周期性睡眠腿動(dòng)和心血管疾病的研究進(jìn)展

王婧婷 謝江 戴添馨 羅來智 巴哈丁努爾 劉菁

周期性睡眠腿動(dòng)(periodic limb movements in sleep，PLMS)是一種與睡眠相關(guān)的異常肢體活動(dòng)，表現(xiàn)為在睡眠過程中間斷出現(xiàn)的大腳趾有節(jié)奏地背曲，踝關(guān)節(jié)趾曲，偶有膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)的屈曲[1]。一般認(rèn)為頻繁的PLMS，如周期性睡眠腿動(dòng)指數(shù)(periodic limb movement index，PLMI)≥15 次/h 可能與軀體疾病的發(fā)生和預(yù)后相關(guān)[2]。頻繁發(fā)生的PLMS若合并睡眠障礙、白天嗜睡、情緒改變等癥狀時(shí)，考慮診斷周期性肢體活動(dòng)癥(periodic limb movement disorder，PLMD)。不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)是另一種常見的睡眠相關(guān)肢體運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為休息時(shí)下肢難以抑制的不適感，運(yùn)動(dòng)和按摩后可暫時(shí)緩解。盡管RLS 診斷并不依賴于睡眠監(jiān)測發(fā)現(xiàn) PLMS，但是 80% ～ 90%的 RLS 患者存在PLMS[3]。服用多巴胺激動(dòng)劑(RLS 和PLMD 治療藥物)后，PLMS 顯著減少顯示 PLMS、PLMD 和 RLS 三者密切關(guān)聯(lián)，且都與中樞神經(jīng)多巴胺能系統(tǒng)功能障礙有關(guān)[4-5]。PLMS 可導(dǎo)致自主神經(jīng)紊亂、 睡眠剝奪、 心率變異度(heart rate variability，HRV)下降，因此也可能與心血管疾病的發(fā)病和預(yù)后密切相關(guān)[1]。本文將從PLMS 流行病學(xué)，其導(dǎo)致心血管疾病的病理生理學(xué)機(jī)制，以及PLMS 與心力衰竭、冠心病、高血壓和房顫的研究進(jìn)展進(jìn)行評述。

1.周期性睡眠腿動(dòng)流行病學(xué)特點(diǎn)

大眾人群 PLMI ＞15 次/h 的發(fā)生率僅為 7.6%，但是PLMS 的發(fā)生率隨年齡增長而顯著增加，例如僅有1.2%的兒童睡眠中可出現(xiàn)＞5 次/h 的PLMS，成年人PLMS 發(fā)生率約為4% ～11%，而高達(dá)45%以上的老年人睡眠中可出現(xiàn)＞5 次/h的PLMS[2，6-7]。不同種族間的PLMS 發(fā)生率也有顯著差異，如美國白人兒童PLMS 發(fā)生率明顯高于非洲裔兒童，但目前比較缺乏亞裔人群PLMS 的流行病資料[8]。大量研究證實(shí)，心血管疾病患者PLMS 發(fā)生率顯著高于健康對照人群[9-12]：18%原發(fā)性高血壓患者存在PLMS，并與高血壓的嚴(yán)重程度相關(guān)；高血壓病3 級患者PLMS 發(fā)生率甚至高達(dá)36.4%[9]。多于30%的心臟移植患者PLMI＞15 次/h[10]；約20%的心力衰竭患者存在頻繁的 PLMS(PLMI 均值為 35 次/h)[11]。50%以上的心力衰竭伴潮式呼吸的患者PLMI＞25 次/h，且1/3 的患者 PLMI＞50 次/h[12]。

2.周期性睡眠腿動(dòng)導(dǎo)致心血管疾病的病理生理學(xué)機(jī)制

PLMS 患者常常在睡眠開始階段因腿動(dòng)引起覺醒，造成睡眠起始和維持障礙，破壞睡眠結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致睡眠剝奪。此與阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)所導(dǎo)致的睡眠剝奪不盡相同，后者常由睡眠期間頻繁發(fā)生的呼吸事件和覺醒所致，多導(dǎo)致睡眠維持障礙。值得關(guān)注的是，有研究認(rèn)為PLMS 引起的睡眠片段化和睡眠剝奪，可能與全身氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及交感神經(jīng)興奮性增高有關(guān)，因此可能導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生[13]。

HRV 檢測顯示PLMS 發(fā)生過程中，反映交感神經(jīng)活性的低頻/高頻值顯著增加，且與 PLMS 間歇時(shí)間成反比，即PLMS 越頻繁，交感激活越明顯[14]。在Lisa 及其同事的研究中，PLMD 患者vs.健康對照人群和PLMS 發(fā)生時(shí)vs.PLMS發(fā)生間歇，低頻/高頻值均升高，顯示自主神經(jīng)紊亂產(chǎn)生于PLMD 患者腿動(dòng)爆發(fā)階段，而非靜息期[15]。有趣的是，低頻在腿動(dòng)爆發(fā)前53 s 已開始逐漸增加并于腿動(dòng)后約50 s 至高峰，顯示在腿動(dòng)前交感神經(jīng)活性已升高[16]。因此，交感神經(jīng)激活不僅是腿動(dòng)的結(jié)果，也可能是誘因。相似的結(jié)果也見于Raffaele 的研究中：腿動(dòng)之前患者心率已逐漸上升，并于腿動(dòng)后至高峰[17]。另有研究顯示腿動(dòng)患者減壓反射效率降低，因此可能導(dǎo)致心率和血壓更大幅的波動(dòng)[18]。同時(shí)，PLMS 導(dǎo)致患者睡眠結(jié)構(gòu)破壞，N3 期睡眠顯著減少，因此自主神經(jīng)“恢復(fù)困難”[19]。綜上所述，交感神經(jīng)亢進(jìn)和迷走活性減退可能是腿動(dòng)導(dǎo)致心血管系統(tǒng)損害的最重要機(jī)制。

3.周期性睡眠腿動(dòng)和心力衰竭

心力衰竭患者PLMS 檢出率高，且與心功能惡化程度相關(guān)[20-21]。我們的研究顯示，LVEF ＜45% 的患者 PLMI 和周期性肢體活動(dòng)覺醒指數(shù)(periodic limb movement arousal index，PLMAI)均明顯高于LVEF 正常的心力衰竭患者[22]。PLMS 發(fā)生過程中伴隨交感激活，心率和血壓的劇烈波動(dòng)，不利于正常心臟結(jié)構(gòu)和功能的維持。在一項(xiàng)對218 例心力衰竭患者開展的前瞻性隊(duì)列研究中，PLMI≥5 次/h 是患者死亡的危險(xiǎn)因素(校正年齡、睡眠呼吸暫停等重要混雜因素后)[21]。我們最新的研究顯示，LVEF＜45%的心力衰竭并中樞性睡眠呼吸暫?；颊呤褂米赃m應(yīng)伺服通氣(adaptive servo ventilation，ASV)治療后PLMS 大幅度增加。研究并不能認(rèn)定ASV 增加了PLMS[22]，合理的推斷是心力衰竭患者同時(shí)存在大量PLMS 和睡眠呼吸暫停，但是頻繁發(fā)生的呼吸事件往往掩蓋PLMS，如重度中樞性睡眠呼吸暫停的患者PLMS 反而比正常人少。使用ASV 解除呼吸事件之后，原來被抑制的PLMS 再次出現(xiàn)并且反跳。應(yīng)用ASV 對收縮期心力衰竭進(jìn)行治療的研究發(fā)現(xiàn)，ASV 可能給LVEF＜45%的患者帶來潛在風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)一步研究證實(shí)ASV 治療后出現(xiàn)的PLMS 是否會(huì)增加心力衰竭患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，甚至抵消ASV 治療所帶來的益處[23]。

4.周期性睡眠腿動(dòng)和冠心病

在一項(xiàng)對2 911 例社區(qū)老年男性開展的睡眠障礙(sleep disorders in older men study，MrOS Sleep) 研究，PLMI ≥30次/h 和 PLMAI ≥5 次/h 的患者分別比 PLMI＜5 次/h 和 PLMAI＜1 次/h 的患者，4年隨訪期間冠心病發(fā)生率高 2 倍和1.26 倍[24]。在 Li 對女性人群的研究中，RLS 發(fā)病超過 3年的患者比病程較短者和無RLS 的對照人群總冠心病和非致死性心梗風(fēng)險(xiǎn)均大幅增加[25]。同樣的結(jié)果亦見于美國睡眠與心臟健康研究(sleep heart health study，SHHS)：有嚴(yán)重癥狀的RLS 與冠心病發(fā)病相關(guān)，老年患者尤甚[26]。

PLMS 導(dǎo)致血壓反復(fù)波動(dòng)造成內(nèi)皮損傷、血管收縮，引起機(jī)械性損害。同時(shí)PLMS 相關(guān)交感激活促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，增加脂肪分解和糖酵解，加劇內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)[24]。值得關(guān)注的是，研究亦發(fā)現(xiàn)在PLMS 發(fā)生過程中伴隨脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 和C 反應(yīng)蛋白質(zhì)水平顯著升高，而兩者均是動(dòng)脈粥樣硬化的重要標(biāo)志物[27]。

5.周期性睡眠腿動(dòng)和高血壓

如前所述，PLMS 發(fā)生過程中，自主神經(jīng)紊亂，心率和血壓頻繁波動(dòng)，夜間血壓反常升高，增加心臟后負(fù)荷。兒童和成人頻繁發(fā)生的PLMS 均與血壓升高有關(guān)[28-30]。在一項(xiàng)涉及314 例兒童的橫斷面研究中，患有PLMS 的兒童夜間收縮壓和舒張壓均顯著升高[28]。對8 例RLS 患者實(shí)施的睡眠監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性PLMS 相較于呼吸相關(guān)的肢體運(yùn)動(dòng)明顯升高心率和血壓，其中以PLMS 伴覺醒的患者心率和血壓變化最顯著，而模擬的肢體運(yùn)動(dòng)并不顯著導(dǎo)致生命體征變化[29]。PLMS 相關(guān)覺醒所導(dǎo)致的血壓升高亦被Pennestri 教授的研究所證實(shí)[30]。由于老年人人群常已合并多重心血管疾病危險(xiǎn)因素，PLMS 所致的血壓的波動(dòng)需要關(guān)注，PLMS 將增加其罹患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

多巴胺激動(dòng)劑能減輕RLS 患者臨床癥狀和PLMS 頻率，但是否能提高睡眠效率尚待研究確定。普拉克索(多巴胺受體激動(dòng)劑)是RLS 和PLMD 最常用的治療藥物，研究證實(shí)它們可減輕PLMS 患者相關(guān)的心率和血壓升高，改善減壓反射功能，增加HRV[31-32]。遺憾的是，這些數(shù)據(jù)尚不能確定既然多巴胺受體激動(dòng)劑減輕PLMS 及其相關(guān)心率和血壓波動(dòng)，是否必然帶來心血管系統(tǒng)的長期受益；需要更多的隨機(jī)對照研究確定藥物可能的益處和潛在不良反應(yīng)。

6.周期性睡眠腿動(dòng)和心房顫動(dòng)

PLMS 是房顫發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因素[1]；二者的相關(guān)性尤其見于合并結(jié)構(gòu)性心臟病(心肌梗死、心力衰竭)的患者[33]。我們對15 414 例患者研究發(fā)現(xiàn)，PLMI ≥30 次/h 的患者房顫發(fā)生率顯著高于 PLMI＜15 次/h 的對照人群(P＜0.001)；但在多元模型中，這種差異僅見于合并輕度OSA 的患者[1]。分析其原因可能是由于中重度OSA 掩蓋了PLMS 及其所帶來的致心律失常風(fēng)險(xiǎn)。

PLMS 導(dǎo)致心房顫動(dòng)的機(jī)制尚未完全明確。如前所述，PLMS 引起交感神經(jīng)激活，迷走神經(jīng)受抑制，而自主神經(jīng)紊亂是心房顫動(dòng)發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[34]。同時(shí)，PLMS 患者夜間血壓波動(dòng)，出現(xiàn)“反勺”現(xiàn)象，增加心臟負(fù)荷，可能導(dǎo)致左心增大，后者是心房顫動(dòng)發(fā)生的最重要解剖學(xué)基礎(chǔ)[35]。而老年人心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)發(fā)生率較高，因此PLMS 對此人群影響更大[36]。

此外，PLMD 患者因覺醒和睡眠片段化，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量差，睡眠所帶來的心臟保護(hù)能力下降。但是，與OSA 患者多發(fā)生于快速動(dòng)眼睡眠期的呼吸事件和覺醒不同，PLMD 患者多出現(xiàn)非快速動(dòng)眼睡眠期的覺醒。因此，若患者同時(shí)合并PLMS 與OSA，則心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大幅增加。

7.展望

大量研究已證實(shí)OSA 與心血管疾病的發(fā)生和不良預(yù)后存在密切關(guān)系[37]；PLMS 相較于OSA 是一種被低估的睡眠紊亂?？紤]PLMS 可能引起生活質(zhì)量下降，以及對于PLMS相關(guān)的睡眠障礙的診斷時(shí)常延誤，我們應(yīng)為相關(guān)患者進(jìn)行個(gè)體化的潛在風(fēng)險(xiǎn)評估，以提高診斷率和治療率，改善長期預(yù)后。危重癥醫(yī)學(xué)工作人員應(yīng)關(guān)注PLMS 相關(guān)的心血管疾病并發(fā)癥，并進(jìn)行有關(guān)PLMS 患者的睡眠模式、睡眠異常行為、睡眠質(zhì)量和日間嗜睡情況等方面的評估和干預(yù)，反映基礎(chǔ)疾病康復(fù)狀況，指導(dǎo)疾病治療，并減輕PLMS 可能的心血管損害。

目前研究證實(shí)PLMS 與心力衰竭、冠心病、高血壓和心房顫動(dòng)等心血管疾病發(fā)生有高度相關(guān)性，并可能是不良預(yù)后的重要預(yù)測因子。盡管多巴胺受體激動(dòng)劑可能降低PLMS和RLS 患者的心率和血壓，但是治療PLMS 本身能夠給心血管疾病的發(fā)生和預(yù)后帶來多少益處尚不得而知。更多的前瞻性隨機(jī)對照研究將能夠幫助我們深入了解PLMS 與心血管疾病的關(guān)系，甚至為分析正壓通氣治療不能改善部分心血管疾病預(yù)后的原因提供新的思路。針對PLMS 的個(gè)體化診療能反映心血管疾病患者基礎(chǔ)疾病狀況、評估預(yù)后，并可能降低長期心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，是臨床工作中不可或缺的一部分。