2型糖尿病患者25-羥維生素D水平與糖尿病腎病關(guān)系的研究

毛盛程　丁麗青　吳翔　陳麗莉

[摘要] 目的 探討2型糖尿病患者（T2DM）中25-羥維生素 D[25（OH）D]水平與糖尿病腎病（DKD）的相關(guān)性。 方法 選取 2017年1月～2018年12月于我院內(nèi)分泌科住院T2DM患者432例，根據(jù)尿白蛋白/尿肌酐比值（UACR）定義蛋白尿水平，分為正常蛋白尿組（UACR<30 mg/g）、微量蛋白尿組（30 mg/g≤UACR<300 mg/g）和大量蛋白尿組（UACR≥300 mg/g），分析25（OH）D與 UACR 的關(guān)系。 結(jié)果 正常蛋白尿組、微量蛋白尿組和大量蛋白尿組的25（OH）D水平存在顯著性差異，呈下降趨勢。Pearson相關(guān)性研究性顯示25（OH）D水平與患者UACR、年齡、收縮壓（SBP）呈顯著負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白（HDL-C）、血鈣（SCa）呈顯著正相關(guān)。Logistic 回歸分析顯示，25（OH）D不足組的蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較25（OH）D正常組增加57%[OR值1.57，95%CI（1.29～2.11），P=0.002]，25（OH）D缺乏組的蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較25（OH）D正常組增加99%[OR值1.99，95%CI（1.18～2.32），P=0.004];同時(shí)，糖尿病病程、糖化血紅蛋白（HbA1c）、收縮壓（SBP）、血尿酸（SUA）是T2DM患者蛋白尿發(fā)生的影響因素。 結(jié)論 血清25（OH）D與T2DM患者的蛋白尿發(fā)生相關(guān)，可能是其保護(hù)因素。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;25-羥維生素D;糖尿病腎病;蛋白尿

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）34-0046-05

Relationship between 25-hydroxyvitamin D levels and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes

MAO Shengcheng? ?DING Liqing? ?WU Xiang? ?CHEN Lili

Department of Endocrinology， Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou? ?310012， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between 25-hydroxyvitamin D[25（OH）D] levels and diabetic nephropathy （DKD） in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods A total of 432 patients with T2DM hospitalized in the Department of Endocrinology of our hospital from January 2017 to December 2018 were enrolled and divided into the normal proteinuria group（UACR<30 mg/g）， micro-proteinuria group（30≤UACR <300 mg/g） and massive proteinuria group （UACR≥300 mg/g） according to the proteinuria level defined by urinary albumin/creatinine ratio （UACR）. The relationship between 25（OH） D and UACR was analyzed. Results There were significant differences in the 25（OH）D levels among the normal proteinuria group， the micro-albuminuria group and the massive proteinuria group， presenting a downward trend. It was found by Pearson correlation studies that 25（OH）D levels were significantly and negatively correlated with UACR， age and systolic blood pressure （SBP） of patients， and were significantly and positively correlated with high-density lipoprotein （HDL-C） and serum calcium （SCa）.It was found by Logistic regression analysis that the risk of having proteinuria in the 25（OH）D-deficient group was 57% higher than that in the 25（OH）D normal group [OR=1.57， 95%CI （1.29-2.11）， P=0.002]. The risk of having proteinuria in the 25 （OH）D-lack group was 99% higher than that in the 25 （OH）D normal group [OR=1.99， 95%CI （1.18-2.32）， P=0.004]. At the same time， duration of diabetes， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， systolic blood pressure （SBP） and serum uric acid （SUA） were factors influencing the occurrence of proteinuria in patients with T2DM. Conclusion Serum 25（OH）D is associated with occurrence of proteinuria in patients with T2DM， which may be a protective factor.

[Key words] Type 2 diabetes; 25-hydroxyvitamin D; Diabetic nephropathy; Proteinuria

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、社會老齡化加速、生活方式改變，2型糖尿病（T2DM）的患病率呈上升趨勢，最新國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）調(diào)查發(fā)現(xiàn)，截止至2017年，全球約4.25億成人患糖尿病，占總?cè)丝诘?.8%，預(yù)計(jì)到2045年，糖尿病患者可能達(dá)到6.29億，其中我國2017約有1.144億糖尿病患者，位居全球首位[1]。糖尿病腎?。―KD）是T2DM最常見的微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致慢性腎臟?。–KD）和終末期腎?。‥SRD）的主要原因[2]。維生素D及其代謝產(chǎn)物25-羥維生素D（25（OH）D）不僅調(diào)節(jié)鈣磷代謝，在骨骼代謝方面起重要作用，還可通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素、免疫系統(tǒng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化等方面，在糖尿病、肥胖、腫瘤、心血管疾病、自身免疫相關(guān)疾病等的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[3]。

近年來維生素D和糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系日益受到關(guān)注。國外流行病學(xué)研究顯示T2DM患者中25（OH）D的缺乏發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者，且在伴有DKD的T2DM患者中，血清25（OH）D水平進(jìn)一步下降[4-5]。另有臨床研究顯示，在伴DKD的T2DM患者中，25（OH）D缺乏與其復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高獨(dú)立相關(guān)[6]。Mehrotra Rajnish等[7]報(bào)道，在非透析慢性腎臟病患者中，血清25（OH）D濃度小于15 ng/mL的患者的全因死亡率顯著高于血清25（OH）D濃度大于30 ng/mL的患者。然而，日本的一項(xiàng)臨床研究顯示T2DM患者的慢性腎臟病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與血清1，25-二羥維生素D3（1，25（OH）2D）顯著相關(guān)，而非25（OH）D[8]。美國的一項(xiàng)臨床研究也得出類似結(jié)果，糖尿病患者腎小球?yàn)V過率（eGFR）水平與25（OH）D無關(guān)，而與1，25（OH）2D水平顯著相關(guān)[9]。

25（OH）D對T2DM患者蛋白尿的影響可能與地理、種族、膚色差異有關(guān)。中國作為糖尿病人數(shù)最多的國家，糖尿病腎病發(fā)病率極高，本研究通過回顧性分析T2DM患者25（OH）D水平與蛋白尿的關(guān)系，為DKD的臨床防治工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2018年12月于我院住院的432例T2DM患者作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象均符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[10]中2型糖尿病患者診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）研究對象均簽署知情同意書，并自愿加入本次研究中。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、3個(gè)月內(nèi)發(fā)生糖尿病急性代謝并發(fā)癥、嚴(yán)重肝臟疾病、其他類型腎臟疾病、急慢性感染、骨質(zhì)疏松、長期服用影響骨代謝藥物者。蛋白尿分組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)UACR為蛋白尿分組診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）正常蛋白尿組：UACR<30 mg/g;（2）微量蛋白尿組（MAU）：30 mg/g≤UACR<300 mg/g;（3）臨床蛋白尿組（CAU）：UACR≥300 mg/g[11]。25（OH）D水平分組標(biāo)準(zhǔn)：（1）25（OH）D正常組：25（OH）D水平>30 ng/mL;（2）25（OH）D不足組：25（OH）D為20～30 ng/mL;（3）25（OH）D缺乏組：25（OH）D<20 ng/mL[12]。

1.2 方法

查詢所有患者的病史，詳細(xì)記錄患者的性別、年齡、糖尿病病程、吸煙情況、ACEI或者ARB類藥物使用情況等。測量身高、體重、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、腰圍等，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。研究對象禁食8 h后于次日清晨采靜脈血。采用羅氏8000全自動生化儀測定血糖、SCa、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、HDL-C和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等。采用MQ-2000PT全自動分析儀測定糖化血紅蛋白（HbA1c）。留取患者晨尿，采用免疫散色比濁法測定尿微量白蛋白。患者清晨空腹采取靜脈血5 mL，離心取血清，采用德國羅氏2010型全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定25（OH）D。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用方差分析;非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。25（OH）D與各指標(biāo)相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以蛋白尿發(fā)生可能相關(guān)因素作自變量，包括25（OH）D水平、性別、年齡、糖尿病病程、吸煙史、ACEI或ARB類藥物服用情況、HbA1c、SBP、腰圍、BMI、TG、HDL-c、LDL-c、SUA、SCa、PTH等，單因素二元Logistic回歸分析蛋白尿發(fā)生影響因素;以單因素Logistic回歸分析有意義的變量作自變量，作多因素二元Logistic回歸分析蛋白尿發(fā)生影響因素。以P<0.05或P<0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同蛋白尿組臨床資料比較

納入本研究的人群共432例，其中正常蛋白尿組181例（占48.90%），微量蛋白尿組194例（占44.90%），大量蛋白尿組57例（占13.20%）。隨著蛋白尿水平升高，患者年齡、糖尿病病程、BMI、SBP、ACEI或ARBs使用率、HbA1c、SUA等顯著性升高（P<0.01）。見表1。

2.2 不同蛋白尿組的25（OH）D水平比較

將本研究的432例T2DM患者根據(jù)蛋白尿水平分為三組，其正常蛋白尿組、微量蛋白尿組和大量蛋白尿組的25（OH）D水平分別為（34.12±4.32）ng/mL、（28.16±3.21）ng/mL、（18.42±4.61）ng/mL，三組間比較存在顯著性差異，呈下降趨勢（F=13.56，P<0.01）。

2.3 T2DM患者25（OH）D水平與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性研究性顯示，25（OH）D水平與患者UACR、年齡、SBP呈顯著負(fù)相關(guān)，與HDL-C、SCa呈現(xiàn)顯著正相關(guān)性。見表2。

2.4 T2DM患者蛋白尿發(fā)生的影響因素分析

2.4.1 2型糖尿病患者蛋白尿發(fā)生的單因素Logistic回歸分析? 分析T2DM患者蛋白尿發(fā)生的影響因素，以是否發(fā)生蛋白尿?yàn)橐蜃兞浚謩e將25（OH）D水平、性別、年齡、糖尿病病程、吸煙史、ACEI或ARB類藥物服用情況、HbA1c、SBP、腰圍、BMI、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、SCa、PTH等作自變量，行單因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：25（OH）D水平、年齡、糖尿病病程、吸煙、HbA1c、SBP、腰圍、BMI、SUA是T2DM患者蛋白尿發(fā)生的影響因素。見表3。

2.4.2 2型糖尿病患者蛋白尿發(fā)生的多因素Logistic回歸分析? 以單因素Logistic回歸分析有意義的變量作自變量，以是否發(fā)生蛋白尿?yàn)橐蜃兞?，作多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：25（OH）D不足組的蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較25（OH）D正常組增加57%[OR值1.57，95%CI（1.29～2.11），P=0.002]，25（OH）D缺乏組的蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較25（OH）D正常組增加99%[OR值1.99，95%CI（1.18～2.32），P=0.004];同時(shí)，性別、糖尿病病程、HbA1c、SBP、HDL-C、SUA是T2DM患者蛋白尿發(fā)生的影響因素。見表4。

3 討論

糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病率、致死率極高，已成為全球人口面臨的共同難題。而DKD作為最常見的糖尿病慢性微血管并發(fā)癥之一，在發(fā)達(dá)國家已成為ESRD患者透析和腎移植的主要原因[1-2]。維生素D是一類脂溶性維生素，屬類固醇化合物，目前全球維生素D不足和缺乏呈高發(fā)病趨勢，約10億人口存在維生素D不足[13]。

本研究結(jié)果顯示正常蛋白尿組、微量蛋白尿組和大量蛋白尿組的25（OH）D水平存在顯著性差異，呈下降趨勢;同時(shí)，二元Logistic回歸分析顯示，25（OH）D不足和缺乏是T2DM患者蛋白尿發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此結(jié)果與以往的許多研究結(jié)果相一致。Cigolini M等[14]研究發(fā)現(xiàn)：非糖尿病患者的1，25（OH）2D缺乏和不足的發(fā)生率明顯低于糖尿病腎病患者，提示1，25（OH）2D的缺乏與不足與DKD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。第三次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查報(bào)告（NHANES Ⅲ調(diào)查）顯示，維生素D缺乏和不足與腎病發(fā)病獨(dú)立相關(guān)[15]。另外，Diaz VA等[16]對1216例T2DM患者進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果顯示伴DKD的T2DM患者具有較高比例的25（OH）D缺乏發(fā)生率，在調(diào)整年齡、性別、種族、高血壓等影響因素后，25（OH）D缺乏和不足是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Pearson相關(guān)性研究顯示，25（OH）D水平與患者UACR呈顯著負(fù)相關(guān)，提示25（OH）D可能與蛋白尿的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。Huang Y等[17]研究發(fā)現(xiàn)在T2DM患者中，伴有蛋白尿的患者25（OH）D水平下降，且每日補(bǔ)充常規(guī)劑量維生素D可減少蛋白尿的產(chǎn)生。國外一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示，口服骨化三醇可減少尿蛋白患者的蛋白尿水平[18]。同時(shí)，動物試驗(yàn)也顯示，外源性補(bǔ)充25（OH）D能減緩腎小球硬化，延緩蛋白尿進(jìn)展，減少足細(xì)胞丟失和肥厚[19]。

維生素D對腎臟的保護(hù)作用機(jī)制尚未明確，可能與以下因素相關(guān)：首先，維生素D可抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS系統(tǒng)），多項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)研究[20-21]表明活性維生素D可抑制腎素基因轉(zhuǎn)錄過程，使細(xì)胞內(nèi)腎素mRNA水平下降，從而減少腎素合成;另外，活性維生素D可使維生素D核受體介導(dǎo)的核因子κB途徑激活，抑制RAS系統(tǒng)。其次，維生素D還可避免損害腎臟足細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)維生素D治療可減少足細(xì)胞早期損傷標(biāo)志物的表達(dá)，減輕腎小球肥大，增加腎小球足細(xì)胞的數(shù)量[22]。再次，維生素D可減少慢性炎癥損害：活性維生素D可減少TNF-α、單核細(xì)胞IL-6、IL-12等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低炎癥反應(yīng)[23]。再次，維生素D可抑制細(xì)胞因子途徑，25-羥維生素D可通過調(diào)節(jié)結(jié)締組織生長因子及轉(zhuǎn)化生長因子β基因轉(zhuǎn)錄過程起到腎臟保護(hù)作用[24]。

雖有大量研究顯示維生素D水平與DKD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但兩者的因果關(guān)系尚無定論。維生素D可通過上述多種機(jī)制影響腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展，然而慢性腎臟疾病也可增加維生素D缺乏和不足的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。腎臟1α-羥化酶是25（OH）D轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D，即維生素D的活化過程的關(guān)鍵酶，研究顯示CKD患者腎臟1α-羥化酶的儲備減少[25]。另外，血液中維生素D的主要載體蛋白是維生素D結(jié)合蛋白，DKD患者尿中丟失該結(jié)合蛋白，從而導(dǎo)致維生素D儲備功能不足[26]。維生素D與DKD的因果關(guān)系尚需更多的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)一步闡明。

本研究存在以下局限性：首先，本研究人群存在季節(jié)分布及氣候變化的差異，并未排除戶外運(yùn)動、太陽暴露等與維生素D缺乏相關(guān)的其他混雜因素的影響。其次，本研究人群存在一定的局限性，是杭州某醫(yī)院的糖尿病人群而非全國多中心的糖尿病人群。再次，本研究是橫斷面研究，需要進(jìn)一步的前瞻性研究，探討維生素D制劑補(bǔ)充治療對糖尿病腎病、ESRD的影響，為DKD的預(yù)防及治療提供依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Cho NH，Shaw JE，Karuranga S，et al. IDF diabetes atlas：Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045[J]. Diabetes Research and Clinical Practice，2018，138：271-281.

[2] American Diabetes Association.Summary of revisions for the 2010 Clinical Practice Recommendations[J]. Diabetes Care，2010，33（1）：S3.

[3] Jodar-Gimeno E，Munoz-Torres M. Vitamin D hormone system and diabetes mellitus：Lessons from selective activators of vitamin D receptor and diabetes mellitus[J]. Endocrinol Nutr，2013，60（2）：87-95.

[4] Yoho RM，F(xiàn)rerichs J，Dodson NB，et al. A comparison of vitamin D levels in nondiabetic and diabetic patient populations[J]. J Am Podiatr Med Assoc，2009，99（1）：35-41.

[5] Chung S，Kim M，Koh ES，et al. Serum 1，25-dihydroxyvitamin D better reflects renal parameters than 25-hydoxyvitamin D in patients with glomerular diseases[J]. Int J Med Sci，2017，14（11）：1080-1087.

[6] Fernandez-Juarez G，Luno J，Barrio V，et al. 25（OH） Vitamin D levels and renal disease progression in patients with type 2 diabetic nephropathy and blockade of the renin-angiotensin system[J].Clinical Journal of the American Society of Nephrology，2013，8（11）：1870-1876.

[7] Mehrotra R，Kermah DA，Salusky IB，et al.Chronic kidney disease，hypovitaminosis D，and? mortality in the United States[J]. Kidney Int，2009，76（9）：977-983.

[8] Kondo M，Toyoda M，Miyatake H，et al.The prevalence of 25-hydroxyvitamin D deficiency in Japanese patients with diabetic nephropathy[J]. Intern Med，2016，55（18）：2555-2562.

[9] Levin A，Bakris GL，Molitch M，et al.Prevalence of abnormal serum vitamin D，PTH，calcium，and phosphorus in patients with chronic kidney disease：Results of the study to evaluate early kidney disease[J]. Kidney International，2007，71（1）：31-38.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中華糖尿病雜志，2018，10（1）：4-67.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2015，31：379-385.

[12] 廖祥鵬，張?jiān)隼?，張紅紅，等.維生素D與成年人骨骼健康應(yīng)用指南[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2014，20：1011-1030.

[13] Bikle DD.Vitamin D metabolism，mechanism of action，and clinical applications[J].Chem Biol，2014，21（3）：319-329.

[14] Cigolini M，Iagulli MP，Miconi V，et al. Serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and prevalence of cardiovascular disease among type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care，2006，29（3）：722-724.

[15] de Boer IH，Ioannou GN，Kestenbaum B，et al.25-Hydroxyvitamin D levels and albuminuria in? the third national health and nutrition examination survey（NHANES III）[J].Am J Kidney Dis，2007，50（1）：69-77.

[16] Diaz VA，Mainous AG，Carek PJ，et al.The association of Vitamin D deficiency and insufficiency with diabetic nephropathy：Implications for health disparities[J]. The Jour-nal of the American Board of Family Medicine，2009，22（5）：521-527.

[17] Huang Y， Yu H， Lu J， et al. Oral supplementation with cholecalciferol 800 IU ameliorates albuminuria in Chinese type 2 diabetic patients with nephropathy[J]. PLo S One， 2012， 7（11）：e50510.

[18] Alborzi P，Patel NA，Peterson C，et al. Paricalcitol reduces albuminuria and inflammation in chronic kidney disease：A randomized doubleblind pilot trial[J].Hypertension，2008，52（2）：249-255.

[19] Yang M，Yang BO，Gan H，et al. Anti-inflammatory effect of 1，25-dihydroxyitaminD（3）is associated with crosstalk between signal transducer and activator of transcription5 and the vitamin receptor in human monocytes[J].Exp TherMed，2015，9（5）：1739-1744.

[20] Li YC，Kong J，Wei M，et al. 1，25-Dihydroxyvitamin D3 is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system[J]. J Clin Invest，2002，110（2）： 229-238.

[21] Deb DK，Chen Y，Zhang Z，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D3 suppresses high glucose-induced angiotensinogen expression in kidney cells by blocking the NF-κB pathway[J].Am J Physiol Renal Physiol，2009，296（5）：F1212-F1218.

[22] Kuhlmann A，Haas CS，Gross M，et al. 1，25-Dihydroxyvitamin D3 decreases podocyte loss and podocyte hypertrophy in the subtotally nephrectomized rat[J]. American Journal of Physiology-Renal Physiology，2004，286（3）：F526-F533.

[23] van Halteren AG，Tysma OM，van Etten E，et al.1α，25-Dihydroxyvitamin D3 or analogue treated dendritic cells modulate human autoreactive T cells via the selective induction of apoptosis[J]. J Autoimmun，2004，23（3）：233-239.

[24] 田燕燕，楊燁，張園園，等.維生素D對2型糖尿病腎病大鼠腎臟中轉(zhuǎn)化生長因子-β1、重組人膠原蛋白-1和結(jié)締組織生長因子表達(dá)的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，11（17）：8-12.

[25] Anker SD，von Haehling S.Vitamin D in chronic kidney disease：more questions than answers[J].JAMA，2012，307（7）：722-723.

[26] Bonakdaran S，Shoeibi N.Is there any correlation between vitamin D insufficiency and diabetic retinopathy？[J].Int J Ophthalmol，2015，8（2）：326-331.

（收稿日期：2019-05-12）