè)參數(shù)分別為5和2，進(jìn)行聚類，可以得到8個(gè)核心用藥群和4個(gè)新方組合，見表5、6和圖3。

表2 中藥復(fù)方專利治療阿爾茨海默病高頻藥對(duì)使用統(tǒng)計(jì)（頻數(shù)≥20，頻率≥6.83%）

表3 中藥復(fù)方專利治療阿爾茨海默病三味藥使用統(tǒng)計(jì)（頻數(shù)≥20，頻率≥6.83%）

圖2 治療阿爾茲海默病關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表4 中藥復(fù)方專利治療阿爾茨海默病處方關(guān)聯(lián)分析（置信度≥0.62）

圖3 治療阿爾茲海默病新方展示圖

3 討論

阿爾茨海默病發(fā)病率高，病程長(zhǎng)，臨床以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究難點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為其病因多由年邁體虛、情志不遂或久病損耗而致髓減腦消、神機(jī)失用；病位在腦，與心、肝、脾、腎關(guān)系密切；病性屬本虛標(biāo)實(shí)，多以腎虛為本，而髓海不足、脾腎兩虛、痰濁蒙竅、瘀血內(nèi)阻等為常見證型，應(yīng)以補(bǔ)虛瀉實(shí)為基本治則[6-7]。

本文對(duì)293項(xiàng)中藥復(fù)方專利進(jìn)行數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示：專利中最多36味藥，最少1味藥，平均（8.28±6.55）味藥；最常用功效分類為補(bǔ)虛藥，其余為清熱藥、活血化瘀藥、行氣藥、祛風(fēng)濕藥、化痰止咳平喘藥等，提示AD病性多屬本虛標(biāo)實(shí)，本為氣血陰陽虧虛，標(biāo)乃火、瘀、氣、痰濕內(nèi)阻腦竅。研究表明，高頻藥物有遠(yuǎn)志、黃芪、石菖蒲等，其中遠(yuǎn)志是最常見的養(yǎng)心安神藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其“主咳逆?zhèn)?，補(bǔ)不足，除邪氣，利九竅，益智慧，耳目聰明，不忘，強(qiáng)志倍力”。其抗AD的病理機(jī)制可能與抗氧化、抑制Tau蛋白磷酸化和神經(jīng)細(xì)胞凋亡、調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)水平、改善突觸功能及提升認(rèn)知記憶能力等藥理作用有關(guān)[8]。黃芪為補(bǔ)虛藥，可補(bǔ)氣活血，黃芪多糖通過抑制Aβ 和IL-6蛋白水平，從而改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能及海馬神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)，降低AD模型小鼠血腦屏障破壞程度[9]。石菖蒲為芳香開竅藥，陳氏認(rèn)為石菖蒲乃治忘強(qiáng)記益智良藥，唐代孫思邈《備急千金要方》《千金翼方》，高度重視其地位，列為第二[10]。其可改善學(xué)習(xí)記憶能力、保護(hù)中樞神經(jīng)元、影響中樞膽堿能神經(jīng)功能、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡等[11]。川芎為活血化瘀藥，為血中氣藥，上行頭目，川芎嗪對(duì)于改善學(xué)習(xí)記憶具有良好效果[12]。高頻對(duì)藥組合使用主要有遠(yuǎn)志—石菖蒲、川芎—石菖蒲、川芎—遠(yuǎn)志、川芎—黃芪等，4組對(duì)藥為前4味高頻藥物之間的配伍，其中遠(yuǎn)志—石菖蒲藥對(duì)為現(xiàn)代諸多醫(yī)家治療AD首選。清代醫(yī)家陳士鐸認(rèn)為呆病乃痰涎作祟，治痰即治呆，陳氏認(rèn)為遠(yuǎn)志祛痰寧神、石菖蒲豁痰開竅，二藥配伍可化痰濁、寧心神[10,13]。張氏認(rèn)為遠(yuǎn)志皂苷、遠(yuǎn)志寡糖酯與β-細(xì)辛醚配伍，能夠有效防治AD、改善學(xué)習(xí)記憶功能障礙[14]。其余3組均以川芎為主，提示瘀血內(nèi)阻是AD的重要病機(jī)，配石菖蒲意為川芎活血通竅、石菖蒲芳香開竅，二者合用可使腦竅靈活；配遠(yuǎn)志意為活血祛痰、益智強(qiáng)記；配黃芪意為針對(duì)因虛致瘀，補(bǔ)氣活血、祛瘀利竅。高頻三味藥使用組合有川芎—遠(yuǎn)志—石菖蒲、人參—遠(yuǎn)志—石菖蒲、茯苓—遠(yuǎn)志—石菖蒲等，即開心散主要組成，養(yǎng)心止忘、開竅益智[15]。其中人參為補(bǔ)虛要藥，大補(bǔ)元?dú)?，人參皂苷Rg1可通過降低P-tau表達(dá)水平，提高ChAT活性，起到興奮大腦皮層、益智、抗疲勞、抗衰老等抗癡呆作用[16]。茯苓滲濕健脾、寧心安神，《景岳全書·本草正》謂其“味甘淡，氣平……能利竅去濕。利竅則開心益智，導(dǎo)濁生津”。茯苓、遠(yuǎn)志、石菖蒲均有鎮(zhèn)靜作用，能對(duì)抗戊四氮所致的驚厥，增強(qiáng)耐缺氧能力[17]。陳氏對(duì)以上大多藥物的益智強(qiáng)記作用皆有概括[18]。

經(jīng)功效歸納發(fā)現(xiàn)，上述藥物核心組合和新方演化多為補(bǔ)虛瀉實(shí)組合：①黨參—白術(shù)—附子—茯苓—菟絲子，以補(bǔ)虛為主，用于腎虛髓減者；②香櫞—蒺藜—水牛角—麝香—佛手，為疏肝、平肝、涼肝與開竅組合，用于肝郁化火或肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)者；③姜黃—西洋參—絞股藍(lán)—玉米須，為補(bǔ)虛與清熱、活血、利濕組合，用于虛實(shí)夾雜者；④遠(yuǎn)志—酸棗仁—龜甲—龍骨—茯神—牡蠣，為安神與滋陰潛陽組合，用于陰虛陽亢、心神不寧者。吾師陳永燦臨證治療本病，常用白術(shù)、茯神、佛手、遠(yuǎn)志、酸棗仁、牡蠣等組合化裁。以上挖掘的新方為今后治療AD新藥開發(fā)提供新思路。

綜上，阿爾茨海默病雖病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，但也有跡可循。因其基本病機(jī)為髓減腦消、神機(jī)失用，故治療時(shí)首選補(bǔ)虛藥，如人參、茯苓、黃芪等；再根據(jù)痰、瘀、濕、氣、熱的側(cè)重而具體配伍如遠(yuǎn)志、川芎、茯苓、佛手、水牛角等化痰、活血、利濕、行氣、清熱藥；然后結(jié)合開竅、安神等對(duì)癥治療，采用如石菖蒲、酸棗仁、龍骨、牡蠣等辨證化裁。在現(xiàn)代臨床中，治療AD應(yīng)從飲食、運(yùn)動(dòng)、生活方式、針灸、心理療法、藥物以及綜合護(hù)理模式等多個(gè)方面入手，以提高臨床療效[19-20]。專利文獻(xiàn)是有價(jià)值的資源和信息，中藥復(fù)方治療AD的專利，頗能衡量中藥治療AD創(chuàng)新能力活躍度。本研究從中藥復(fù)方專利分析角度，采用TSMISS V2.5針對(duì)治療AD專利進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，以期對(duì)臨床治療有所裨益。