冠狀動(dòng)脈痙攣相關(guān)研究進(jìn)展

劉誡 楊英杰 李陽(yáng)陽(yáng) 李溫斌

冠狀動(dòng)脈痙攣(coronary artery spasm，CAS)和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是引起心肌缺血、心肌梗死、心律失常、暈厥，甚至猝死等多種心血管疾病的重要病因，嚴(yán)重威脅人們生命健康。而CAS 相對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的研究相對(duì)滯后，臨床上提高對(duì) CAS 精準(zhǔn)認(rèn)識(shí)與及時(shí)診治十分重要，故本文就CAS 概念，流行病學(xué)，危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制，臨床癥狀，診斷，治療及預(yù)后的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為冠狀動(dòng)脈痙攣臨床研究提供參考。

1.概念

CAS 是指心外膜血管突然發(fā)生強(qiáng)烈的收縮，導(dǎo)致血管腔完全閉塞或者次全閉塞，從而引起一系列的臨床表現(xiàn)，包括心絞痛、心肌梗死、心律失常甚至猝死等。最常見(jiàn)的表現(xiàn)為變異型心絞痛。

2.流行病學(xué)

目前缺乏總體人群的流行病學(xué)資料，現(xiàn)有資料均來(lái)自臨床因胸痛懷疑CAS 的高危人群。不同國(guó)家的CAS 和變異型心絞痛的流行病學(xué)有很大差異。最值得注意的是，在日本人口中，CAS 的發(fā)生頻率比在西方人口中的頻率高。約40%的日本患者出現(xiàn)心絞痛診斷為變異型心絞痛[1]。此外，日本(24.3%)和臺(tái)灣(19.3%)[2]經(jīng)激發(fā)試驗(yàn)診斷為多發(fā)性痙攣(≥2 痙攣型冠狀動(dòng)脈) 的頻率明顯高于高加索人(7.5%)[3]。CAS 在男性中比女性更普遍，大多數(shù)患者年齡在40～70 歲間，70 歲后患病率顯著下降[1-2]。以前亞洲對(duì)無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者的研究表明，CAS 在心絞痛患者中的患病率約為50%，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中的患病率為57%[4]。目前國(guó)內(nèi)無(wú)CAS 發(fā)病率的大數(shù)據(jù)，而對(duì)于患有變異性心絞痛人群中，男性比率高于女性，患者痙攣靶血管的部位主要為左前降支，其次為右冠狀動(dòng)脈，再次為多支冠狀動(dòng)脈(痙攣)，左主干與左回旋支較少[5]，這與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)告相符。

3.危險(xiǎn)因素

(1)吸煙是CSA 最重要的危險(xiǎn)因素，是唯一被證實(shí)的可以導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣的危險(xiǎn)因素。Takaoka 等[6]對(duì)183 例冠狀動(dòng)脈痙攣患者、132 例冠狀動(dòng)脈器質(zhì)性狹窄患者和224 例胸痛綜合征患者的冠狀動(dòng)脈痙攣危險(xiǎn)因素與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素進(jìn)行了比較。發(fā)現(xiàn)證實(shí)，與對(duì)照組相比，年齡、性別、TC、LDL-C、高血壓、糖尿病和吸煙都是冠狀動(dòng)脈器質(zhì)性狹窄的重要危險(xiǎn)因素，其中只有吸煙才是冠狀動(dòng)脈痙攣的重要危險(xiǎn)因素。吸煙通過(guò)多種機(jī)制引起冠狀動(dòng)脈痙攣，主要認(rèn)為煙草中所含的物質(zhì)進(jìn)入人體后會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、交感活性增加以及慢性炎癥反應(yīng)等影響血管的舒縮功能。而這些機(jī)制正是我們下面要提及的。

(2)有研究證實(shí)，飲酒也是一危險(xiǎn)因素。Sohn 等[7]對(duì)總共5 491 例患有典型或非典型胸痛、無(wú)顯著冠狀動(dòng)脈疾病、接受冠狀動(dòng)脈內(nèi)乙酰膽堿(ACH)激發(fā)試驗(yàn)的患者進(jìn)行前瞻性和回顧性分析。根據(jù)他們的飲酒狀況發(fā)現(xiàn)飲酒是嚴(yán)重的CAS 風(fēng)險(xiǎn)因素，過(guò)量飲酒與較高的CAS 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

(3)種族差異亦是一危險(xiǎn)因素，Pristipino 等[8]通過(guò)對(duì)急性心肌梗死后14 d 內(nèi)15 例日本人和19 例白種人進(jìn)行研究分析。證明急性心肌梗死后不久，日本患者乙酰膽堿治療后痙攣的發(fā)生率是高加索人的3 倍。日本和韓國(guó)對(duì) CAS 的研究顯示CAS 的發(fā)病率明顯高于西方國(guó)家。遺傳多態(tài)性多基因多態(tài)性可能與冠狀動(dòng)脈痙攣的易感性有關(guān)[9]。

(4)亦有研究證實(shí)，年齡是冠狀動(dòng)脈痙攣的危險(xiǎn)因素，年齡越大，發(fā)病率越高[6]。

(5)除上危險(xiǎn)因素外，某些因素還可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣的發(fā)生，如過(guò)度通氣、Valsalva 動(dòng)作、精神壓力、缺鎂[10]、可卡因，或使用腎上腺素、去甲腎上腺素、β-阻滯劑，擬甲狀旁腺藥物和麥角生物堿等藥物。

4.發(fā)病機(jī)制

隨著50 多年的研究，人們對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣的發(fā)病機(jī)制有了更多的認(rèn)識(shí)。主要包括：內(nèi)皮功能障礙；自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂；炎癥反應(yīng)增加；平滑肌細(xì)胞高反應(yīng)性；氧化應(yīng)激；基因；鎂離子異常[10]。

(1)內(nèi)皮功能障礙：內(nèi)皮在冠狀動(dòng)脈舒縮調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，主要是通過(guò)其釋放多種血管舒張物質(zhì)，統(tǒng)稱(chēng)為內(nèi)皮源性舒張因子，包括血管舒張因子前列腺素、一氧化氮(NO)和內(nèi)皮源性超極化因子。內(nèi)皮功能障礙、NO 釋放減少、生物利用度降低以及血管平滑肌細(xì)胞高反應(yīng)性可能是冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)生的重要因素。然而，內(nèi)皮功能障礙本身可能不足以解釋CAS。向定成等 [11]發(fā)現(xiàn) CAS 患者中血清內(nèi)皮素(ET-1)水平升高，而 NO 水平顯著降低，進(jìn)一步指出 ET-1 升高和NO 儲(chǔ)備降低是 CAS 的重要病理生理基礎(chǔ)之一。

(2)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂：CAS 的發(fā)作呈晝夜節(jié)律性，推測(cè)認(rèn)為，自主神經(jīng)活動(dòng)可能在CAS 患者痙攣的發(fā)展中起一定作用。Yasue 等[12]報(bào)道了在休息時(shí)出現(xiàn)的副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)增強(qiáng)可能參與攻擊的開(kāi)始，通過(guò)刺激交感神經(jīng)和激活大冠狀動(dòng)脈中的α 受體，進(jìn)而誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣。其他研究報(bào)告，交感神經(jīng)不平衡可能在夜間CAS 中發(fā)揮作用。此外，相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，單支 CAS 與多支 CAS 患者的自主神經(jīng)功能紊亂的具體表現(xiàn)也不同，多支冠狀動(dòng)脈痙攣與交感神經(jīng)活性的相對(duì)增強(qiáng)有關(guān)，而單支冠狀動(dòng)脈痙攣卻主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性的下降?？梢?jiàn)自主神經(jīng)功能紊亂在CAS 發(fā)生中的機(jī)制是非常復(fù)雜的。

(3)炎癥反應(yīng)增加：最近的一項(xiàng)研究表明，冠狀動(dòng)脈痙攣與冠狀動(dòng)脈外膜和血管周?chē)鶤di 體位組織炎癥有關(guān)。與非CAS 組相比，CAS 組冠狀動(dòng)脈周?chē)窘M織體積和冠狀動(dòng)脈周?chē)?8F-脫氧葡萄糖攝取明顯增加[13]。這表明慢性低度炎癥可能在冠狀動(dòng)脈痙攣中起作用.

(4)平滑肌細(xì)胞高反應(yīng)性：血管平滑肌細(xì)胞對(duì)血管收縮物質(zhì)的敏感性增高是冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)生的重要因素?，F(xiàn)認(rèn)為血管平滑肌的高反應(yīng)性可能與以下機(jī)制有關(guān)：①Rho 激酶信號(hào)通路：Pearson 等[14]在小鼠體外模型中證實(shí) Rho 激酶信號(hào)通路參與CAS 血管平滑肌高反應(yīng)性的發(fā)生。②ATP 依賴(lài)的K+通道功能喪失可誘導(dǎo)無(wú)動(dòng)脈硬化的血管平滑肌細(xì)胞敏感性增高[15]。③蛋白激酶(PKC) 通路：研究發(fā)現(xiàn)[16]PKC 通路的激活可以引起血管平滑肌收縮。

(5)氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激氧自由基損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，降解NO，導(dǎo)致血管收縮。CAS 患者氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物增加，抗氧化物減少。Kan 等[17]就CAS 患者外周血液循環(huán)中氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平研究表明，可疑 CAS 患者痙攣激發(fā)試驗(yàn)后血清硝基酪氨酸等氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平會(huì)明顯升高。

(6)基因：遺傳多態(tài)性多基因多態(tài)性可能與冠狀動(dòng)脈痙攣的易感性[9]有關(guān)。這些突變大多與NO 合酶的編碼基因有關(guān)，但也有其他分子參與調(diào)控血管張力的突變。

(7)鎂離子異常：鎂缺乏也被認(rèn)為是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣的一個(gè)重要因素，它對(duì)鈣通道有阻斷作用，并可能阻止血管平滑肌的收縮。Chang 等[10]進(jìn)一步研究證實(shí)鎂鹽具有抗血管痙攣?zhàn)饔?，并且發(fā)現(xiàn)其機(jī)制與eNOS 表達(dá)增加及 ET-1 水平下調(diào)相關(guān)。

4.臨床癥狀

CAS 包括廣泛的臨床表現(xiàn)，從短暫的無(wú)癥狀發(fā)作到心臟性猝死，發(fā)作主要是由CAS 誘發(fā)的短暫缺血周期所驅(qū)動(dòng)，根據(jù)CAS 發(fā)作的時(shí)間長(zhǎng)短、程度及患者的耐受情況，大致可分為以下幾種臨床類(lèi)型[18]。

(1)無(wú)癥狀心肌缺血：患者無(wú)自覺(jué)癥狀，僅在心電圖上顯示ST 段的抬高及壓低，較多見(jiàn)，有研究表明其發(fā)生率是癥狀性心肌缺血的兩倍多。

(2)癥狀性心肌缺血：①典型變異性心絞：其病理生理基礎(chǔ)為CAS 導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈完全或近乎完全閉塞，心絞痛尤其是在夜間或清晨發(fā)作。胸痛類(lèi)似于勞累性心絞痛，但往往更嚴(yán)重和持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，常常伴隨著冷汗，惡心，有時(shí)暈厥。②非典型變異性心絞痛：其病理生理基礎(chǔ)為CAS 導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈不完全閉塞，產(chǎn)生的非透壁性心肌缺血。癥狀和典型變異性心絞痛相似，患者自覺(jué)癥狀稍輕微。③CAS 誘發(fā)急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)：完全閉塞性痙攣持續(xù)不能緩解即導(dǎo)致AMI，臨床表現(xiàn)類(lèi)似于ST 段抬高性AMI。④CAS誘發(fā)心律失常：嚴(yán)重而持久的CAS 可誘發(fā)各種心律失常。痙攣靶血管痙攣所致的心肌缺血是引起心律失常的主要原因，左前降支痙攣易引起室性心律失常，右支冠狀動(dòng)脈痙攣易引起緩慢性心律失常；右冠狀動(dòng)脈痙攣所致的緩慢性心律失常是患者心絞痛發(fā)作時(shí)暈厥的主要原因[6]。在Hung 等[19]的報(bào)道中，CAS 相關(guān)的心律失常發(fā)生頻率由高到低分別是完全性房室傳導(dǎo)阻滯、心源性休克、心室顫動(dòng)、竇性停搏伴交界性逸搏。⑤CAS 誘發(fā)心力衰竭：反復(fù)發(fā)作的彌漫性的CAS 可導(dǎo)致彌漫性心肌病，引起心功能不全，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性胸悶及呼吸困難。

5.輔助檢查及診斷

(1)創(chuàng)傷性藥物激發(fā)試驗(yàn)：是目前診斷CAS 敏感性和特異性最高的方法[19]。約有75%的CAS 患者癥狀隱匿，只能通過(guò)激發(fā)試驗(yàn)確診。1985年，Chahine 提出了冠狀動(dòng)脈造影診斷CAS 的三條標(biāo)準(zhǔn)：①冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)一過(guò)性狹窄；②冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄部位或正常管腔出現(xiàn)一過(guò)性完全阻塞；③應(yīng)用硝酸甘油或其他擴(kuò)血管藥物可使狹窄或阻塞迅速消失，或痙攣?zhàn)孕薪獬?。凡符合其中兩?xiàng)即可診斷為 CAS。CAS 冠狀動(dòng)脈內(nèi)激發(fā)試驗(yàn)包括麥角新堿試驗(yàn)和乙酰膽堿試驗(yàn)。其中麥角新堿試驗(yàn)因冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥較少也可引起長(zhǎng)時(shí)間痙攣而導(dǎo)致心肌梗死，故臨床少用。而乙酰膽堿試驗(yàn)安全劑量下較為安全，較為常用。

(2)非創(chuàng)傷性激發(fā)試驗(yàn)：包括過(guò)度換氣試驗(yàn)、冷加壓試驗(yàn)、清晨運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等，是一種無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、比較安全及特異性高的誘發(fā)CAS 的方法。其中過(guò)度換氣試驗(yàn)較為常用，實(shí)驗(yàn)特異性高，為100%，但敏感性?xún)H為60%～70%。，試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性可給予肯定診斷，陰性不可完全排除診斷[20]。

(3)核素灌注心肌顯像：冠狀動(dòng)脈造影與核素心肌灌注顯像是從兩個(gè)不同的側(cè)面反應(yīng)冠心病患者的情況。前者主要顯示冠狀動(dòng)脈血管的形態(tài)學(xué)變化，而后者主要反應(yīng)心臟功能狀態(tài)。“狹窄”和“缺血”不一定完全一致。冠狀動(dòng)脈痙攣引起的心肌缺血時(shí)，冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈血管往往正常，而心肌顯像異常。對(duì)于藥物或運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)陽(yáng)性的患者，應(yīng)高度懷疑冠狀動(dòng)脈痙攣引起的心肌缺血。

(4)心電圖：CAS 典型表現(xiàn)為變異性心絞痛，而變異性心絞痛典型心電圖表現(xiàn)為：在發(fā)作早期，缺血常僅限于心內(nèi)膜區(qū)域(高聳的T 波)，隨后 ST 段抬高并持續(xù)幾分鐘，回落期可見(jiàn)短暫T 波深倒置，偶見(jiàn)靜息期負(fù)向T 波的假性正?；Ａ硗?，變異型心絞痛發(fā)作達(dá)到峰值(ST 段上抬至峰值時(shí))和胸痛消失時(shí)容易發(fā)生室性心律失常[21]。因此，對(duì)于臨床上有胸痛發(fā)作而冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CTA 檢查未見(jiàn)明顯異常的患者，需要考慮變異型心絞痛的可能，由于患者存在再灌注室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)，而動(dòng)態(tài)心電圖應(yīng)用于變異性心絞痛能準(zhǔn)確、完整記錄患者發(fā)作時(shí)的心電圖改變，具有較高的臨床價(jià)值。

6.治療

(1)一般治療：去除危險(xiǎn)因素、改善生活方式 避免過(guò)度勞累，減輕精神壓力，戒煙酒，盡量避免使用收縮血管的藥物。其中戒煙，去除這一CAS 發(fā)生的最主要危險(xiǎn)因素是相當(dāng)必要的。

(2)藥物治療：①鈣離子通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)：包括二氫吡啶類(lèi)和非二氫吡啶類(lèi)，被推薦為CAS 治療的一線藥物[22]。CCB 的長(zhǎng)期應(yīng)用，可以減少CAS的反生，進(jìn)而減少心肌梗死、心律失常、猝死等心血管意外的反生。②硝酸酯類(lèi)藥物：硝酸酯類(lèi)藥物可通過(guò)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，降低心室充盈壓力，減少心肌耗氧量，從而減少心肌缺血，減輕CAS 的癥狀。硝酸酯類(lèi)藥物是降低CAS 患者心絞痛頻率的有效方法。但有實(shí)驗(yàn)顯示其主要用于緩解癥狀，而不能改善預(yù)后[23]。目前，ESC 指南建議在使用CCB 治療后仍有癥狀的患者使用長(zhǎng)效硝酸鹽制劑和CCB[22]。③鉀通道開(kāi)放劑：尼可地爾是一種ATP 敏感性鉀通道開(kāi)放劑，尼可地爾的耐受性較硝酸酯類(lèi)藥物好，在增加冠狀動(dòng)脈血流量的同時(shí)不影響血壓、心率及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，無(wú)耐藥性，可長(zhǎng)期應(yīng)用[24]。而目前的指南并不建議使用尼可地爾作為一線治療方法[22]。④Rho 激酶抑制劑：代表藥物為法舒地爾，有實(shí)驗(yàn)顯示可以迅速緩解嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈痙攣。然而，到目前為止，還沒(méi)有Rho 激酶抑制劑被批準(zhǔn)用于治療CAS，還需要更多的臨床證據(jù)。⑤其他藥物如他汀類(lèi)，小劑量阿司匹林可能對(duì)CAS 有效，但作用仍不十分明確。

(3)介入及對(duì)癥支持治療：介入治療不主張用于CAS 的常規(guī)治療。而對(duì)于自發(fā)性、局灶性、重度或閉塞性且對(duì)藥物治療有抵抗性時(shí)，可采用機(jī)械途徑在痙攣部位行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和支架置入術(shù)。對(duì)于因CAS 導(dǎo)致的危及生命的室性心律失?；颊?，可在充分評(píng)估后考慮安裝埋藏式自助除顫起搏器。有病例報(bào)告顯示IABP 亦可作為嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈痙攣的一種治療手段[25]，但非常規(guī)治療手段[26-27]。

(4)外科治療：目前，采用冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)治療CAS 的相關(guān)病例報(bào)道少見(jiàn)。由于多數(shù)患者在藥物等非手術(shù)治療下癥狀能得到明顯的緩解，同時(shí)麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷、血管活性藥物的使用亦可增加CABG 圍手術(shù)期 CAS 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，所以，CABG 對(duì)于 CAS 的治療價(jià)值有限。亦有其他外科方式處理 CAS 的報(bào)告，Cardona-Guarache 等[26]曾報(bào)告一例經(jīng)雙側(cè)胸外科交感神經(jīng)切除術(shù)成功治療的復(fù)發(fā)性ST 段心肌梗死和心室顫動(dòng)并發(fā)嚴(yán)重多支冠狀動(dòng)脈痙攣的病例。但外科手術(shù)治療的病例畢竟是少數(shù)，亦沒(méi)有相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及大量臨床數(shù)據(jù)支持，需要進(jìn)一步研究。

7.預(yù)后

無(wú)冠狀動(dòng)脈病變的CAS 患者的遠(yuǎn)期預(yù)后較好。在日本對(duì) 245 例 CAS 患者的研究中，1、3、5 和 10年生存率分別為98%、97%、97%和 93%。1 歲、3 歲、5 歲和 10年無(wú)心肌梗死的生存率分別為86%、85%、83%和81%[28]。最近的研究表明，CAS 患者可能經(jīng)歷致命事件，而經(jīng)歷急性冠狀動(dòng)脈綜合征或心肌梗死的患者預(yù)后更差[29]。