不同鎮(zhèn)靜藥物對NSTE-ACS機械通氣患者心血管效應(yīng)的影響*

伍松柏，呂愛蓮，戴瑤，何峻，黃康，方向，呂建磊

（長沙市第一醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，湖南 長沙 410005）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）是重癥醫(yī)學(xué)科中常見的急危重癥，依據(jù)臨床特征分為急性ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST-segment elevation-acute coronary syndrome， NSTE-ACS），其中 NSTE-ACS 是 ACS 中的主要類型，幾乎占所有ACS的3/4[1]。NSTE-ACS包括不穩(wěn)定型心絞痛和急性非ST段抬高型心肌梗死，因兩者在發(fā)病機制及病理生理學(xué)改變上是一個動態(tài)連續(xù)過程，發(fā)病時很難區(qū)分。心律失常是ACS急性期死亡的主要原因，既往研究表明，惡性心律失常多發(fā)生于ACS后2 d內(nèi)，且病死率高[2]。心律失常發(fā)生的原因除心肌缺血、壞死后心肌電生理改變外，應(yīng)激所致交感與副交感神經(jīng)失衡、心肌氧耗增加所致的氧平衡障礙亦是導(dǎo)致ACS繼發(fā)急性心血管事件的主要因素。對于危重ACS并需機械輔助通氣的患者，本身存在嚴重應(yīng)激狀態(tài)，且難以避免進行有創(chuàng)操作、吸痰時等刺激導(dǎo)致的疼痛、躁動，更容易誘發(fā)心律失常。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜是重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）減少不良刺激導(dǎo)致心理、生理應(yīng)激，控制基礎(chǔ)代謝率、減少氧耗的有效手段[3-4]。2013年美國成人患者疼痛、躁動、譫妄處理臨床實踐指南推薦使用非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物進行輕度鎮(zhèn)靜，但對具體藥物尚未做明確推薦[5]。鹽酸右美托咪定和丙泊酚為目前臨床上常用的非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物，本研究遵循指南推薦，使用鹽酸右美托咪定及丙泊酚實施淺鎮(zhèn)靜策略，比較兩種藥物對NSTE-ACS并機械通氣患者心律失常、血流動力學(xué)及早期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年3月—2017年12月長沙市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科行機械通氣的ACS患者47例。依據(jù)2014美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會NSTE-ACS管理指南診斷標準，所有患者均確診為NSTE-ACS，未進行血運重建治療，均予以低分子肝素鈉抗凝、阿司匹林腸溶片聯(lián)合氯吡格雷片抗血小板聚集、阿托伐他汀鈣片調(diào)脂穩(wěn)定斑塊等治療及對癥治療。休克及高血壓患者使用血管活性藥物或降壓藥物維持平均動脈 壓（mean arterial pressure , MBP）75～ 90 mmHg。所有患者依據(jù)《機械通氣臨床應(yīng)用指南》進行判斷機械通氣指征、呼吸機調(diào)控及撤機，調(diào)控呼吸機參數(shù)維持血氧飽和度95%～98%，二氧化碳分壓35～45 mmHg。鎮(zhèn)靜深度評估采用Richmond躁動鎮(zhèn)靜評分（Richmond agitation-sedation scale, RASS） 標 準，入選患者均維持淺鎮(zhèn)靜（RASS評分-1～-2分）。將上述患者采用簡單隨機分組，分為右美托咪定組（D組）和丙泊酚組（P組）。D組24例。其中，男性14例，女性10例；平均年齡（74.17±8.97）歲。P組23例。其中，男性10例，女性13例；平均年齡（78.38±8.15）歲。排除標準：昏迷、急性腦卒中及顱腦外傷、甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減低、惡病質(zhì)、持續(xù)性房顫、嚴重緩慢性心律失常、永久性或臨時起搏器植入、存在使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物禁忌患者。本研究按照醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求設(shè)計，通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會討論并批準，所有診療措施均取得患者及授權(quán)家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究內(nèi)容及方法

1.2.1 一般資料收集 所有入選患者記錄性別、年齡等一般資料，詢問高血壓病（Hypertension, HBP）、糖尿病（Diabetes, DM）、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）病史，記錄MBP，計算序貫臟器衰竭估計評分（SOFA評分）及急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ評分），記錄N末端前體腦鈉肽（NT-ProBNP）、脈搏指示連續(xù)心排量測量儀（Picco）監(jiān)測心指數(shù)（cardiac index, CI）、體循環(huán)血管阻力指數(shù)（systemic vascular resistance index,SVRI）等。

1.2.2 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜方法與評估、譫妄的評估 所有入選患者均使用微量泵持續(xù)靜脈泵入“芬太尼”鎮(zhèn)痛，使用重癥監(jiān)護室疼痛觀察工具法（CPOT）進行疼痛評估，目標評分0～2分；D組使用鹽酸右美托咪定（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）鎮(zhèn)靜，P組使用丙泊酚（西安力邦制藥有限公司）鎮(zhèn)靜，使用RASS鎮(zhèn)靜程度評估表進行鎮(zhèn)靜評估并每小時評估1次，鎮(zhèn)靜深度目標設(shè)定為RASS評分-1～-2分；通過譫妄評估量表（CAM-ICU）判斷譫妄。

1.2.3 心律失常、急性心肌缺血的評估 入選患者均在入ICU 2 h內(nèi)使用動態(tài)心電圖儀監(jiān)測并連續(xù)監(jiān)測48 h。通過動態(tài)心電圖分析確定是否存在心律失常，包括：頻發(fā)室性早搏（≥30次/h）、室性心動過速（持續(xù)或非持續(xù)室性心動過速）的發(fā)作頻次、室上性快速型心律失常（僅記錄房撲、房顫及心率≥150次/min的陣發(fā)性室上性心動過速）、室顫及心源性猝死；確定是否存在急性心肌缺血：根據(jù)ACC/AHA動態(tài)心電圖指南采用“1×1×5”心肌缺血診斷標準：①以PR段確定等電位點，在J點和或J點后60～80 mS測量ST段呈水平型或下斜型下移≥1 mm，如果基線已降低，在已降低的基礎(chǔ)上ST段呈水平型或下斜型再降低≥1 mm，或者呈現(xiàn)ST段抬高的動態(tài)變化過程；②ST段明顯移位至少持續(xù)1 min以上；③再次心肌缺血發(fā)作至少有5 min間隔[6]。

1.2.4 血流動力學(xué)的評估 入選患者均在入ICU 1 h內(nèi)完成頸內(nèi)或鎖骨下中心靜脈導(dǎo)管置入、股動脈導(dǎo)管置入并按照Picco監(jiān)測儀的規(guī)范操作流程進行監(jiān)測，記錄置管完成時（T0）、入科后12 h（T12）時間點的血流動力學(xué)指標。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者各類心律失常的發(fā)生率及發(fā)生頻次、急性心肌缺血發(fā)生頻次、各時間節(jié)點血流動力學(xué)指標、譫妄發(fā)生率、機械通氣時間、ICU住院時間、28 d生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，服從或近似正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

兩組在入科時性別、年齡、高血壓病、糖尿病、COPD病史、氧合指數(shù)、休克、平均動脈壓、C I、NT-ProBNP、SOFA評分、APACHEⅡ評分一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組間心律失常、急性心肌缺血發(fā)生頻次比較

D組與P組比較，快速型室上性心律失常的發(fā)生頻次、急性心肌缺血的發(fā)生頻次均減少（P＜0.05），但在頻發(fā)室性早搏的發(fā)生率、室性心動過速的發(fā)生頻次上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），在竇性心動過緩的發(fā)生率兩組之間差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組間血流動力學(xué)指標比較

D組與P組比較，在初始水平（T0）時，CI和SVRI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），在治療后T12時SVRI差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），在治療后T12時CI差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者譫妄發(fā)生率、機械通氣時間、ICU住院時間、28 d生存率比較

D組在機械通氣時間及28 d生存率上與P組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但在譫妄發(fā)生率和ICU住院時間上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），D組譫妄發(fā)生率減少、ICU住院時間縮短。見表4。

表2 兩組患者心律失常、急性心肌缺血發(fā)生頻次比較

表3 兩組患者血流動力學(xué)指標比較 （±s）

表3 兩組患者血流動力學(xué)指標比較 （±s）

CI組別 n SVRI T0 T12 T0 T12 D 組 24 2.25±0.48 2.76±0.27 2 929.25±472.23 2 279.07±249.43 P 組 23 2.38±0.27 2.59±0.19 2 823.89±499.73 2 327.72±189.49 t值 1.132 -2.403 -0.783 0.755 P值 0.263 0.021 0.437 0.454

表4 兩組患者譫妄發(fā)生率、機械通氣時間、ICU住院時間、28 d生存率比較

3 討論

α2腎上腺素能受體（alpha-2 adrenoceptor, α2-AR）廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)組織，主要介導(dǎo)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、促睡眠、降低交感興奮和穩(wěn)定血流動力學(xué)等生物學(xué)功能。鹽酸右美托咪定是一種高效和高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，具有分布半衰期短及藥代動力學(xué)可預(yù)測性強等特點，已廣泛用于麻醉科、ICU鎮(zhèn)靜治療[7]。近年來研究顯示，鹽酸右美托咪定在防治快速型心律失常、減少急性心肌缺血方面具有一定的作用。GHASEM等[8]針對冠狀動脈搭橋手術(shù)患者進行的一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸右美托咪定可以顯著降低術(shù)中、術(shù)后室性早搏（81.5% VS 21.0%）、室性心動過速（21.0% VS 2.6%）及房顫（26.3%VS 7.8%）的發(fā)生率及急性心肌缺血發(fā)生率（39.5%VS 5.3%）。本研究亦顯示，D組快速型室上性心律失常發(fā)生頻次及急性心肌缺血的發(fā)生頻次較P組減少，與既往研究相符，D組頻發(fā)室性早搏發(fā)生率及室性心動過速發(fā)生頻次雖較P組有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與研究例數(shù)較少相關(guān)。右美托咪定主要的不良反應(yīng)為竇性心動過緩且與右美托咪定使用劑量相關(guān)，本研究顯示，D組淺鎮(zhèn)靜水平下右美托咪定組竇性心動過緩的發(fā)生率與P組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。右美托咪定防治快速型心律失常的機制可能與其具有潛在的興奮迷走神經(jīng)的特性，通過興奮迷走神經(jīng)，減少cAMP活性，抑制L型Ca2+開放，加速心肌細胞動作電位（AP）復(fù)極化過程相關(guān)，其心肌保護效益可能與激活PI3K/AKT促生存通路及激動α2受體有關(guān)[9-10]。

ICU常用的非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑主要為丙泊酚及右美托咪定，但兩者對血流動力學(xué)存在不同的影響，當鎮(zhèn)靜藥物用于急性冠脈綜合征患者，此方面需要予以重視。既往研究表明，丙泊酚具有中度血管血管舒張作用及心肌負性肌力作用，并呈濃度依賴性[11]，右美托咪定對α2腎上腺素受體具有高度選擇性，能夠降低交感神經(jīng)興奮，抑制交感神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)及釋放兒茶酚胺，還存在興奮心臟迷走神經(jīng)等作用[12]，對外周血管張力及心肌收縮力的影響可能更小。脈搏指示連續(xù)心排量測量儀（Picco）是一種新型的容量監(jiān)測儀，通過結(jié)合脈搏輪廓連續(xù)心排量監(jiān)測與經(jīng)肺溫度稀釋心排量監(jiān)測進行綜合分析，可以對危重患者血流動力學(xué)進行連續(xù)性監(jiān)測[13]。本研究通過Picco監(jiān)測儀監(jiān)測CI及SVRI評估右美托咪定與丙泊酚對心肌收縮力及外周血管阻力影響的差異，結(jié)果顯示，兩組初始水平CI與SVRI差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組CI總體上呈逐步上升趨勢，SVRI總體上呈逐步下降趨勢，考慮與兩組患者絕大多數(shù)患者存心功能不全，治療主要方向以改善降低心臟負荷、改善心肌收縮力為主，參數(shù)改變受到總體治療的影響，兩組間在入科12 h后SVRI差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明在同等鎮(zhèn)靜水平上丙泊酚及右美托咪定對周圍血管張力的影響差異性不大，但D組CI在入科12 h后較P組高，考慮丙泊酚對心肌收縮力的負面影響更大，影響總體治療效果，結(jié)果與王婧等[14]研究相一致，可能與丙泊酚對心肌收縮力的直接抑制作用有關(guān)，主要機制為丙泊酚可使心肌β受體下調(diào)而降低對自身兒茶酚胺類藥物的敏感性以及減少心肌肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子內(nèi)流導(dǎo)致收縮力下降。

譫妄是是一種以急性腦功能障礙為特征的綜合征，危重患者譫妄已被認為是當前一個重大的公共衛(wèi)生問題，在ICU機械通氣患者中發(fā)病率高達80%，是ICU患者不良預(yù)后的重要獨立預(yù)測因子[5]。既往臨床上常使用苯二氮類等藥物進行鎮(zhèn)靜且傾向于深度鎮(zhèn)靜，雖短期內(nèi)可取得良好的鎮(zhèn)靜催眠效果及順行性遺忘，增加患者舒適性，但不利于患者撤機后譫妄的防治，且藥物本身為誘發(fā)譫妄的因素之一，因此指南推薦非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物。右美托咪定通過藍斑核的α2受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠作用，可以誘導(dǎo)接近生理睡眠狀態(tài)，且藍斑核是其產(chǎn)生抗焦慮作用的關(guān)鍵部位，一項研究分析顯示鹽酸右美托咪定可以降低譫妄發(fā)生率、減少ICU住院時間及總住院時間，縮短術(shù)后拔管時間[15]。而丙泊酚是通過激動中樞γ-氨基丁酸（GABA）受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用，其催眠反應(yīng)為非自然睡眠[16]。本研究結(jié)果顯示，D組譫妄發(fā)生率、ICU住院時間低于P組，機械通氣時間雖有所縮短，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示右美托咪定在減少譫妄及縮短ICU住院時間方面較丙泊酚更有優(yōu)勢。

本研究通過動態(tài)心電圖監(jiān)測心律失常及急性心肌缺血，具有更好的連續(xù)性及準確性，但本研究也存在樣本量較少、單中心研究、未對藥物的量效關(guān)系進行評價的不足，有待進一步研究。

綜上所述，在需機械通氣的NSTE-ACS患者鎮(zhèn)靜治療中，與丙泊酚比較，鹽酸右美托咪定具有更少的快速型室上性心律失常和急性心肌缺血的發(fā)生率，以及更小的負性心肌收縮力影響，并能降低譫妄的發(fā)生率、縮短ICU住院時間，具有更大的優(yōu)勢。