125I近距離治療聯(lián)合雄激素剝奪療法治療中-高危局限性前列腺癌的長期療效

王棟 江衛(wèi)星 肖澤均 李長嶺

前列腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)居男性所有惡性腫瘤的第2位[1]。我國近年來前列腺癌的發(fā)病率迅速升高。隨著PSA檢查的普及，更多的早期局限性前列腺癌被發(fā)現(xiàn)[2]。根據(jù)美國放射學會(American College of Radiology, ACR)和美國近距離放療學會(American Brachytherapy Society, ABS)的標準，單純近距離治療適合于早期低危前列腺癌患者；對于中-高危局限性前列腺癌患者進行近距離治療需聯(lián)合其他的治療手段，如外放療或內(nèi)分泌治療[3]。本文通過回顧性分析中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院2012年6月至2013年10月應用125I放射性粒子植入近距離治療聯(lián)合雄激素剝奪療法治療的36例中-高危局限性前列腺癌患者的病歷及超過5年的隨訪資料，評價這種方法的療效及安全性。

對象與方法

一、一般資料

患者年齡56～71歲，中位年齡65歲，治療前均行前列腺穿刺活檢，病理證實為前列腺腺癌，無明顯排尿梗阻癥狀，既往無內(nèi)分泌治療及TURP手術史?；颊咝g前均行血清PSA、盆腔MRI、胸腹部CT及全身骨掃描檢查，排除腫瘤前列腺包膜外侵犯(≥T3期)、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移。前列腺體積均小于50 ml。臨床分期：T2a期9例，T2b期17例，T2c期10例。血清PSA 5.8～26.2 ng/ml，中位PSA為12.8 ng/ml，Gleason評分7～8分。根據(jù)歐洲泌尿外科學會(European Association of Urology, EAU)前列腺癌診治指南中前列腺癌危險度分級(表1)[4]，本組患者均為局限性前列腺癌，其中中危組20例、高危組16例。治療前與患者充分溝通，告知粒子治療的利弊及可替代治療方案，并簽署知情同意書。125I放射性粒子植入近距離治療獲得我院倫理委員會批準，審批號12-002/536。

表1 局限性前列腺癌的危險度分級

二、治療方法

1.125I放射性粒子植入近距離治療：患者術前6 h禁食，清潔灌腸。術前30 min常規(guī)預防使用抗生素。患者行硬膜外麻醉或全身麻醉，取截石位，留置Foley尿管，氣囊注水15 ml，便于觀察前列腺底部及尿道位置。前列腺近距離治療系統(tǒng)和質(zhì)量驗證系統(tǒng)由美國SSGI公司提供。前列腺穿刺固定器、模板、進步器、18G粒子植入針和Mick槍等輔助設備為美國Mickradio-Nuclear公司產(chǎn)品。配有直腸探頭的超聲診斷儀為丹麥B-K公司產(chǎn)品。放射性125I粒子由中國同輻股份公司生產(chǎn)，0.8 mm×0.45 mm，鎳鈦合金包殼，放射性活度為0.4 mCi，半衰期為60.2 d。將前列腺固定器與手術床連接，連接進步器、模板，使模板盡可能貼近會陰部。直腸探頭與進步器連接。經(jīng)直腸超聲以5 mm層厚采集前列腺底部至尖部的橫斷面圖像，傳送至計算機治療計劃系統(tǒng)，三維重建，由放射物理師實時制定治療計劃并勾畫靶區(qū)，并注意對尿道及直腸的防護。為了使粒子分布更加合理我們采用了改良的均一布源法，放療劑量：前列腺處方劑量145 Gy，尿道劑量< 200 Gy，直腸劑量<150 Gy。根據(jù)計劃植入粒子。在最后2根穿刺針植入粒子之前，實時驗證植入的粒子分布情況，如發(fā)現(xiàn)有漏植區(qū)，及時補植?；颊呤中g順利，術中使用穿刺針16～28根，平均22根，植入粒子45～72粒，平均58粒，手術時間1～1.5 h。

2.放射防護：患者術后在核醫(yī)學工作人員指導下，按照國家相關放射性粒子植入防護規(guī)范進行放射防護。具體措施：①術后在病房內(nèi)應穿著鉛圍裙或三角巾。②植入后的前2周，日常生活中與其他人保持60 cm以上距離。③患者出院2個月內(nèi)，陪護者或探視者與患者長時間接觸時，距離至少應保持1 m遠，兒童和孕婦不得與患者同住一個房間，患者不能長時間接觸或擁抱兒童；不允許孕婦近距離接觸患者，探視時距離患者至少1 m以外。④患者在植入240 d后(除到醫(yī)院復診外)，方能到公眾場所活動。

3.術后輔助治療：雄激素剝奪療法采取藥物去勢聯(lián)合雄激素阻斷 (combined androgen blockade, CAB)治療?；颊咝g后第1天開始口服比卡魯胺50 mg，每日1次；術后1周開始注射LHRH行藥物去勢治療，中危組術后行輔助內(nèi)分泌治療6個月，高危組輔助內(nèi)分泌治療12個月。

三、隨訪方法

術后1個月行5 mm層厚盆腔CT掃描，了解粒子分布情況，做術后劑量分布的評估及驗證治療計劃。通過術后的劑量體積直方圖 (dose-volume histogram, DVH)分析前列腺及其周圍組織接受的放射劑量。術后每3個月檢查血常規(guī)、血生化、血清PSA并記錄患者的排尿、排便情況及其他不良反應等。以血清PSA升高至高于最低點2 ng/ml時定義為生化復發(fā)[5]。生化復發(fā)的患者行胸部、腹部、盆腔CT及骨掃描檢查，必要時行全身PET-CT檢查。尿路癥狀根據(jù)美國放射腫瘤學會(American Society for Radiation Oncology, ASTRO)推薦分級：Ⅰ級為輕度燒灼感，尿頻(2～3次/晚)；Ⅱ級為中度燒灼感，尿頻(4～6次/晚)，肉眼血尿；Ⅲ級為重度燒灼感，尿頻(7～10次/晚)；Ⅳ級為尿道梗阻，需留置尿管。直腸癥狀根據(jù)美國腫瘤放療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)推薦分級[6]：Ⅰ級為里急后重，黏液便；Ⅱ級為間斷直腸出血；Ⅲ級為潰瘍；Ⅳ級為腸梗阻，腸瘺，需要輸血。全部患者術后隨訪60～72個月，中位隨訪時間為60個月。

四、統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，生存率組間比較采用Kaplan-Meier生存曲線分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、腫瘤控制

術后1個月行放療劑量評估，D90為145～155 Gy。所有患者在治療6個月后PSA均降至0.2 ng/ml以下，最低值0.003 ng/ml，中位PSA 0.01 ng/ml。隨訪過程中，中危組出現(xiàn)生化復發(fā)2例，發(fā)生時間分別為術后42個月及48個月，恢復內(nèi)分泌治療均有效，PSA重新降至0.2 ng/ml以下，并維持穩(wěn)定。高危組中出現(xiàn)復發(fā)1例，發(fā)生時間為術后36個月，PSA持續(xù)升高至12 ng/ml，行PET-CT提示前列腺局部復發(fā)。該例患者拒絕恢復內(nèi)分泌治療，要求行手術治療，后行挽救性前列腺癌根治術，手術順利，患者術后控尿良好，PSA降至0.003 ng/ml。1 例于術后54個月出現(xiàn)生化復發(fā)，恢復內(nèi)分泌治療有效，PSA降至0.2 ng/ml以下并維持穩(wěn)定。隨訪過程中無患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，無患者死亡。兩組患者5年總體生存率均為100%；中危組的腫瘤無進展生存率為90.0%，高危組為87.5%，兩者差異無統(tǒng)計學意義(P=0.816)。見圖1。

圖1 中危組、高危組患者腫瘤無進展生存分析

二、不良反應

近距離治療引起的放射性尿道炎及直腸炎，表現(xiàn)為排尿癥狀Ⅰ級22%(8/36)、Ⅱ級6%(2/36)，無Ⅲ級和Ⅳ級排尿癥狀發(fā)生。Ⅰ～Ⅱ級排尿癥狀患者給予口服坦索羅新治療后，癥狀均緩解，并在術后12個月內(nèi)逐漸消失。直腸并發(fā)癥8%(5/36)，均為Ⅰ級，3個月后逐漸消失。無嚴重的出血性直腸炎和膀胱直腸瘺及尿道狹窄出現(xiàn)。

輔助CAB治療的不良反應主要為性欲減退100%(36/36)、勃起功能障礙100%(36/36)、潮熱50%(18/36)、乏力33%(12/36)、乳房腫痛25%(9/36)、惡心14%(5/36)、貧血5%(2/36)、抑郁3%(1/36)等。以上不良反應多為輕度，停藥后消失。

討 論

根據(jù)EAU前列腺癌診治指南，局限性前列腺癌是指臨床分期為cT1～T2N0M0期的前列腺癌(cT3期為局部進展性前列腺癌)。對于局限性前列腺癌，根治性前列腺切除術、根治性外放射治療以及前列腺放射性粒子植入近距離放療等均為治愈性治療手段。近10年來，隨著新型放射性核素的應用，在計算機三維治療計劃系統(tǒng)的輔助下，經(jīng)直腸超聲引導下經(jīng)會陰模板穿刺行放射性粒子植入技術逐漸完善。由于其臨床效果肯定、并發(fā)癥發(fā)生率低等特點，已成為許多早期前列腺癌患者的治療選擇之一。與外放療相比，125I粒子植入近距離放療具有以下優(yōu)勢：①周圍組織距離放射源越遠照射劑量越小，可最大限度地減少周圍正常組織損傷；②放療劑量分布參照腫瘤體積及形狀具體制定，放射靶區(qū)局限在前列腺體，照射均勻；③粒子源活度小，易于防護；④持續(xù)低劑量治療對生長緩慢的腫瘤更有利[7]。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NationalComprehensive Cancer Network, NCCN)前列腺癌診治指南指出[8]，對于低危前列腺癌患者，單獨的粒子植入治療可以達到與根治前列腺切除術及外放療相同的臨床療效，但對于中-高危局限性前列腺癌，應該在粒子植入治療的基礎上補充外照射或聯(lián)合內(nèi)分泌治療。Lee等[9]報道了內(nèi)分泌治療在放射性粒子植入治療中-高危前列腺癌患者中的作用，他們發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療能顯著改善5年PSA無進展生存率(79% vs 54%)，單因素和多因素分析提示內(nèi)分泌治療是最重要的預后因素。Merrick等[10]報道顯示在接受內(nèi)、外放療的高危前列腺癌患者中，內(nèi)分泌治療能改善8年PSA無進展生存率。

由于缺乏前瞻性的隨機對照研究，如何在粒子植入治療的基礎上補充外照射尚無定論。有學者主張應行全盆腔照射[11]，也有研究認為僅照射前列腺及其周邊組織就已足夠[12]。補充外照射無疑會增加放療并發(fā)癥，比如放射性直腸炎等。這些因素均限制了補充外照射治療的開展。前瞻性臨床研究證實，中危局限性前列腺癌患者接受根治性外放療時，聯(lián)合4～6個月的短程內(nèi)分泌治療即可延長此類患者的總生存期和前列腺癌特異性生存期[13-14]。 而高危局限性前列腺癌患者接受前列腺癌根治性放療同時，聯(lián)合長療程(2～3年)的內(nèi)分泌治療可以明顯延長患者生化復發(fā)的時間及總生存期[15-16]。

我們注意到，這些研究中使用的放療技術均為外照射，治療的患者中除局限性前列腺癌(cT2期)外，還包含局部進展性(cT3期)前列腺癌，因此對于局限性(cT2期)高危前列腺癌患者，粒子植入治療后是否需要輔助長療程的內(nèi)分泌治療，目前無肯定結(jié)論。由于內(nèi)分泌治療可能造成患者潮熱、乏力、性欲減退、貧血、代謝異常、骨質(zhì)疏松等不良反應，國內(nèi)有學者主張粒子植入輔助間歇內(nèi)分泌治療，張國輝等[17]采用間歇內(nèi)分泌治療聯(lián)合125I粒子植入治療56例局限性前列腺癌患者，在患者術后血清PSA降低至0.2 ng/ml后停止內(nèi)分泌治療，待患者PSA升高后重新開始治療，5年PSA無進展生存率為92.86%。此類研究缺乏輔助治療療程及恢復內(nèi)分泌治療的統(tǒng)一標準。如果患者血清PSA升高超過最低值2 ng/ml，應該定義為放療后生化復發(fā)，其后采取的內(nèi)分泌治療實際上是挽救性治療。日本的一項研究顯示，對152例中?；颊吡Ｗ又踩胄g后輔助6個月最大雄激素阻斷(maximal androgen blockade, MAB)治療，5年無生化復發(fā)生存率為94.6%[18]。北京協(xié)和醫(yī)院對111例中?；颊咝g后輔助6個月MAB治療，5年無生化復發(fā)生存率為83.8%[19]。以上研究與我們的研究結(jié)果相近。同時本研究發(fā)現(xiàn)，對于高危局限性前列腺癌，粒子植入術后輔助1年內(nèi)分泌治療已經(jīng)足夠。但由于本研究為回顧性研究，且病例數(shù)較少，尚需更多的臨床資料證實。本組資料顯示，前列腺癌粒子植入術后生化復發(fā)的患者，挽救性內(nèi)分泌治療仍然有效。如確定臨床局部復發(fā)，行挽救性前列腺癌根治術也是一種可以考慮的治療選擇。

前列腺癌放射性粒子植入最常見的并發(fā)癥為放療引起的泌尿系統(tǒng)不良反應和直腸不良反應。有研究證實，泌尿系統(tǒng)不良反應程度與前列腺體積大小相關[20]。本組病例并發(fā)癥輕微，Ⅰ級22%(8/36)，Ⅱ級6%(2/36)，可能與未選擇前列腺體積超過50 ml的患者有關。出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)不良反應患者口服坦索羅新治療有效，患者癥狀均在12個月內(nèi)逐漸消失。本組有5例患者出現(xiàn)了短期的輕微直腸刺激癥狀，均在3個月后消失。

本組患者均采取CAB治療。有薈萃分析研究提示，與單獨使用LHRH藥物去勢相比，加用抗雄藥物比卡魯胺可使患者總體生存率提高 5%～20%[21]，這也是目前最常應用的輔助內(nèi)分泌治療模式。男性患者CAB治療后，會由于雄激素降低至極低水平，使患者產(chǎn)生一系列代謝相關及心理情緒的變化，包括蛋白質(zhì)合成、鈣質(zhì)吸收、心血管系統(tǒng)的不良反應等。通過對患者予以積極樂觀的心理引導，同時定期檢查患者的血常規(guī)及血生化指標，對于發(fā)現(xiàn)的代謝異常如高血糖等加以合理治療；推薦患者攝入優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，補充鈣劑并適當進行體育鍛煉。這些不良反應大多數(shù)患者可以耐受，而且停藥后均可消失。

綜上所述，雄激素剝奪療法輔助125I放射性粒子植入術治療中-高危局限性前列腺癌的療效肯定、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，是一種安全有效的治療方法。本組資料顯示，中危組術后輔助內(nèi)分泌治療6個月與高危組術后輔助內(nèi)分泌治療12個月的療效(5年總體生存率及腫瘤無進展生存率)相似。前列腺癌粒子植入術后生化復發(fā)的患者，恢復內(nèi)分泌治療后仍然有效。如確定臨床局部復發(fā)，行挽救性根治性前列腺切除術也是一種可以考慮的治療選擇。