老年急性髓系白血病的治療方法研究進展

申清云，高 大

(1.內蒙古醫(yī)科大學研究生學院，內蒙古 呼和浩特 010000；2.內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液科，內蒙古 呼和浩特 010000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是成人最常見的白血病類型，美國每年有12 000余人被診斷為白血病[1]。老年AML占比例較大，約50%的新診斷患者年齡≥65歲[2]，其生存率很低，這往往與老年患者一般狀況差、多伴有并發(fā)癥及疾病本身因素(如高不良細胞遺傳學頻率、分子學改變、白血病細胞多藥耐藥等)有關。因此，年齡被認為是AML患者主要的預后因素之一。隨著對白血病免疫調節(jié)、分子生物學、細胞遺傳學等發(fā)病機制研究的不斷深入，更多的新型藥物、治療策略不斷被提出。本文主要就老年AML患者的特點、治療現狀及未來展望作一綜述。

1 老年AML患者的特點

1.1臨床特點老年AML患者全身各器官(包括骨髓)功能明顯減退，免疫功能降低，且常伴有其他重要臟器疾病，這些特點均可使化學治療藥物在人體內代謝速度變慢，使體內蓄積的藥物濃度更高，由此產生更多的毒副作用，導致老年AML患者對化學治療藥物耐受力下降及對不良反應的耐受性降低等[3]。老年AML起病緩慢，常表現為發(fā)熱、頭暈、乏力、氣短、心悸等不典型癥狀，部分患者甚至以骨、關節(jié)痛為首發(fā)癥狀，這些臨床表現加大了對其診斷的難度，較多患者被誤診或漏診。與年輕AML患者不同的是，僅有30%～35%的老年AML患者能夠得到專業(yè)的治療，治愈率僅約5%[4]。瑞典一項研究對2 767例AML患者(非急性早有粒細胞白血病)的臨床資料進行回顧性分析，結果顯示，隨著AML患者年齡的升高，臨床狀態(tài)評分呈遞減趨勢，且患者年齡和臨床狀態(tài)是影響治療效果及生存期的主要因素[5]。

1.2細胞遺傳學及分子生物學特點目前，AML的預后與過去相比略有改善[6]。細胞遺傳學和分子生物學可以對AML進行更精確的分子分型，并對其預后進行更準確的預測。有研究顯示，老年AML患者中預后不良染色體核型明顯多于年輕患者，且隨著年齡的增長預后不良染色體核型也呈逐漸增多趨勢[7]。伴有預后良好的染色體核型如inv(16)、t(15；17)、t(8；21)的AML患者，在接受誘導治療后療效較好；正常染色體核型、孤立的+8、單一的染色體缺失屬于預后中等核型，存在上述染色體核型的患者的完全緩解(complete remission，CR)率可達60%，但復發(fā)率也較高，約為80%；復雜染色體核型(異常核型≥3種)、-5/5q-、-7/7q-、非t(9；11)的11q23異常、inv(3)或t(3；3)、t(6；9)、t(9；22)以及單倍染色體核型均是預后不良核型，誘導化學治療及支持治療均不能明顯延長該類患者的生存時間。一項回顧性研究顯示，<56歲AML患者中預后良好染色體核型比例明顯多于≥56歲者(15%vs.5%)；而隨著年齡的增高，老年患者中預后不良染色體核型病例逐漸增加，其中<56歲、56～65歲、66～75歲及>75歲患者預后不良核型所占病例分別為33%、38%、39%和50%[8]。

老年AML患者的復發(fā)風險極高，因此，需要有明確的風險分層策略和更好的治療方案。近年來，通過基因測序分型方法發(fā)現了一長串突變基因。SCHNEIDER 等[9]研究顯示，老年和年輕AML患者的NPM1、FLT3-ITD基因突變發(fā)生率分別為37.31%、20.68%。存在NPM1基因突變的AML患者多數無染色體異位，此類患者治療后病情易緩解，但也易復發(fā)。28%～34%染色體核型正常的AML患者檢測出FLT-3ITD基因突變，FLT-3ITD基因突變陽性患者常提示預后不良[10]。C-KIT未發(fā)生突變的AML患者的預后要好于C-KIT 發(fā)生突變的AML患者。AML患者的C-KIT突變率約為6%，而其在存在t(8；21)染色體異位的患者中的突變率可達20%[11]。多藥耐藥基因1(multidrug resistance 1,MRD1)在老年AML患者中的表達也顯著增高，有研究顯示，MRD1是影響AML患者CR率的獨立因素[12]。

2 老年AML患者的治療

2.1化學治療

2.1.1高強度化學治療目前，AML(非急性早有粒細胞白血病)的標準誘導治療方案仍然為“3+7”方案，即3 d的蒽環(huán)類藥物聯合7 d的阿糖胞苷，緩解率可達60% ～ 80%[13]。KANTARJIAN等[13]研究顯示，接受標準誘導治療的年齡<60歲AML患者的CR率為72%，中為生存期和5 a生存率分別為22.2個月和38%，≥60歲AML患者的CR率為40%，中位生存期和5 a生存率分別為7.4個月和10%。對于一般情況差或有不良細胞遺傳學特征的患者來說，緩解率及生存率更低[14]。目前，關于AML患者進行誘導治療時柔紅霉素的最佳劑量尚不確定。LEE等[15]將813例老年AML患者(60～65歲)隨機分為標準劑量組(柔紅霉素45 mg·m-2，1～3 d) 和高劑量組(柔紅霉素 90 mg·m-2，1～3 d)，結果發(fā)現，高劑量組約64%的患者獲得CR，而標準劑量組僅約54%的患者獲得CR，但2組患者的總生存率、無事件生存時間及治療相關病死率(treatment related mortality，TRM)比較差異無統計學意義。KIM等[16]對60～65歲AML患者的研究結果顯示，柔紅霉素使用劑量為50～60 mg·m-2·d-1時，可使患者整體生存時間延長，當劑量增加至90 mg·m-2·d-1時，CR率和總生存率均明顯增高，但TRM也同時提高。有研究使用大劑量(伊達比星12 mg·m-2，柔紅霉素 90 mg·m-2)化學治療藥物治療≥70歲的AML患者，結果發(fā)現，患者CR率約為45%，但誘導相關病死率則高達36%[17]。目前，大多數學者認為，如果老年AML患者具有良好的狀態(tài)，可以不降低蒽環(huán)類藥物的使用劑量，美國國家綜合癌癥網絡指南也推薦一般狀態(tài)良好、無不良預后指標的老年AML患者可采用標準化學治療方案[18]。

2.1.2減低強度化學治療老年AML患者具有病變常涉及多個細胞系、高表達不良染色體核型等特殊的生物學特點，這些特點導致老年AML患者治療后緩解率較低且緩解持續(xù)時間偏短，由阿柔比星、阿糖胞苷與粒細胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)組成的CAG方案的出現，使這一現狀得到改善[19]。CAG方案是一種小劑量長療程方案，由于其毒性低、安全性高等特點，近年被廣泛應用。國外一項多中心前瞻性研究應用CAG方案治療≥60歲AML患者，治療1個周期后，<70歲患者的有效率(overall response，OR)為82.4%，CR率為64.7%；≥70歲患者的OR可達81.6%，且耐受性較好[20]。G-CSF與小劑量阿糖胞苷具有協同作用，且G-CSF受體幾乎表達于所有白血病細胞。G-CSF可使白血病細胞毒作用增強，進而提升AML患者的緩解率。因此，對于高齡、并發(fā)癥多、無法耐受強烈化學治療的患者，減低劑量的化學治療方案無疑是一種較好的方案。趙冰冰等[21]研究發(fā)現，采用柔紅霉素與阿糖胞苷組成的DA方案或去甲氧柔紅霉素與阿糖胞苷組成的IA方案治療年齡>70歲且一般狀態(tài)較差的AML患者，并不能延長其生存時間，但接受CAG方案治療的患者的生存時間卻得到延長。之后，由CAG方案演變而來的MAG(米托蒽醌、阿糖胞苷、G-CSF)、DAG(柔紅霉素、阿糖胞苷、G-CSF)、CHG(G-CSF、高三尖杉酯堿、阿糖胞苷)等誘導方案，也獲得了較好的療效[22]。

2.2去甲基化藥物

2.2.1地西他濱地西他濱在老年AML患者治療中的使用已經得到了歐洲委員會的認可，但美國食品藥品管理局拒絕其在老年AML患者中應用。一項多中心研究應用地西他濱來治療初診老年AML患者，結果發(fā)現，地西他濱組患者CR率約為17.8%，低劑量阿糖胞苷或支持治療組患者CR率約為7.8%，地西他濱組TRM低于低劑量阿糖胞苷組及支持治療組，各組患者的中位總生存期比較差異無統計學意義[23]。PARK等[24]研究顯示，單用地西他濱組與標準劑量組老年AML患者的CR率、總生存率、無進展生存期比較差異均無統計學意義。目前，去甲基化藥物與化學治療藥物或全反式維A酸聯合治療AML的研究已成為熱點[25-26]。國內外也有較多學者使用地西他濱聯合傳統的低劑量化學治療方案(如CAG方案)來治療老年AML，但其療效及預后仍存在一定爭議，有待于更多的研究來進一步證實。

2.2.2阿扎胞苷阿扎胞苷是一種嘧啶核苷類似物，在歐洲已經被批準用于老年AML患者的治療。與地西他濱單純作用于DNA不同，阿扎胞苷可同時作用于DNA和RNA。有研究顯示，阿扎胞苷的作用中有80%～90%是作用于RNA[27]。DOMBRET等[28]將199例71～80歲的AML患者分為阿扎胞苷組和化學治療組，2組患者的中位總生存期分別為9.6個月和10.8個月，1 a生存率分別為28.4%和34.2%，且阿扎胞苷組患者的不良反應發(fā)生率明顯低于化學治療組；該研究說明阿扎胞苷較化學治療具有更好的療效及安全性。由此可見，對于老年AML患者，阿扎胞苷是一種有價值的化學治療替代方案。

2.3老年AML治療新藥

2.3.1氯法拉濱氯法拉濱是一種嘌呤核苷類似物，可誘導白血病細胞凋亡。一項隨機對照研究將老年(中位年齡74歲)AML和高危骨髓增生異常綜合征患者分別給予氯法拉濱和小劑量阿糖胞苷進行化學治療，結果發(fā)現，2組AML患者的CR率分別為22%和12%，總有效率(overall response rate，ORR)分別為38%和19%，2組患者總生存率比較差異無統計學意義，但氯法拉濱組患者的骨髓抑制時間長于小劑量阿糖胞苷組，阿糖胞苷組的支持治療明顯少于氯法拉濱組[29]。FADER等[29]將320例≥55歲(中位年齡67歲)AML患者分別給予氯法拉濱聯合阿糖胞苷治療(聯合組)與阿糖胞苷單藥治療(單藥組)，結果顯示，聯合組患者的ORR、CR率、30 d病死率分別為46.9%、35.2%、16.0%，單藥組患者的ORR、CR率、30 d病死率分別為22.9%、17.8%、5.0%，聯合組患者的ORR、CR率及 30 d 病死率均高于單藥組，但不良反應發(fā)生率也高于單藥組。上述研究表明，氯法他濱在提高緩解率的同時也增加了不良反應，進而導致患者的病死率增加，說明AML患者在氯法拉濱治療中并未真正獲益。因此，如何調整用藥劑量使其產生較小的毒性，使氯法拉濱在AML的治療中發(fā)揮最大優(yōu)勢也成為了后續(xù)研究的重點。

2.3.2VosaroxinVosaroxin是一類抗癌喹諾酮衍生物，通過嵌入DNA并抑制拓撲異構酶Ⅱ而發(fā)揮作用，其可以選擇性誘導DNA雙鏈斷裂，導致G2期停滯及細胞凋亡。拓撲異構酶Ⅱ毒素類藥物，如蒽環(huán)類抗生素已經成為治療AML的主要藥物。盡管vosaroxin的作用機制類似于蒽環(huán)類抗生素，但vosaroxin的喹諾酮衍生物支架提供了關鍵的生物學作用和藥理學作用，與蒽環(huán)類藥物相比，vosaroxin具有較多對老年患者有益的作用：(1)不產生引起心臟毒性的游離活性氧；(2)靜脈注射后具有良好的藥物代謝動力學特征，代謝最少，主要通過膽汁排泄和腸道分泌來排泄，終末半衰期為22 h；(3)不誘導或抑制各種體外細胞色素P450酶；(4)不是P-糖蛋白底物，其活性獨立于p53，避開了與老年AML患者相關的2種常見耐藥途徑。DENNIS等[31]同時進行了2個隨機對照研究，104例老年AML患者被分為vosaroxin組(n=53)和小劑量阿糖胞苷組(n=51),另104例老年AML患者被分為vosarosin聯合小劑量阿糖胞苷組(n=53)和小劑量阿糖胞苷組(n=51),結果顯示，vosaroxin組、vosarosin聯合小劑量阿糖胞苷組與小劑量阿糖胞苷組患者的CR率比較差異無統計學意義；但因vosaroxin聯合小劑量阿糖胞苷組患者早期死亡較多，迫使試驗中止。該研究未發(fā)現新藥vosaroxin能使老年AML患者獲益。FARHAD等[32]將711例老年及青年AML患者分為大劑量阿糖胞苷單用組和大劑量阿糖胞苷聯合vosaroxin組，結果表明，在老年AML患者中，聯合用藥組患者的生存時間明顯長于大劑量阿糖胞苷單用組，且2組患者的1、2個月病死率比較差異無統計學意義。DAVER等[33]采用vosaroxin(90 mg·m-2，第1、4天)聯合地西他濱(20 mg·m-2，第1～5天)治療≥60歲的AML患者，結果發(fā)現，患者的總體反應率為67%，4、8周病死率分別為0%和17%，提示vosaroxin聯合地西他濱治療老年AML有效且耐受良好?？傊壳瓣P于vosaroxin治療老年AML患者的效果尚存在爭議，需要更多的臨床試驗來評估其能否使老年AML患者真正受益。

2.3.3CPX-351CPX-351是阿糖胞苷和柔紅霉素按51的摩爾數制成的直徑100 nm的脂質體，有研究已經證明，阿糖胞苷和柔紅霉素協調作用產生的最大效應比值為51[33]，因此，該比例的藥物對腫瘤細胞的作用最強。第58屆美國血液學年會上一項摘要號為906的報告稱，其Ⅲ期臨床試驗在美國、加拿大等39個試驗點共入選了60～75歲老年AML患者309例，隨機將患者分為CPX-351組與“7+3”方案組，結果顯示，2組患者的中位總存活時間分別為9.56、5.95個月，24個月存活率分別為31.1%和12.3%，2個月病死率分別為12.3%和21.2%，2組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統計學意義。因此，CPX-351治療老年AML患者呈現出了較好的療效及低毒副作用，可能具有較好的應用前景，但需更多的臨床研究來評估CPX-351治療老年AML患者的療效及安全性。

2.4造血干細胞移植治療目前，造血干細胞移植被認為是AML最有效的治療方法，盡管緩解率很高，但仍有相當比例的AML患者復發(fā)，而移植物抗宿主病是造血干細胞移植后的主要并發(fā)癥[34]。國外的一項meta分析結果表明，造血干細胞移植后老年AML患者的3 a無復發(fā)生存率為35%[32]，提示造血干細胞移植是治療老年AML患者的一種有效方案。異體造血干細胞移植具有清髓徹底、毒性強的特點，并不適合老年患者。由于減低預處理造血移植顯著降低了老年患者并發(fā)癥發(fā)生率，近年來被廣泛應用。近年來，微移植也逐漸被認可。微移植是在患者化學治療期間間斷輸注人類白細胞抗原配型不相合或不全相合的G-CSF動員后的外周造血細胞，具有不良反應小、操作簡單及費用低等優(yōu)點。與傳統移植方法相比，由我國提出的微移植方法可使患者獲得更長的無病生存期及更高的總生存率[35]，成為今后治療老年AML患者的新策略。

3 總結與展望

老年AML患者治療前應進行全面的綜合性評估，盡可能完善細胞遺傳學、分子生物學等相關檢查，針對患者的不同特點制定最佳治療策略。在治療過程中需注意的是，老年患者的治療不能只關注緩解率，如何提高其生活質量也同樣值得關注。近年來，新型靶向藥物的研發(fā)為老年AML患者帶來了新的希望。同時，未來也期待有更多的深入研究，對老年AML患者如何獲得更好的療效做進一步探討。