心血管手術中血液應用的進展

陸良愿 盧家凱

自17 世紀血液循環(huán)概念的出現(xiàn)，并在動物實驗上成功嘗試血液輸注開始，到20 世紀早期血液儲存技術逐漸成熟，血液輸注技術開始在臨床得到大規(guī)模的應用。隨著相關研究進一步深入，對紅細胞輸注后可能引起患者圍術期并發(fā)癥和死亡的增加，血液管理策略的探索已成為全球研究的焦點問題。

近年來，全球心血管疾病患者數(shù)量不斷增加，患者行心臟手術的數(shù)量也在逐年增長。在中國，由于人口眾多，患心臟病和行心臟手術的數(shù)量也多。據(jù)2016年心血管疾病報告中估計，約2 900 萬各類型心血管疾病患者行手術治療，心血管疾病已成為中國一個非常重要的社會性問題[1-3]。由于心血管手術難度大，耗時長，風險高，出血多，術中常常會采用多種血液管理策略來確?；颊邍g期安全，而其中輸血成為最重要的一個環(huán)節(jié)。美國胸外科醫(yī)師協(xié)會成人心臟手術數(shù)據(jù)庫的資料顯示，50%的心臟手術患者接受輸血治療，心臟手術用血量占總用血量的10%～15%[4]。心臟再次手術、主動脈手術和心室輔助裝置置入術中用血量更大。

本文作者回顧近年來國內外與心血管手術相關的血液管理文獻，主要包括前瞻性、回顧性、綜述類研究文章，旨在分析目前心血管手術領域血液管理技術的現(xiàn)狀及研究進展。

1.心血管手術中的輸血風險

臨床上輸血技術的應用在很大程度上提高了失血患者的生存概率，但與輸血有關風險，如感染、免疫系統(tǒng)病、急性肺損傷、腎損傷等合并癥，常給患者的預后帶來影響，尤其是合并嚴重心血管疾病的患者[5]。血液資源管理中的一個重要部分是認識到患者的出血風險和輸血風險。心血管手術中合理減少術中、術后出血，以及輸血干預是改進醫(yī)療質量的重要組成部分。2007年國際血液保護指南中指出，圍術期出血或輸血的主要風險因素為：高齡；術前紅細胞體積減少；急診或復雜手術，如二次手術、聯(lián)合手術、主動脈手術等[4]。以外，術前抗凝或抗血小板治療；體外循環(huán)，合并嚴重的并發(fā)癥同樣會增加圍術期輸血的概率。雖然目前許多研究已證實了這些因素對患者圍術期輸血量產(chǎn)生影響，但對影響程度仍沒有一個可靠的方法進行明確區(qū)分。

其中，術前抗血小板和抗凝藥物治療和管理是術前輸血風險評估的重要部分，術前抗凝或抗血小板治療可能會影響圍術期輸血風險。雖然患者對術前抗凝藥或抗血小板藥物的劑量(尤其是氯吡格雷)反應上存在很大差異，但證據(jù)支持在手術前3 d 停用氯吡格雷可以減少術后出血，而新型P2Y12 抑制劑(如替羅非班)，藥物代謝半衰期比更短，術前使用安全性可能更高[6]。

隨著醫(yī)療技術的不斷革新，微創(chuàng)技術的迅速發(fā)展可以一定程度上減少輸血。如血管內支架技術的使用在復雜手術和高危人群的血液保護方面取得的重大進展[7-8]。雖然有證據(jù)表明，在非體外循環(huán)(off-pump)下，冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)患者減少了出血和輸血，但非體外循環(huán)CABG 遠期預后仍存在疑慮[9]。2016年一項大型多中心隨機對照試驗中，體外循環(huán)與非體外循環(huán)CABG 患者的5年生存率未發(fā)現(xiàn)明顯差異[10]。此外，少數(shù)患者因為宗教信仰或其他原因不愿意接受輸血，也是一種潛在的風險因素。

2.心血管手術輸血標準研究進展

直至目前，最佳紅細胞輸注標準值仍未確定。由于缺乏循證證據(jù)，各國輸血指南中標準也不相同。最佳的血液管理應為輸注的紅細胞達到臨床標準即可，避免不必要的輸血，以免增加醫(yī)療費用和避免輸血風險[11]。有學者建議，輸血標準應將紅細胞壓積維持在30%，HGB 達到10 g/L 左右。但由于認識到輸血的風險，隨后開始重新考慮輸血的標準[12]。

大多數(shù)指南中建議的輸血標準值都是對非心血管手術的研究，而對心血管手術患者，為了確保心臟氧供，對于輸血閾值的認識仍存在爭論[13]。加拿大某心臟中心回顧11 812例心臟手術患者中有44%的患者接受了一個或多個單位紅細胞，輸血患者的比率28%～60%。在美國10 萬患者在體外循環(huán)下行CABG 時，紅細胞的輸注率7.8%～92.8%。反映出在各類型心臟手術中，不同國家、不同地區(qū)、不同中心對心血管手術患者術中輸血率有很大的差異。

臨床中對心血管手術患者輸血研究工作存在許多困難點[14]，包括：①對輸血的認識程度不同；②輸血標準與臨床實踐不相符；③錯誤認為輸血是對于貧血的最佳治療方式；④以往的隨機對照試驗中，對參與試驗的醫(yī)患關系好與否都直接影響手術患者輸血研究的結果。

回顧性研究分析表明，術前HGB＜12 g/L 或術中維持在5～8 g/L，可能增加并發(fā)癥與死亡，心血管手術患者術后紅細胞壓積(hematocrit，HCT)高于 34%或 HGB＞110 g/L 都可能增加圍術期并發(fā)癥。Nadine 等研究中發(fā)現(xiàn)，HGB 輸注標準在8 g/L 與10 g/L 之間，心血管手術患者病死率與普通外科沒有差異[13]，隨后開展的多中心隨機對照實驗中證實了之前的研究結果。另一項針對心血管手術患者的單中心、隨機對照研究中，以紅細胞壓積為24%和30%為作為輸血標準，雖然兩組病死率沒有差別，但限制性輸血組心源性休克患者的數(shù)量明顯增加[15]。Murphy 等對2 007 例心臟病患者手術后采取不同輸血標準比較時，發(fā)現(xiàn)圍術期與輸血相關的感染和缺血并發(fā)癥，雖然沒有明顯差別，但限制性輸血組患者顯示出較高的病死率[16]。

2016年的一項關于紅細胞輸注的薈萃分析中綜合了31個臨床試驗，共12 587 例患者，以HGB 濃度(90～100 g/L)作為標準(自由組)和(70 或80 g/L)作為標準(限制組)。兩組患者術后30 d 內病死率無明顯差異。兩組不良事件發(fā)生率無明顯差異[17]。隨后美國血庫協(xié)會2016年輸血指南中，對于心臟手術及存在心血管疾病的患者，推薦限制性輸血紅細胞輸注標準為80 g/L[18]。

2017年發(fā)表在新英格蘭雜志上的一項研究中，Mazer 等對5 243 例中、低風險心臟手術患者術中用不同輸血標準進行了隨機、多中心、平行對照研究[19]，術中限制性輸血組HGB 濃度為7.5 g/L，非限制性輸血組HGB 濃度為9.5 g/L，顯示兩組患者病死率無明顯差別；并發(fā)癥發(fā)生率，包括心肌梗死、卒中、新發(fā)腎衰竭等均未見顯著區(qū)別。表明對于心血管手術患者，適當降低輸血標準對患者圍術期并發(fā)癥發(fā)生率及術后病死率并無顯著影響。

3.心血管手術不同輸血策略與預后

(1) 限制輸血策略與開放性輸血策略：在限制性輸血概念提出前，臨床上廣泛認可的輸血界限定義是HGB 低于10 g/L，或紅細胞壓積低于 30%。這個“10/30”的標準是由Adams 和 Lundy 提出，并且推廣了數(shù) 10年[20]。但隨著臨床對于輸血研究廣泛開展，大多數(shù)臨床輸血研究及指南中提出，決定圍術期是否輸血應根據(jù)患者合并癥進行評估，將輸血范圍修正為HGB 在6.0～10 g/L 內[21]，并將這種血液管理的方式定義為限制性輸血策略。

在一項針對限制性輸血策略和開放性輸血策略的Meta分析中[22]，限制性輸血策略使紅細胞輸注風險降低了37%。與開放性輸血策略相比，限制性輸血策略對不良事件發(fā)生率無影響；限制性輸血策略與感染率的降低有統(tǒng)計學意義；使用限制性輸血策略并沒有減少住院或重癥監(jiān)護的住院時間。未發(fā)現(xiàn)限制性策略組與開放性輸血組在30 d 病死率和合并癥差異有統(tǒng)計學意義，包括心臟不良事件，如心肌梗死，中風，血栓栓塞等。

在心血管手術中，限制輸血和開放性輸血最為主要的關注點，首先是對于貧血是心血管手術后發(fā)病率和病死率的危險因素的擔憂，雖然，隨機試驗與觀察性研究之間存在一些差異[23-24]，但考慮到患者器官氧供和氧需的平衡能力等因素，目前多數(shù)指南中，對于心臟手術患者主張適當放寬輸血指征。TITRe2 臨床試驗中，將術后 HGB 濃度＜ 7.5 g/L 定義為限制性輸血閾值，HGB 濃度＜9 g /L 定義為開放性輸血閾值，兩組患者輸血率分別為53.4%和92.2%，限制輸血組90 d 的病死率比自由輸血組高，而在術后感染率發(fā)生上限制性輸血策略組患者并沒有顯示出明顯的優(yōu)勢。此項研究結果中證實對于心血管手術患者，往往處于心血管儲備的極限，較高的HGB 水平可能對預后有益(術后HGB 輸血閾值在9 g/L)[24]。TRICS III 研究發(fā)現(xiàn)75 歲或以上的老年患者限制性輸血策略綜合風險比開放性輸血策略低，但在年輕組之間的比較中卻沒有差異，提示不同年齡、不同的輸血策略，其結果可能會有差別。

(2)不良反應及預后：輸注紅細胞主要目的是增加體內紅細胞數(shù)量，為器官供氧提供必要條件，但同種異體血的輸注常常會面臨多種風險。國際血液安全監(jiān)測網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫納入了25 個國家125 個數(shù)據(jù)庫，確定血液制品不良反應發(fā)生率為660/10 萬，其中近3%為嚴重不良反應。輸血相關病死率是0.26 /10 萬[25]。傳染性及非傳染性輸血危害，包括非溶血性發(fā)熱反應、敗血癥、過敏反應、溶血性輸血反應、鐵過載、輸血相關急性肺損傷等，近60%的死亡是與輸血相關，包括輸血相關的急性肺損傷(transfusion-associated acute lung injury，TRALI)和輸血相關的呼吸困難(transfusion-associated dyspnea，TAD)[26]。Harvey 分析了來自美國 77 家醫(yī)療機構的輸血數(shù)據(jù)，輸血不良反應比例達到239.5/10 萬。過敏反應是最常見的類型，112.2/10 萬，輸血嚴重并發(fā)癥比例為17.5/10 萬，成分輸血不良反應發(fā)生率的排例是：血小板、懸浮紅細胞、血漿、冷沉淀[27]。

免疫不良反應通常是發(fā)生在輸入RBC、WBC、PLT 或血漿蛋白時，誘發(fā)抗原反應。這些反應包括急性溶血性輸血反應(acute haemolytic，AHTR)、發(fā)熱性非溶血性輸血反應(febrile non-haemolytic，F(xiàn)NHTR)、過敏和類過敏性反應和 TRALI。非免疫反應包括輸血相關的感染或敗血癥，以及輸血相關性循環(huán)超 容 (transfusion-associated circulatory overload，TACO)。TACO 的危險因素，包括高齡、腎衰竭(特別是透析的患者)、液體超負荷、心臟功能障礙、大量紅細胞輸注及輸注速度過快等。2011年到 2015年，TRALI 和 TACO 分別占輸血相關死亡人數(shù)的19.2%和26.9%[25]。此外，有證據(jù)表明輸血相關性免疫抑制(transfusion-related immunosuppression，TRIM)與輸注同種異體白細胞有關，產(chǎn)生免疫抑制部分原因是由于抑制細胞毒性細胞和單核細胞活性，前列腺素的釋放增加，促炎和抗炎細胞因子和類二十烷酮濃度的改變，以及抑制T 細胞活性增加。導致機體對感染更敏感，減少細胞腫瘤防御，加強對輸血抗原的同種異體免疫[28]。

4.心血管手術血液管理展望

為了減少心臟手術中異體輸血，現(xiàn)階段血管管理研究包括：術前促紅細胞生成素的應用、自體血液儲備、血液回收和血液稀釋、抗纖溶藥物、局部止血劑的使用、以及全氟碳等。此外，針對不同手術輸血的預測亦是一種發(fā)展方向。

(1)心血管手術中的血液分離技術：現(xiàn)代血細胞分離技術開始于20 世紀初，最大優(yōu)點在于僅提取血液中特定成分，并將其他成分無損保留并完全回輸給患者。血細胞分離技術原理是通過離心機進行分離，將血液中的各種成分進行分離，可以“獲取”或“去除”相應血液成分，從而達到“采集”或“治療”相應疾病的功能[29]。

其中，自體血小板分離技術(autologous plateletpheresis，APP)是在麻醉誘導前后采集患者的全血，然后通過自體血液回收儀器將血液分離成貧血小板血漿、富血小板血漿和濃縮紅細胞三部分，根據(jù)術中需求分別回輸給患者[30]。因其相對其他血液保護措施更能減少體外循環(huán)中血小板的破壞而被廣泛關注。系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)[31]，接受APP 治療的患者，術中異體血小板和血漿的輸注風險降低。在大血管手術中使用APP 能減少異體血的使用，改善患者凝血功能和全身炎癥反應，降低術后早期肺功能不全的發(fā)生率，縮短拔管時間，促進胸骨傷口的愈合。但是，使用 APP 也可能導致低血壓和心律失常，需要麻醉醫(yī)師和技術操作者密切配合，目前該項技術遠期臨床效果研究還比較少。

(2)輸血預測模型：心臟手術輸血的預測研究早期多數(shù)選擇在CABG 手術患者中進行，識別在選擇性CABG 術中需要輸血風險級別高的患者，有助于使臨床治療過程中更有針對性地使用血液保護方式，這將最大限度地發(fā)揮其作用。

Karkouti 等[32]收集1 007 例初次行CABG 手術患者建立輸血預測模型中，預測模型變量包括術前血紅蛋白、體質量、年齡、性別及總的輸血率在29.4%，外部驗證的靈敏度82.1%，特異度 63.6%，陽性預測值 56.5%，陰性預測值86%，結論得出術前HGB 含量、體質量與輸血風險成反比，年齡與輸血風險成反比，女性輸血風險高于男性。2010年，Welsby 等[33]建立的關于CABG 手術中輸血預測的模型中，將5 887 例患者納入分析，該模型，排除了交互項，將年齡、性別、LVEF、術前血清肌酐水平、Hct 和體質量確定為最終預測性指標，預測模型準確率達到21%，并且使意外輸血比率降低了49%。并且研究中發(fā)現(xiàn)，輸血策略的嚴格與否可能對模型的準確度有一定的影響。由于之前大多數(shù)關于輸血預測模型都是單中心研究，Goudie 等[34]進行了多中心的多種心血管手術類型的研究，建立了兩種類型預測模型，一是適用于任意紅細胞輸注量，另一種是用于＞4 個U 紅細胞輸注的預測，彌補了單中心研究適用度低，以及其他干擾因素所造成的結果偏移，最終確立的兩個模型的預測符合度中等，相比較而言，預測大量輸血時的模型準確度更高。

對于心血管手術預測的模型受限于預測變量的可靠性，隨訪時間的定義，是否外部驗證，以及對不同心臟手術類型是限制這些評分系統(tǒng)實際適用性的主要因素。隨著跨學科技術的發(fā)展，人工智能與云數(shù)據(jù)的日漸成熟，有希望借助多學科的發(fā)展提高此類模型的實用性。

5.結論

綜上所述，盡管不同類型心血管手術的研究中，血液管理方式上存在一些差異，但仍然可以看出，臨床需要結合患者自身病情做出不同選擇。隨著心血管手術血液管理研究的深入，技術的革新，圍術期血液管理的方式將更加細致準確，更加完善，為心血管手術的患者創(chuàng)造更加良好的預后。