糖尿病前期與動脈粥樣硬化性心血管疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

楊杰 周玉杰 馬越 王德廣

根據(jù)2017年國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的數(shù)據(jù)[1]，目前全球約有4.25 億糖尿病患者，每11 例成年人中有1 例糖尿病患者，我國成年糖尿病(20～79 歲)患病人數(shù)達(dá)到1.14 億，仍是全球糖尿病患病人數(shù)最多的國家，并且糖耐量減低(IGT)的患者數(shù)高達(dá)4 860 萬。數(shù)項(xiàng)研究表明，50 歲以上糖尿病人群冠心病患病率約為12%～31.7%[2-3]，中老年糖尿病人群每年約有0.3%死于心血管疾病[1]，美國每年在糖尿病上的財(cái)政支出高達(dá)3 480 億，其中1/4 的醫(yī)療花費(fèi)用于心血管并發(fā)癥[4]，由此可見糖尿病合并心血管疾病給社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。近年來，多項(xiàng)研究表明，糖尿病前期患者較血糖水平正常的人群心血管疾病發(fā)生率明顯增高。但目前有多種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)用以診斷糖尿病前期，2017年國際糖尿病指南將糖尿病前期定義為 FBG 為 5.6 ～6.9 mmol/L(IFG)之間，或OGTT 試驗(yàn)餐后2 h 血糖為7.8～11.1 mmol/L(IGT)之間，或HbA1c 為5.7%～6.4%之間。本文旨在討論以哪些指標(biāo)診斷的糖尿病前期與動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的發(fā)生相關(guān)。

1.糖代謝異常加速動脈硬化機(jī)制

胰島素抵抗在糖尿病或糖尿病前期即已存在，胰島素抵抗與損傷的胰島素信號傳導(dǎo)，高胰島素血癥和高血糖的存在共同加速了動脈粥樣硬化的發(fā)展[5-6]，此外，急性高血糖可以減弱內(nèi)皮功能并降低一氧化氮的生物利用度[7]，同時增加白細(xì)胞粘附[8]，血管平滑肌細(xì)胞在經(jīng)歷高血糖的情況下，表型從靜止，收縮狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨?，增殖的，遷移的，去分化的狀態(tài)[9]，無疑會加速動脈粥樣硬化的進(jìn)展。胰島素缺乏可導(dǎo)致IRS-1 /Akt 途徑下調(diào)導(dǎo)致基態(tài)鈣離子水平上調(diào)[10]，從而導(dǎo)致與正常人相比，糖尿病患者的血小板具有更強(qiáng)的反應(yīng)性及聚集能力[11]。此外，糖尿病通常與血脂異常及高血壓等疾病并存，60%～70%的2 型糖尿病患者患有血脂異常[12]，即使LDL-C 濃度沒有明顯增加，LDL-C 顆粒在糖尿病患者中也更具致動脈粥樣硬化性[13]。不僅如此，患有糖尿病的個體更可能患有鈣化的動脈粥樣硬化病變，多數(shù)發(fā)生在更加進(jìn)展的，復(fù)雜的動脈粥樣硬化病變中[14]。

綜上可以看出，糖尿病或糖尿病前期患者多數(shù)合并存在胰島素抵抗、高胰島素血癥、血脂異常、肥胖及血管鈣化等，這些因素既可以導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生，也可加速其發(fā)展，包括穩(wěn)定斑塊進(jìn)展為不穩(wěn)定斑塊或斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成從而導(dǎo)致冠狀動脈或腦血管不良事件的發(fā)生。

2.糖尿病前期與動脈粥樣硬化性心血管疾病

大量流行病學(xué)資料支持高血糖與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)。有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，隨著血糖水平的增加，ASCVD 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[15-20]。

目前已有多個研究[21-27]證明了以O(shè)GTT 試驗(yàn)診斷的糖尿病前期對心血管不良事件的預(yù)測性較好，IGT 可增加全因死亡、冠心病及心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。兩個前瞻性隊(duì)列研究[21]顯示：與血糖水平正常的患者相比，IGT 的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增高了35%(P＜0.01)。在排除了HbA1c 及 FBG 水平的影響后，發(fā)現(xiàn)IGT 是全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因素，且相關(guān)性強(qiáng)于HbA1c及FBG。一項(xiàng)納入5 個大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析[22]證明了 IGT 是心血管死亡(OR=1.17，95%CI：1.05 ～1.30，P＜0.005)及非致死性心肌梗死(OR=1.22，95%CI：1.09～1.37，P＜0.025)的預(yù)測因素，且相關(guān)性強(qiáng)于FBG 水平。在一項(xiàng)對10 個歐洲前瞻性隊(duì)列研究的分析中[23]，多因素回歸分析表明：與餐后2 h 血糖正常組相比，IGT 患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.73(95%CI：1.45～2.06)，心血管疾病為1.40(95%CI：1.02 ～ 1.92)，冠心病為 1.56 (95%CI：1.03 ～2.36)，卒中為 1.29(95%CI：0.66～2.54)，但與 FBG 正常組相比，IFG 患者的相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)比分別為 1.21(95%CI：1.01 ～1.44)，1.20(95%CI：0.88 ～ 1.64)，1.09(95%CI：0.71 ～1.67)和 1.64(95%CI：0.88～3.07)。綜上可見，IGT 為心血管不良事件的預(yù)測因素，且相關(guān)性強(qiáng)于IFG 甚至HbA1c，但在臨床工作中，部分冠心病患者住院周期短，而標(biāo)準(zhǔn)的OGTT試驗(yàn)較為繁瑣，可能部分影響了其用于預(yù)測糖冠心病患者心血管不良預(yù)后的評估價(jià)值。

除OGTT 試驗(yàn)外，HbA1c 水平也是糖尿病前期患者心血管事件的強(qiáng)有力預(yù)測因素。ARIC 研究[28]于美國四個社區(qū)納入11 092 例中年非糖尿病受試者，中位隨訪時間約14年，研究結(jié)果提示：當(dāng)HbA1c＞5.5%時，HbA1c 為冠心病(HR=1.38，95%CI：1.22 ～ 1.56，P＜0.001) 和卒中(HR=1.55，95%CI：1.28～1.88，P＜0.001)發(fā)病的危險(xiǎn)因素。此外，當(dāng)HbA1c＞5.0%時，隨著HbA1c 的升高，受試者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，在調(diào)整了HbA1c 水平后，基線 FBG 水平與冠心病、卒中、全因死亡等均無相關(guān)性。Jorik 等[29]發(fā)表的一篇研究連續(xù)納入4 176 例于新西蘭兩個中心行冠狀動脈介入治療的ST 段抬高型心肌梗死的非糖尿病患者，中位隨訪3.3年，結(jié)果顯示HbA1c(HR=1.2 每四分位間距，P＜0.01)與長期病死率相關(guān)，在調(diào)整了HbA1c 水平后，IFG 與長期病死率并不相關(guān)。2017年發(fā)表的一篇薈萃研究[30]納入了20 項(xiàng)研究共22 428 例非糖尿病的冠心病患者，分析顯示高HbA1c 水平與高病死率(OR=1.76，95%CI：1.44 ～2.16，P＜0.001)，及心肌梗死發(fā)生率(OR=1.69，95%CI：1.07～2.67，P＜0.026)相關(guān)。綜合上述研究可以看出，在非糖尿病患者中，HbA1c 與全因死亡、冠心病、心肌梗死及卒中等相關(guān)，HbA1c 反映2～3個月的平均葡萄糖水平，包括血糖的餐后峰值，并且具有低的個體變異性，特別是在沒有糖尿病的人群中。這些特征可能有助于支持HbA1c 對心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)評估的有效性。

而IFG 對心血管不良事件的預(yù)測價(jià)值卻存在爭議。數(shù)項(xiàng)研究[24，27，31-34]支持 FBG 水平是心血管不良事件的預(yù)測因素，一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究[33]納入了237 468 例亞太地區(qū)非糖尿病患者，中位隨訪5年，結(jié)果提示FBG 每升高1 mmol/L，卒中發(fā)生率升高 21%，95%CI：18～24；缺血性心臟病發(fā)生率升高 23%，95%CI：19 ～27。AusDiab 研究[24]納入澳大利亞42 個城市11 247 例受試者，對每1 例受試者均行OGTT 試驗(yàn)，并收集FBG 及其余基線數(shù)據(jù)，中位隨訪5.2年，在調(diào)整了年齡、性別及其他傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后，IFG(HR=2.5，95%CI：1.2～ 5.1)是心血管死亡的預(yù)測因素。但是數(shù)項(xiàng)研究表明與IGT 及HbA1c 相比，IFG 并非心血管事件的預(yù)測因素。Koichi 等[35]發(fā)表的一項(xiàng)研究連續(xù)納入了190 例急性心肌梗死的非糖尿病患者，并全部行OGTT 試驗(yàn)并測量FBG，根據(jù)結(jié)果將患者分為四類：IGT、糖耐量正常(NGT)、IFG、FBG 正常(NFG)，中位隨訪5年，主要終點(diǎn)為心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中的復(fù)合終點(diǎn)，多因素回歸分析顯示 IGT(HR=2.65 95%CI：1.37 ～ 5.15，P＜0.004)而不是IFG(HR=1.83 95%CI：0.86～3.87，P=0.09)為心血管不良事件的預(yù)測因素。DECODE 研究[23]也證實(shí)了IFG 與心血管疾病、冠心病、卒中等均無相關(guān)性，此外FBG 的納入并未增加IGT 對心血管事件的預(yù)測價(jià)值(P＞0.1)。綜合上述研究我們可以得出，目前IFG 是否為心血管不良事件的預(yù)測因素還沒有統(tǒng)一的結(jié)論，部分研究否定了其預(yù)測價(jià)值，且提示其相關(guān)性顯著弱于IGT 或HbA1c。

3.結(jié)論

綜上所述，糖尿病或糖尿病前期患者多合并存在胰島素抵抗、高胰島素血癥、高血壓、血脂異常、肥胖等，無疑會加速心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。以O(shè)GTT 試驗(yàn)或HbA1c 診斷的糖尿病前期患者與糖代謝正常的患者相比，其心血管不良事件顯著增加。但I(xiàn)FG 是否為心血管事件的預(yù)測因素卻存在爭議，原因可能為難以保證所有的FBG 值均在患者空腹至少10 h 以后測量，可能會受到進(jìn)食的影響。此外，F(xiàn)BG 的變異性較大且易受應(yīng)激的影響，而HbA1c 及OGTT 實(shí)驗(yàn)對血糖水平的評估則相對穩(wěn)定。在臨床工作中，冠心病患者住院期間，多無行OGTT 檢測的條件，而患者出院后多數(shù)未再就診于內(nèi)分泌科行進(jìn)一步檢查，所以如何利用HbA1c 及FBG 來更好地預(yù)測糖尿病前期患者的心血管不良事件可能是未來需要進(jìn)一步研究的方向。