舒尼替尼治療晚期腎癌的療效及不良反應單中心分析

馬曉誠 宋吉葉 施彩鳳 張桂銘 李斌 孫立江 駱磊

腎癌， 又稱腎細胞癌(renal cell carcinoma， RCC)，是一種起源于腎小管上皮細胞的惡性腫瘤，可以發(fā)生在腎臟實質(zhì)的任何部位。隨著體檢的普及，越來越多的腎腫瘤患者通過體檢而發(fā)現(xiàn)，有一部分患者檢查出來即為晚期，即使通過手術治療，仍有約20%～30%的患者術后出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移[1]。RCC轉(zhuǎn)移患者的預后極差，5年生存率不足10%[2]。近年來，RCC的靶向藥物索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司、帕唑帕尼、依維莫司及阿昔替尼等相繼獲批上市。目前，舒尼替尼仍被推薦為晚期轉(zhuǎn)移性RCC的一線靶向治療藥物[3]。本研究總結(jié)分析了2012年9月至2016年1月于青島大學附屬醫(yī)院泌尿外科接受舒尼替尼治療的晚期轉(zhuǎn)移性RCC患者的隨訪資料，以探討舒尼替尼治療晚期RCC的療效及不良反應?，F(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、一般資料

本組患者共31例，男26例、女5例，年齡40～81歲，平均(59±10.6)歲，均已簽署知情同意書。RCC臨床分期：T1a6例、T1b8例、T2a11例、T2b4例、T3a2例。RCC Fuhrman分級：2級8例、2～3級9例、3級9例、3～4級5例。5例行根治性腎切除術時已發(fā)生轉(zhuǎn)移；20例行根治性腎切除術后發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移；6例僅行腎穿刺活檢術以確診，其中2例因瘤體巨大未行根治術，另4例因轉(zhuǎn)移灶廣泛無法手術。病理類型：30例為腎透明細胞癌、1例為嫌色細胞癌。轉(zhuǎn)移部位以肺最常見，有16例，其余部位為淋巴結(jié)4例、肝臟3例、骨3例、腹壁2例、腎上腺2例、腦2例、腰大肌2例。局部復發(fā)3例。單發(fā)轉(zhuǎn)移灶24例，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶7例。

二、治療方法

20例患者行根治性腎切除術，術后復查時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移即應用舒尼替尼，5例發(fā)現(xiàn)腎腫瘤時已合并轉(zhuǎn)移者先行根治性腎切除術，術后立即使用舒尼替尼進行治療。6例經(jīng)腎穿刺活檢證實為RCC，隨即使用舒尼替尼治療。

給藥方法：口服舒尼替尼50 mg 4/2方案28例；因不良反應較重改為37.5 mg持續(xù)給藥方案1例；50 mg 2/1方案2例。直至疾病進展或不能耐受。

三、療效評定標準及觀察指標

根據(jù)實體腫瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solidtumors， RECIST)評價療效，分為完全緩解(complete remission， CR)、部分緩解(partial remission， PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)和疾病進展(progression of disease， PD)。客觀緩解率(objective response rate， ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(disease control rate， DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。無進展生存期(progress free survival， PFS)是指從隨機分組開始到腫瘤進展或死亡的時間?？偵嫫?overall survival， OS)是指從隨機分組開始至因任何原因引起死亡的時間。不良反應按照美國國家癌癥研究所的通用術語標準不良事件(common terminology criteria for adverse events， CTCAE)進行評估。開始接受舒尼替尼治療前及治療后每3個周期進行影像學評價。每個治療周期均進行不良反應的評估。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進行處理分析。

結(jié) 果

一、療效評價

31例患者均獲隨訪，中位隨訪時間為22個月。其中CR 4例(12.9%)、PR 2例(6.5%)、SD 15例(48.4%)、PD 10例(32.3%)。ORR 19.3%，DCR 67.7%，中位PFS 17個月，中位OS 20個月。31例患者中死亡5例(16.1%)，其中1例死于感染，1例死于心衰，余3例死于遠處轉(zhuǎn)移。2例PR患者均為復發(fā)病灶，經(jīng)治療后病灶縮小達到PR標準。10例PD患者中7例為多發(fā)轉(zhuǎn)移、3例為局部病灶增大符合PD標準?；颊?年生存率96.8%(30/31)、1年無進展生存率87.1%(27/31)；2年生存率90.3%(28/31)、2年無進展生存率77.4%(24/31)；3年生存率83.9%(26/31)、3年無進展生存率70.9%(22/31)。

二、不良反應

本研究最常見的不良反應為手足綜合征，有28例(90.3%)，其中26例為l～2級。其余較常見的不良反應有乏力27例(87.1%)、味覺減退24例(77.4%)、惡心厭食反應21例(67.7%)、顏面水腫20例(64.5%)、高血壓19例(61.3%)、口腔黏膜炎17例(54.8%)、血小板降低15例(48.4%)、白細胞降低13例(41.9%)、牙齦出血12例(38.7%)、貧血6例(19.4%)、甲狀腺功能減退2例(6.5%)、發(fā)熱2例(6.5%)。本組病例中3～4級不良反應有6例，其中嚴重手足綜合征2例、白細胞降低1例、血小板降低1例、腎功能不全1例、發(fā)熱1例，其余均為l～2級不良反應。

討 論

舒尼替尼是一種多靶點激酶抑制劑，其作用靶點有血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(platelet derived growth factor receptor， PDGFR)和類Fms酪氨酸激酶3(FMS-like receptor tyrosine kinase-3， FLT-3)等多個受體[4]。Gore等[5]開展了一項全球性舒尼替尼治療晚期RCC的研究，共納入4 543例患者，研究舒尼替尼治療晚期RCC的生存獲益情況，結(jié)果顯示中位PFS為9.4個月，中位OS為18.7個月，ORR為16%。國內(nèi)諸多研究也顯示出舒尼替尼的有效性，郭剛等[6]總結(jié)了62例口服舒尼替尼治療的晚期RCC患者的療效，其DCR為88.9%，ORR為29.4%，中位PFS為14.9個月，中位OS為28個月，認為單發(fā)轉(zhuǎn)移灶者較之多發(fā)者、單純肺轉(zhuǎn)移者較之其他部位轉(zhuǎn)移者、低危組較之中危、高危組、出現(xiàn)手足皮膚反應/高血壓/粒細胞減少者較之陰性者，前者的PFS均顯著延長，差異有統(tǒng)計學意義。盛錫楠等[7]報道了46例接受舒尼替尼治療的轉(zhuǎn)移性RCC患者的療效，結(jié)果顯示有效率為32.6%，DCR為86.9%，PFS為11個月，1年生存率為65.2%。吳翔等[8]報道了37例轉(zhuǎn)移性RCC患者舒尼替尼的治療情況，ORR為26.5%，DCR為97.1%，1年生存率為95.8%，1年無進展生存率為62.5%。

本研究結(jié)果顯示舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性RCC的ORR為19.3%，DCR為67.7%，中位PFS為17個月，中位OS為20個月，1年生存率為96.8%、1年無進展生存率為87.1%。與上述國內(nèi)外臨床試驗的結(jié)果比較，本組有效率略低，考慮與本研究入組例數(shù)較少、并發(fā)多處轉(zhuǎn)移的患者比例較高(22.6%，7/31)有關，轉(zhuǎn)移器官≥2個的晚期RCC患者，其舒尼替尼靶向治療的效果往往較差。但本研究PFS達到了17個月，這個結(jié)果顯著優(yōu)于國內(nèi)外相關報道的水平。

本研究顯示舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性RCC的不良反應類型多種多樣，這可能與其多靶點的作用機制有關。藥物不良反應可以導致患者生活質(zhì)量下降、依從性降低，甚至導致用藥暫停、減量或終止，進而降低治療效果，因此必須引起重視。舒尼替尼的不良反應主要有皮膚黏膜毒性、全身代謝毒性、消化道反應和血液學毒性。本研究中發(fā)生率最高的是手足綜合征，達90.3%，其次為乏力(87.1%)、味覺減退(77.4%)、消化道反應(67.7%)、顏面水腫(64.5%)和高血壓(61.3%)等。對于發(fā)生率最高的手足綜合征患者，建議盡量穿軟底的鞋子和厚的棉襪子，避免穿較緊的襪子和接觸熱水，可以使用富含尿素或是羊毛脂的護膚霜緩解癥狀[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼標準用法不良反應發(fā)生率高，部分患者因此需要下調(diào)劑量或更改服藥方案。其中1例患者調(diào)整為37.5 mg持續(xù)給藥方案，另2例調(diào)整為50 mg 2/1方案，調(diào)整治療方案后不良反應均可耐受。其余28例患者均給予50 mg 4/2方案，不良反應在停藥后2周內(nèi)均不同程度的緩解或消失。研究證明[10]，舒尼替尼2/1方案治療患者的OS與舒尼替尼4/2方案相當，但藥物相關的3～4級不良反應發(fā)生率降低，且PFS時間更長。

本組研究中有3例患者值得關注。第1例為血小板重度減少患者，5個療程結(jié)束時血小板降至50×109/L，間歇2周后未復查血常規(guī)繼續(xù)用藥，至第6個療程服藥2周后出現(xiàn)嚴重鼻出血，血小板21×109/L，血紅蛋白由120 g/L降至80 g/L，立即停藥，1周后血小板升至148×109/L，血紅蛋白4周后升至100 g/L，考慮與其PDGFR基因多態(tài)性有關。第2例為腎功能衰竭患者，患者口服舒尼替尼19個月后肌酐開始逐漸上升，至42個月后肌酐升至780 μmol/L，血液透析2次并停藥，后肌酐降至342 μmol/L，后期未再透析，國外亦有口服舒尼替尼導致腎衰竭的報道[11]，可能與患者腎切除術后腎功能儲備下降，對藥物所致的腎毒性更為敏感有關；也可能與其阻斷了腎小球內(nèi)足細胞及管狀細胞表面的VEGFR，直接對腎小球產(chǎn)生毒性作用有關。第3例為發(fā)熱患者，口服舒尼替尼第3天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40 ℃，查血白細胞、降鈣素原大致正常，多種抗生素治療無效，血、尿培養(yǎng)陰性，停藥后1周體溫恢復正常，結(jié)合相關文獻復習，考慮可能與藥物濃度高有關[12]。作為臨床醫(yī)師，在應用舒尼替尼治療期間，要嚴密監(jiān)測患者的不良反應尤其是嚴重不良反應的發(fā)生，及時給予相應處理，如輸血、透析、調(diào)整藥量等，不良反應都可好轉(zhuǎn)，耐受性良好。

舒尼替尼在治療晚期轉(zhuǎn)移性RCC中取得了良好的臨床療效，耐受性較好。不良反應多數(shù)較輕，且經(jīng)過劑量調(diào)整及科學合理的治療后，均可以耐受，嚴重不良反應的發(fā)生率較低。