貝伐珠單抗聯(lián)合調強放射治療腦膠質瘤術后患者療效及其對血清腫瘤標志物的影響

王威，汪文靖，吳學群，楊珉，蔡曙洲

膠質瘤是臨床常見的顱內惡性腫瘤，具有惡性程度高、浸潤性生長的特點。手術切除仍是目前治療膠質瘤的首選方式，但是由于膠質瘤浸潤性生長的特點，腫瘤病灶的邊界不清、手術難以徹底切除病灶，術后腫瘤復發(fā)的風險較高[1-2]。術后放療是殺傷殘留膠質瘤、預防膠質瘤復發(fā)的常用輔助治療手段，其中調強放療具有定位精確的特點，能夠將放療劑量集中在病灶局部，既增強了放療對膠質瘤的殺傷作用、又最大限度地降低了周圍正常組織的輻射劑量。但是，由于膠質瘤對放療的敏感性較差，術后單純依靠調強放療對膠質瘤復發(fā)的預防價值有限[3]。近年來關于膠質瘤的研究認為，血管內皮生長因子(VEGF)高表達是促進腫瘤浸潤性生長的重要因素，靶向VEGF的藥物貝伐珠單抗能夠特異性拮抗VEGF的生物學功能。現(xiàn)觀察貝伐珠單抗聯(lián)合調強放療治療腦膠質瘤術后患者的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年5月—2013年7月湖北省孝感市中心醫(yī)院神經(jīng)外科診治膠質瘤術后殘留患者68例作為研究對象，均伴典型頭痛嘔吐、視力減退等臨床表現(xiàn)，且明確診斷為膠質瘤并接受手術切除治療，病理分級Ⅲ～Ⅳ級，術后2～4周開始進行放化療；排除存在放化療禁忌證的患者。68例膠質瘤患者采用隨機數(shù)字表法分為2組，每組34例。觀察組：男18例，女16例，年齡25～62(37.7±5.8)歲；病理分級：Ⅲ級19例，Ⅳ級15例；對照組：男17例，女17例，年齡23～64(37.1±5.2)歲；病理分級：Ⅲ級18例，Ⅳ級16例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，全部患者家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組患者均于術后2～4周時開始進行調強放療，通過核磁共振(株式會社日立醫(yī)療器械，型號Airis-II)檢查確認殘留病灶的位置，勾畫腫瘤靶區(qū)(GTV)、臨床靶區(qū)(CTV)、計劃靶區(qū)(PTV)，CTV1為GTV向外1.0～1.5 cm，CTV2為GTV向外2.5～3.0 cm，PTV1和PTV2分別為CTV1和CTV2向外0.3 cm；放療劑量：CTV≥64 Gy、PTV1≥60 Gy、PTV2≥50 Gy。觀察組患者在調強放療的基礎上給予貝伐珠單抗5～10 mg/kg加入生理鹽水500 ml中靜脈滴注，每2～3周重復1次，治療3個月。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 近期療效判定 放療結束后3個月時，進行增強MR檢查并對近期療效進行評價[4]：(1)腫瘤病灶完全消失且持續(xù)超過4周為完全緩解(CR)；(2)腫瘤最大垂直兩徑的乘積較治療前縮小50%以上且持續(xù)超過4周為部分緩解(PR)；(3)腫瘤最大垂直兩徑的乘積較治療前縮小50%以下或增大不足25%為穩(wěn)定(NC)；(4)腫瘤最大垂直兩徑的乘積較治療前增大25%以上為進展(PD)。CR和PR所占比例為臨床緩解率(RR)、CR、PR、SD所占比例為臨床控制率(DCR)。

1.3.2 血清腫瘤標志物檢測 放療結束后3個月時，采集2組患者的晨起空腹肘靜脈血2.0 ml，室溫靜置后自然凝血，低速離心機(長沙易達儀器有限公司，型號TDZ5M)3 000 r/min離心20 min后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒操作說明測定白細胞介素-2(IL-2)、IL-6、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)的含量。酶聯(lián)免疫試劑盒購自美國sigma公司，貨號分別為MD827、LA816、ND526、KQ517。

1.3.3 遠期生存率 自手術之日起，至2016年12月截止，隨訪患者1年、2年、3年的生存率并計算中位生存時間。

1.3.4 不良反應及并發(fā)癥觀察 治療期間，記錄2組患者的惡心嘔吐、皮膚破潰等不良反應發(fā)生情況，以及骨髓抑制、全身感染等嚴重并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結 果

2.1 近期療效比較 觀察組患者的RR、DCR均高于對照組 (P<0.05)，見表1。

2.2 血清腫瘤標志物比較 與治療前比較，治療后3個月2組患者血清IL-2、IL-6、VEGF、EGF含量均降低，且觀察組低于對照組(P均<0.05)，見表2。

2.3 遠期生存率及中位生存時間 手術后1年、2年、3年時，觀察組患者的生存率、中位生存時間均高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 不良反應及并發(fā)癥 治療期間，對照組患者并未出現(xiàn)明顯不良反應及并發(fā)癥；觀察組患者出現(xiàn)惡性嘔吐1例，經(jīng)對癥治療后好轉，未影響后續(xù)治療。2組患者治療期間不良反應及并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

浸潤性生長是腦膠質瘤最突出的生物學行為，其浸潤性生長的方式包括沿腦白質髓鞘纖維浸潤、沿神經(jīng)細胞浸潤、沿血管組織浸潤。膠質瘤向周圍組織的浸潤會使得病灶失去明顯的界限，進而給手術切除帶來極大的難度。雖然手術切除仍是臨床上治療腦膠質瘤的首選，但是受到腫瘤浸潤性生長的影響，病灶難以徹底清除，殘留的病灶會成為術后復發(fā)的生物學基礎。高級別膠質瘤以及深部膠質瘤的復發(fā)率達到100%。術后放療是清除殘留膠質瘤病灶、預防復發(fā)的常規(guī)手段，其中調強放療能夠將放射線集中在復發(fā)病灶內并有效殺傷膠質瘤細胞。但是，膠質瘤對放療的敏感性較差，單純依靠術后調強放療對膠質瘤殘留病灶的清除效果并不理想，術后遠期的復發(fā)率仍較高[5-7]。

表1 2組患者近期療效比較 [例(%)]

表2 2組患者血清中腫瘤標志物含量的比較

表3 2組患者的遠期生存率及中位生存時間比較

近年來關于腦膠質瘤發(fā)病分子機制的研究認為，VEGF所介導的血管新生過程是造成膠質瘤病情發(fā)展變化的重要環(huán)節(jié)。膠質瘤病灶內VEGF的表達水平顯著升高，與其受體VEGFR結合后能夠介導病灶內血管生成，進而驅動膠質細胞的浸潤性生長[8-9]。貝伐珠單抗是特異性拮抗VEGF的靶向藥物，能夠與VEGF結合并拮抗其促進血管新生的生物學效應。已有研究報道，貝伐珠單抗用于復發(fā)性膠質瘤的治療具有積極價值[10-11]。為了明確貝伐珠單抗用于腦膠質瘤術后治療的價值，本研究首先對貝伐珠單抗聯(lián)合調強放療治療腦膠質瘤術后患者的整體療效進行了評估，觀察組患者的整體療效以及臨床緩解率、臨床控制率均顯著優(yōu)于對照組。進一步對遠期生成情況的隨訪發(fā)現(xiàn)：觀察組患者的1年、2年、3年生存率以及中位生存時間均較對照組患者更為理想。這就說明貝伐珠單抗聯(lián)合調強放療能夠改善腦膠質瘤術后殘留病灶的治療效果，有助于更為徹底地清除病灶，延長患者的生存時間。這主要與貝伐珠單抗特異性抑制VEGF的作用直接相關，在調強放療殺滅局部腫瘤活性的同時有效抑制腫瘤細胞的血供及氧供，可進一步降低腫瘤負荷、促進腫瘤細胞凋亡，這也是患者近期及遠期治療結局得到優(yōu)化的最根本原因。

在腦膠質瘤的病情進展過程中，病灶內VEGF的高表達是造成腫瘤細胞浸潤性生長的重要分子[12-13]。VEGF能夠作用于內皮細胞并促進其增殖，進而誘導新生血管的形成；EGF則能直接作用于腫瘤細胞并促進其增殖、造成瘤病灶生長[14-15]。IL-2和IL-6是對腫瘤細胞增殖、遷移以及血管內皮細胞的生長均有促進作用的細胞因子[16-18]。病灶局部大量產(chǎn)生的IL-2、IL-6、VEGF、EGF能夠釋放進入血液循環(huán)。為了明確貝伐珠單抗對膠質瘤殘留病灶的殺傷作用，本研究對血清中上述反映膠質瘤細胞增殖活力的分子進行了檢測和分析。觀察組和對照組患者治療后血清中IL-2、IL-6、VEGF、EGF的含量均顯著低于治療前，且觀察組患者治療后血清中IL-2、IL-6、VEGF、EGF的含量均顯著低于對照組。說明無論是單純調強放療還是調強放療聯(lián)合貝伐珠單抗均能殺傷膠質瘤細胞，降低血清中增殖活力相關分子的含量，但在調強放療的基礎上加入貝伐珠單抗，可有效增強其殺傷膠質瘤細胞的作用。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合調強放療用于腦膠質瘤術后患者的治療能夠改善療效、提高生存率。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

王威、汪文靖、吳學群：設計研究方案，實施研究過程，資料搜集整理，論文撰寫；楊珉、蔡曙洲：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核，進行統(tǒng)計學分析