補(bǔ)陽(yáng)還五湯輔治早期糖尿病腎病的療效及對(duì)腎纖維化、氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響

冷偉，劉春瑩,馮露夷,陳磊鑫,尚乘

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是臨床2型糖尿病患者最重要的合并癥之一，隨著我國(guó)糖尿病患者人群基數(shù)增加，DN的發(fā)生率也迅速攀升[1-2]。隨病情發(fā)展可出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能異常甚至進(jìn)展至腎功能衰竭，積極防治早期糖尿病腎病(early diabetic nephropathy，EDN)可有效逆轉(zhuǎn)患者的腎功能損傷并優(yōu)化最終治療結(jié)局，是目前臨床研究的重點(diǎn)。EDN的治療目前以西醫(yī)為主，除了飲食及運(yùn)動(dòng)等生活方式的調(diào)節(jié)外，主要依靠口服降糖藥或者注射胰島素來(lái)控制血糖、抑制持續(xù)高血糖或者劇烈血糖波動(dòng)對(duì)腎功能的持續(xù)傷害[3]。經(jīng)常規(guī)西醫(yī)治療后部分患者仍出現(xiàn)腎功能損傷進(jìn)展，故許多學(xué)者推薦加入中成藥進(jìn)行聯(lián)合治療，以期利用中藥制劑多靶點(diǎn)治療改善EDN病情。本文回顧性分析EDN患者的治療方案，從宏觀療效、腎纖維化、全身氧化應(yīng)激等方面探討補(bǔ)陽(yáng)還五湯輔助治療對(duì)EDN患者病情的影響，以期明確日后該藥物作為EDN常規(guī)輔助用藥的可行性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年5月—2018年5月陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的早期糖尿病腎病患者68例為研究對(duì)象,均符合“糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)”[4]中對(duì)于早期糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)治療方法不同分為西醫(yī)對(duì)照組(n=35)和補(bǔ)陽(yáng)還五湯組(n=33)。西醫(yī)對(duì)照組中男19例，女16例，年齡42～77(63.92±11.84)歲；2型糖尿病病史8～21(14.82±5.01)年;合并冠心病10例，糖尿病眼病7例，糖尿病周圍神經(jīng)病變18例。補(bǔ)陽(yáng)還五湯組中男18例，女15例，年齡44～79(63.76±12.61)歲；2型糖尿病病史9～19(14.52±4.93)年；合并冠心病11例，糖尿病眼病6例，糖尿病周圍神經(jīng)病變16例。2組患者在性別、年齡、2型糖尿病病史、其他糖尿病并發(fā)癥情況等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)首次確診EDN，既往未經(jīng)相應(yīng)治療；(2)年齡<80歲；(3)2型糖尿病規(guī)律治療≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有補(bǔ)陽(yáng)還五湯服用史；(2)長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素；(3)合并甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減低、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等其他內(nèi)分泌疾患；(4)合并腎小球腎炎、狼瘡性腎炎等其他病因所致腎功能異常。

1.3 治療方法 2組EDN患者均接受包括飲食控制、運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)、口服降糖藥二甲雙胍，控制空腹血糖 6～8 mmol/L，餐后2 h血糖8～10 mmol/L。西醫(yī)對(duì)照組患者接受常規(guī)西醫(yī)治療；補(bǔ)陽(yáng)還五湯組患者在西醫(yī)對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加入補(bǔ)陽(yáng)還五湯進(jìn)行聯(lián)合治療，方藥如下：生黃芪120 g，當(dāng)歸尾6 g，赤芍5 g，地龍、川芎、紅花、桃仁各3 g。合并陰津不足者加沙參、麥冬各10 g；合并肝郁氣滯者加柴胡、郁金各10 g；合并陰虛火旺者加麥冬、地骨皮10 g；合并腰膝酸軟者加桑寄生、杜仲各10 g。加水800 ml煎煮至150 ml，早晚飯后溫水送服，2組均持續(xù)治療8周。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療8周后，參照文獻(xiàn)[5]評(píng)估2組患者的治療效果，顯效:臨床癥狀基本消失，尿蛋白減少(++)，血液流變學(xué)指標(biāo)顯著改善;有效:臨床癥狀較治療前有所減輕，尿蛋白減少(+)，血液流變學(xué)指標(biāo)較治療前有所改善; 無(wú)效: 臨床癥狀及尿蛋白均未發(fā)生明顯改變甚至出現(xiàn)惡化?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)及方法

1.5.1 腎纖維化指標(biāo)含量檢測(cè): 治療前、治療8周后，留取2組患者的空腹外周血標(biāo)本5.0 ml，3 000 r/min離心10 min，取血清備用，采用放射免疫試劑盒檢測(cè)血清中腎纖維化指標(biāo)層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)含量。

1.5.2 氧化應(yīng)激指標(biāo)含量檢測(cè)： 采用酶聯(lián)免疫試劑盒檢測(cè)血清中氧化應(yīng)激指標(biāo)髓過(guò)氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)的含量。

2 結(jié) 果

2.1 2組近期療效比較 治療8周后，補(bǔ)陽(yáng)還五湯組患者的治療總有效率為96.97%，高于西醫(yī)對(duì)照組患者的80.0%(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組近期療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后血清腎纖維化指標(biāo)比較 治療前，2組患者血清中腎纖維化指標(biāo)LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，2組患者血清中LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C的含量均低于治療前(P<0.01)；且補(bǔ)陽(yáng)還五湯組血清中LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C含量低于西醫(yī)對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.3 治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，2組患者血清中氧化應(yīng)激指標(biāo)MPO、MDA、GSH-Px、SOD含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，2組患者血清中MPO、MDA含量低于治療前，GSH-Px、SOD含量高于治療前；且補(bǔ)陽(yáng)還五湯組血清中MPO、MDA含量低于對(duì)照組，GSH-Px、SOD的含量高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

3 討 論

EDN的原發(fā)病是糖尿病，中醫(yī)將其歸于“消渴腎病”“尿濁”等范疇，先天不足、五臟虛弱是該病的內(nèi)在基礎(chǔ)，同時(shí)七情失調(diào)、勞欲過(guò)度在病情進(jìn)展中產(chǎn)生重要影響，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為DN發(fā)生是遺傳因素、后天環(huán)境共同影響所致的論點(diǎn)吻合[6-7]。糖尿病患者進(jìn)展至EDN時(shí)可出現(xiàn)“燥熱之邪耗傷真氣，腎失于封藏，精微下泄而見(jiàn)蛋白”。同時(shí)腎陰虧損可致氣虛血運(yùn)無(wú)力、脈道不充、血行澀滯，易致瘀阻腎絡(luò)、貫穿于疾病全過(guò)程[8]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯是益氣活血方中極具代表性的一種，已用于腦卒中、冠心病等氣虛血瘀性疾病的治療，鑒于EDN的病機(jī)為腎氣虛所致脈絡(luò)瘀滯，與補(bǔ)陽(yáng)還五湯的藥理學(xué)作用吻合，故可作為該病治療的方劑之一。

補(bǔ)陽(yáng)還五湯由黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁等多味中藥聯(lián)合制成，方中生黃芪為君藥，補(bǔ)益元?dú)?、瘀去絡(luò)通；當(dāng)歸尾為臣藥，活血通絡(luò)而不傷血；赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁均為佐藥，其中赤芍、川芎、紅花活血祛瘀，地龍通經(jīng)活絡(luò)，諸藥共奏補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)之功效[9-10]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯作為輔助用藥與常規(guī)西醫(yī)療法共同用于臨床EDN患者的治療，發(fā)現(xiàn)其治療總有效率提升至96.97%，顯著高于對(duì)照組患者的80.00%，說(shuō)明補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合西醫(yī)治療可有效提升EDN患者的治療效果。上述結(jié)果出現(xiàn)的原因與補(bǔ)陽(yáng)還五湯的補(bǔ)氣通絡(luò)等作用直接相關(guān)，從現(xiàn)代藥理學(xué)角度解釋可能與以下機(jī)制相關(guān)：(1)黃芪中的有效成分黃芪多糖等可降低葡萄糖符合并最終降低機(jī)體血糖水平[11]；(2)黃芪中所含豐富的硒元素可保護(hù)腎小球電荷屏障及基底膜機(jī)械屏障，減少尿蛋白[12]；(3)桃仁、紅花、當(dāng)歸等改善人體微循環(huán)，增加腎小球血流量。

EDN患者已經(jīng)存在腎小球纖維化，主要表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)增多。高糖環(huán)境下多種膠原聚集于腎小球細(xì)胞外、正常分解代謝速度減慢，共同導(dǎo)致腎小球基底膜增厚，是導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)功能異常以及EDN患者出現(xiàn)蛋白尿的主要原因之一[13-15]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯組治療8周后血清中LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C含量較對(duì)照組低，LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C是目前臨床研究應(yīng)用最多的腎纖維化指標(biāo)，有研究證實(shí)在EDN患者血清中存在上述指標(biāo)含量的異常增高，上述結(jié)果也直接說(shuō)明補(bǔ)陽(yáng)還五湯輔助治療可進(jìn)一步降低機(jī)體腎纖維化指標(biāo)含量，有效抑制EDN患者的腎纖維化進(jìn)程。具體結(jié)果的出現(xiàn)可能與補(bǔ)陽(yáng)還五湯優(yōu)化機(jī)體微循環(huán)、增加腎臟血流量后加速腎小球細(xì)胞外基質(zhì)的代謝作用相關(guān)。

機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)已經(jīng)被證實(shí)是EDN患者出現(xiàn)腎纖維化的本質(zhì)原因之一，高糖狀態(tài)啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)并導(dǎo)致大量氧化產(chǎn)物合成并聚集于腎小球局部，

表2 2組血清腎纖維化指標(biāo)含量的比較

表3 2組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)含量的比較

同時(shí)抗氧化物質(zhì)大量消耗并處于相對(duì)低水平，促使下游各種致纖維化因子表達(dá)、加速腎臟纖維化進(jìn)程[16-19]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯組患者治療8周后血清中MPO、MDA含量降低，GSH-Px、SOD含量升高。MPO、MDA是典型的氧化代謝產(chǎn)物，GSH-Px、SOD則是具有抗氧化作用的物質(zhì)，本研究結(jié)果證實(shí)補(bǔ)陽(yáng)還五湯輔助治療可進(jìn)一步抑制EDN患者的全身氧化應(yīng)激程度，這與該方劑中黃芪積極的降糖作用以及其他有效成分優(yōu)化患者血液流變學(xué)狀態(tài)、減少血液高凝狀態(tài)所致組織缺氧等均密切相關(guān)，葉程程等[20]的研究中也證實(shí)了補(bǔ)陽(yáng)還五湯各味中藥的上述作用。

綜上所述，EDN患者在西醫(yī)治療同時(shí)接受補(bǔ)陽(yáng)還五湯輔助治療，在提升整體治療有效性的同時(shí)可積極抑制患者的腎纖維化及全身氧化應(yīng)激程度。補(bǔ)陽(yáng)還五湯是一種可顯著改善EDN病情的中藥，有望打破目前該病治療的瓶頸。但本研究收集病例數(shù)相對(duì)較少，可能對(duì)最終數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性產(chǎn)生一定影響，有待后續(xù)進(jìn)一步大樣本研究再次明確該結(jié)論。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

冷偉、陳磊鑫、尚乘:參與研究構(gòu)思、選擇課題、課題設(shè)計(jì)、論文撰寫及論文修改；劉春瑩、馮露夷:參與數(shù)據(jù)獲取、統(tǒng)計(jì)分析