腎周脂肪粘連的預(yù)測及對腎部分切除術(shù)影響的研究進(jìn)展

孔斌 侯旭 魏偉 楊進(jìn)益

目前國內(nèi)外泌尿外科指南推薦對T1N0M0期腎腫瘤行腎部分切除術(shù)(partial nephrectomy， PN)，隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，對T1aN0M0期腎腫瘤行腹腔鏡腎部分切除術(shù)(laparoscopic partial nephrectomy， LPN)已成為主流術(shù)式[1-2]。基于腫瘤本身解剖學(xué)特點(diǎn)的評分系統(tǒng)，如R.E.N.A.L.評分系統(tǒng)、PADUA評分系統(tǒng)和腎腫瘤侵入指數(shù)(renal tumor invasion index， RTII)等10余種腫瘤評分系統(tǒng)[3-4]，可以用于預(yù)測PN的復(fù)雜性、疑難度和并發(fā)癥發(fā)生率，同時也可以在術(shù)前指導(dǎo)患者選擇合適的手術(shù)方式。但是，這些評分系統(tǒng)沒有考慮到腫瘤生長的“周圍環(huán)境”，即腎周脂肪的狀態(tài)，腎周脂肪的狀態(tài)直接影響手術(shù)的復(fù)雜程度及患者術(shù)后的恢復(fù)。

肥胖不但與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，而且直接影響手術(shù)進(jìn)程[5-6]。雖然LPN可在肥胖患者中安全進(jìn)行，但其術(shù)后較嚴(yán)重并發(fā)癥(Clavien Ⅲ級及以上)發(fā)生率與非肥胖患者相比仍然較高。內(nèi)臟脂肪比例高的患者手術(shù)時間更長、估計(jì)失血量更多、并發(fā)癥發(fā)生率也更高[6-9]。腎周脂肪狀態(tài)其中包含腎周脂肪粘連(adherent perinephric fat， APF)，也稱為黏稠脂肪(sticky fat)或不友好脂肪(hostile fat)[10]。APF的存在增加了手術(shù)暴露腎臟及腎門的難度，因此會增加手術(shù)時間和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。PN術(shù)前對APF進(jìn)行預(yù)測對腎細(xì)胞癌患者預(yù)后有重要意義。

一、APF的發(fā)生率

APF定義為黏附于腎周圍的炎性組織[10]，其存在使得腎臟的游離和腫瘤的暴露變得更加困難，使手術(shù)操作難度增加，并可能導(dǎo)致分離出血和腎包膜剝脫[11-13]。PN術(shù)中APF的發(fā)生率難以確切統(tǒng)計(jì)。術(shù)中APF的識別是主觀的，許多對APF的研究采用手術(shù)醫(yī)生定義的“存在”或“不存在”二元分類[14-15]。因此APF的發(fā)生率變化范圍很大，從10.6%到55.2%[10，13]，多數(shù)認(rèn)為發(fā)生率為30%～40%[11-12，16]。

為了能客觀量化分析，有人根據(jù)量化的客觀標(biāo)準(zhǔn)對APF進(jìn)行分級評分。Zheng等[17]將APF分為3級，D1容易分離：與腎包膜粘連最輕，術(shù)中分離脂肪的時間<10 min；D2中等難度分離：需要10～20 min分離脂肪；D3分離困難：構(gòu)成“黏稠”脂肪，需要>20 min的時間分離。為簡化他們將其修改為“分離不困難”和“分離困難”兩個級別。Dariane等[16]術(shù)前應(yīng)用0～3分共4級對APF進(jìn)行評分：0分為無腎周脂肪；1分為無APF；2分為有APF，分離時一般可以保證不致腎包膜剝脫；3分為黏稠的APF，難以保證分離過程中腎包膜不剝脫。

盡管有以上這些嘗試，但仍缺乏明確客觀的定義，加上分類不統(tǒng)一，使APF的發(fā)生率差異較大。正如過去White和Derweesh在社論中“當(dāng)你看到它時你就知道了”的評論一樣，認(rèn)為PN手術(shù)技術(shù)嫻熟的泌尿外科醫(yī)生能夠認(rèn)可并且在術(shù)中遇到的時候識別APF[14]。

APF在健康人群中的發(fā)生率尚不清楚，其在惡性腫瘤患者中的發(fā)生率是否增加仍有待進(jìn)一步研究。

二、APF的病因及病理表現(xiàn)

APF病因復(fù)雜，APF在CT成像時腎周脂肪顯示條索狀改變，慢性系統(tǒng)性炎癥可能是其潛在病因[10，18]。而慢性系統(tǒng)性炎癥與代謝綜合征(包括糖耐量異常、血脂異常和高血壓在內(nèi)的一系列疾病)相關(guān)，代謝綜合征增加了患心血管疾病、2型糖尿病和全因死亡的風(fēng)險[19]。內(nèi)臟脂肪細(xì)胞肥大已被認(rèn)為是代謝綜合征的重要致病因素[20]。

脂肪細(xì)胞功能障礙可引起代謝綜合征患者全身慢性炎癥反應(yīng)。脂肪組織是一種內(nèi)分泌器官，脂肪細(xì)胞堆積可導(dǎo)致胰島素信號傳導(dǎo)通路異常和脂質(zhì)失衡[21]。內(nèi)臟脂肪細(xì)胞肥大并分泌細(xì)胞因子，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤和慢性炎癥通路激活[22-23]，包括白細(xì)胞介素-6受體在內(nèi)的細(xì)胞因子、趨化因子等炎癥介質(zhì)和纖溶酶原激活物抑制劑1型所致的纖溶活性降低，參與粘連形成[24-26]。當(dāng)影響腎周脂肪時，脂肪和腎包膜之間會形成纖維粘連，導(dǎo)致APF形成。

Dariane等[16]比較了患者腎周脂肪的組織學(xué)改變，經(jīng)病理HE染色的腎周脂肪組織纖維化區(qū)域比例，無APF組為24%，有APF組為25.6%，組間無顯著性差異。組織學(xué)分析未觀察到脂肪細(xì)胞周圍纖維化或炎癥方面的差異，兩組均未觀察到有巨噬細(xì)胞浸潤。Narita等[26]的研究顯示有或無APF的腎周脂肪組織內(nèi)巨噬細(xì)胞的平均數(shù)目也無顯著性差異，即兩組之間CD68+細(xì)胞平均數(shù)量相似(4.74個細(xì)胞/200 mm2與4.83個細(xì)胞/200 mm2；P=0.934)。APF組中脂肪細(xì)胞體積更大，纖維與腎包膜結(jié)合緊密，血管也更豐富[16]。

已經(jīng)證實(shí)，健康男性過量進(jìn)食會增加白色脂肪組織中膠原沉積和新血管形成，而不會引起炎性細(xì)胞的聚集、沉積[27]。這樣炎癥和膠原沉積并不必然相關(guān)，僅僅內(nèi)臟脂肪的增加就可導(dǎo)致APF。因此，Dariane等[16]提出輕度炎癥最終導(dǎo)致纖維化。免疫細(xì)胞充當(dāng)了“成纖維細(xì)胞”的角色，并最終從脂肪組織中消失。

惡性腫瘤可以產(chǎn)生炎癥微環(huán)境，作為腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、基因組不穩(wěn)定以及新血管生成；炎癥細(xì)胞以及產(chǎn)生、增加的細(xì)胞因子和趨化因子影響腫瘤生長、分化、擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移[28]。這種炎癥同樣可以促進(jìn)周圍組織的纖維化。纖維化通常見于胃腸道的惡性腫瘤，例如小腸類癌分泌的血清素可以介導(dǎo)局部和遠(yuǎn)端組織纖維化[29]。腎細(xì)胞癌也可表達(dá)、分泌血清素，這也可能參與形成APF[30]。

關(guān)于APF術(shù)前活檢的必要性尚未定論。在有些醫(yī)學(xué)中心，對適合PN的腎臟占位患者術(shù)前進(jìn)行活檢以確定有無APF[31]。但是，這種醫(yī)源性創(chuàng)傷可能會加重局部炎癥和纖維化。其面積雖然很小，但直接位于腎腫瘤區(qū)域，會增加術(shù)中分離脂肪難度。因此，APF術(shù)前活檢的必要性尚存爭議。

三、APF的預(yù)測

APF的預(yù)測包括臨床、影像學(xué)和病理學(xué)檢查等。外科醫(yī)生更看重術(shù)前臨床和影像學(xué)因素。使用影像學(xué)技術(shù)本身不能看到APF，但可以根據(jù)臨床和影像學(xué)特征在手術(shù)前預(yù)測APF。

1.MAP(Mayo Adhesive Probability)評分系統(tǒng)：Davidiuk等[18]在單變量分析中發(fā)現(xiàn)了5個與APF相關(guān)的因素，包括男性、高體重指數(shù)(BMI)以及CT影像上的3個參數(shù)：外側(cè)及后側(cè)腎周脂肪厚度、腎周脂肪條索樣改變。進(jìn)一步多因素分析得出：腎臟后側(cè)脂肪厚度及腎周脂肪在影像學(xué)上的條索狀改變能很好地預(yù)測APF。因此，他們制定了一個全新的基于影像學(xué)的評分系統(tǒng)即MAP評分系統(tǒng)，以期通過最簡單的指標(biāo)來預(yù)測PN手術(shù)中APF的可能性，MAP評分系統(tǒng)是第一個用于預(yù)測術(shù)中APF發(fā)生概率的評分系統(tǒng)(表1)。CT腎靜脈平面后側(cè)腎周脂肪厚度的測量方法見圖1，CT上腎周脂肪條索狀改變分型見圖2。每個MAP評分值對應(yīng)APF的患者比例分別為0分(6%)、1分(16%)、2分(31%)、3～4分(73%)和5分(100%)。Davidiuk等為腹腔鏡機(jī)器人輔助腎部分切除術(shù)患者提供了一種易于使用的術(shù)前預(yù)測APF評分系統(tǒng)。

表1 MAP評分系統(tǒng)

圖1 MAP評分系統(tǒng)中腎臟后側(cè)脂肪厚度測量方法:在CT腎靜脈(RV)平面測量后側(cè)腎周脂肪厚度(PF)圖2 腎周脂肪在CT影像上的改變(2A：無條索狀改變，0型；2B：中度條索狀改變，Ⅰ型；2C：重度條索狀改變，Ⅱ型)

除MAP評分系統(tǒng)外，多項(xiàng)研究顯示腎周脂肪增多(包括外側(cè)腎周脂肪厚度或后側(cè)腎周脂肪厚度)與腎周脂肪條索樣改變和APF相關(guān)[15，18]。3項(xiàng)關(guān)于高的BMI和寬的腰圍作為APF風(fēng)險因素的臨床研究結(jié)果一致[11，16，18]。應(yīng)當(dāng)注意的是BMI和腰圍本身并不能區(qū)分皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪。

2.腎周脂肪密度：腎周脂肪密度是否與APF相關(guān)尚存爭議。Bylund等[10]對29例患者的腎門層面脂肪密度進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其與APF無相關(guān)性。Martin等[14]的研究支持上述結(jié)論。單變量而不是多變量分析顯示，腎周脂肪密度在CT值-80 HU時有預(yù)測作用。僅僅在腎門或腎靜脈平面測量脂肪密度，這個小區(qū)域面積或許不能完全代表總的腎臟APF程度。Zheng等[17]研究的腎周脂肪表面密度(PnFSD)，是多變量分析中唯一與APF相關(guān)的變量。計(jì)算目標(biāo)區(qū)域內(nèi)CT值-190～-30 HU范圍的CT值之和，除以CT值-190～-30 HU的面積百分比，得出腎周脂肪表面密度單位(SDPU)，每單位面積計(jì)數(shù)的CT值越大，表明脂肪密度越高。高密度脂肪通常位于APF中，并且可以預(yù)測分離困難程度(受試者工作特征曲線下面積為0.87，P<0.001)。Dariane等[16]發(fā)現(xiàn)非APF組有更低的CT測量平均值。

3.患者相關(guān)因素：臨床中除了BMI和腰圍外，年齡和男性也與APF相關(guān)，年齡增加和男性性別與內(nèi)臟脂肪增加可能也存在這種關(guān)聯(lián)性。Eisner等[32]發(fā)現(xiàn)男性腎周脂肪的增加大于女性。由于體重增加、肌肉萎縮和周圍脂肪向心性轉(zhuǎn)移等綜合影響，在30～70歲人群中，男性內(nèi)臟脂肪增加了200%以上，女性內(nèi)臟脂肪增加了400%[33]。包括糖尿病、高血壓和吸煙在內(nèi)的合并癥似乎并不能預(yù)測APF，僅Davidiuk等[12]的研究顯示了高血壓與APF相關(guān)。

四、APF和PN手術(shù)結(jié)果

Kocher等[13](n=245，LPN或RPN)、Khene等[11](n=202，RPN)和Dariane等[16](n=135，OPN或RPN)的大樣本研究均證實(shí)APF會使手術(shù)時間延長、估計(jì)失血量更多。Davidiuk等[12]在一項(xiàng)對100例接受機(jī)器人輔助腎部分切除術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，APF與手術(shù)時間延長之間有弱的相關(guān)性，但在調(diào)整多變量分析后顯示這種相關(guān)性不明顯，兩組估計(jì)失血量也未見明顯區(qū)別。Bylund等[10]的小樣本(n=29)研究數(shù)據(jù)顯示APF組手術(shù)時間更長，但在估計(jì)失血量方面未見明顯異常。其中包括3例接受腹腔鏡冷凍消融治療的患者?？紤]到游離腎門和腫瘤的難度增加，手術(shù)時間和估計(jì)失血量相應(yīng)會增加。分析出血量增加是由于游離腎臟和分離APF時血管直接出血導(dǎo)致。

當(dāng)患者存在APF時盡管會增加手術(shù)時間，但熱缺血時間與非APF患者相比無明顯差異[11，15-16]。在夾閉腎動脈之前，APF通常已經(jīng)被分離，顯露了腎臟及腫瘤，因此，手術(shù)時間增加而熱缺血時間無明顯差別。研究中未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥發(fā)生率與APF之間的相關(guān)性。這表明盡管PN手術(shù)復(fù)雜，但有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者能夠妥善處理術(shù)后的并發(fā)癥。

對于APF對腎功能影響的評估，Bylund等[10]研究發(fā)現(xiàn)APF與術(shù)后腎功能無相關(guān)性，但其研究樣本僅包含29例患者。Dariane等[16]研究發(fā)現(xiàn)與非APF組相比，APF組患者慢性腎臟疾病分級更高以及術(shù)前/術(shù)后估計(jì)的腎小球?yàn)V過率更低。

五、前景與展望

目前圍繞APF的研究(包括PN手術(shù)結(jié)果、MAP評分和風(fēng)險因素)仍處于起步階段，大多數(shù)研究為中小規(guī)模的回顧性研究，尚需要更大規(guī)模的前瞻性研究來驗(yàn)證或進(jìn)一步完善MAP評分或通過識別危險因素和手術(shù)結(jié)果影響來提高風(fēng)險評分。APF的定義仍然是主觀的，需要客觀的定義以便不同研究之間有更好的可比性，如使用能譜CT對腎周脂肪進(jìn)行準(zhǔn)確、客觀的量化分級。在APF評估中采用多中心研究，可以減少APF研究的誤差。MAP評分系統(tǒng)僅限于對APF的預(yù)測，沒有結(jié)合當(dāng)前腎形態(tài)學(xué)測量系統(tǒng)，將APF評分與腎形態(tài)學(xué)測量系統(tǒng)結(jié)合，可能會減少目前臨床醫(yī)生所使用的測量評分系統(tǒng)數(shù)量。目前的研究也沒有對開放PN、LPN及機(jī)器人輔助腎部分切除術(shù)進(jìn)行比較，尚需包含不同手術(shù)方式的隊(duì)列研究來說明某一種手術(shù)方式在分離APF時是否更具優(yōu)勢或可以減少手術(shù)并發(fā)癥。

六、結(jié)語

APF的病因是多因素的，與繼發(fā)于代謝綜合征的全身慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。已經(jīng)確定有幾個風(fēng)險因素，APF在老年和男性人群中更為普遍，特別是BMI和腰圍測量值較高的人群。APF的影像學(xué)危險因素包括腎周脂肪厚度增加和腎周脂肪條索樣改變，基于此形成MAP評分系統(tǒng)，該評分系統(tǒng)預(yù)測性能已在小樣本研究中得到驗(yàn)證。PN手術(shù)中APF與手術(shù)時間增加和估計(jì)失血量有關(guān)，與熱缺血時間或術(shù)后并發(fā)癥無明顯相關(guān)性。尚需要更多的研究來確定APF危險因素及對PN的結(jié)果影響。MAP評分系統(tǒng)是否適用于預(yù)測我國APF患者需進(jìn)一步臨床研究和前瞻性研究結(jié)果證實(shí)。早期識別APF可以幫助外科醫(yī)生評估手術(shù)患者的手術(shù)相關(guān)風(fēng)險并制定科學(xué)、合理的術(shù)前計(jì)劃。