依達(dá)拉奉對急性腦梗死的療效及其對出血性轉(zhuǎn)化的影響*

孫凡，劉恒，徐倩倩，卜一，馬征，高燕軍

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000）

靜脈溶栓是治療急性腦梗死的常用方法，但也會增加患者出血性轉(zhuǎn)化（hemor-rhagic transformation,HT）的風(fēng)險(xiǎn)[1]，冠狀動脈粥樣硬化是急性腦梗死的主要發(fā)病機(jī)制之一，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoproteinassociated phospholipase A2, Lp-PLA2）參與動脈粥樣硬化的各個(gè)階段，五聚素3（pentraxin 3, PTX3）被證實(shí)參與了冠狀動脈粥樣硬化的病變過程[2-3]。阿替普酶是常用的溶栓藥物，依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑，可以抑制梗死灶周邊的血腫。本研究通過依達(dá)拉奉聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死，探究其對HT、血漿Lp-PLA2、PTX3的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2017年1月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的116例急性腦梗死患者為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組58例。兩組患者一般資料見表1，患者性別、年齡、病程、基礎(chǔ)疾病等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病時(shí)間＜4.5 h；③首次發(fā)??；④有明確神經(jīng)系統(tǒng)體征；⑤患者家屬知情且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有顱內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血史，近期有頭顱外傷、心肌梗死、出血、外科大手術(shù)史；②合并凝血障礙、血小板減少、嚴(yán)重高血壓、惡性腫瘤等出血傾向疾病；③正在使用抗凝藥物，或14 d內(nèi)使用過肝素；④血糖異常（＜2.7 mmol/L或＞22.2 mmol/L）；⑤合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎等器官功能不全及免疫系統(tǒng)疾?。虎迣Ρ狙芯糠桨杆幬镞^敏。

1.2 治療方法

兩組患者在入院后均給予相同的基礎(chǔ)治療與護(hù)理，包括預(yù)防感染、抗血小板以及控制血壓等。對照組患者入院后立即予以注射用阿替普酶（德國勃林格殷格翰制藥公司，批號：702685）治療，1次用量0.9 mg/kg，最大劑量＜90 mg，其中10%的劑量靜脈推注，1 min推完。其余劑量靜脈滴注，1 h滴完。溶栓結(jié)束后立即監(jiān)測患者血凝功能與頭部CT，以避免腦出血。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉注射液（吉林省博大制藥股份有限公司，批號：H20051992），取30 mg溶于100 ml生理鹽水中，靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療14 d。兩組患者均住院治療、觀察至少2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床指標(biāo) 分別于入院時(shí)（治療前）和治療后14 d進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評分和日常生活能力評分神經(jīng)功能缺損評分：使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[5]，評分項(xiàng)目包括意識、感覺、視野、凝視、忽視癥、面癱、構(gòu)音障礙、失語，以及上下肢肌力、遠(yuǎn)端肢體功能共濟(jì)失調(diào)，分?jǐn)?shù)越高，則神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

日常生活能力評分：根據(jù)Barthel指數(shù)量表評價(jià)日常生活能力（activities of daily living, ADL）[6]，包括飲食、洗澡、穿衣、行走、控制大小便、上下樓梯等項(xiàng)目。分?jǐn)?shù)越高，則生活能力越強(qiáng)。

1.3.2 臨床療效 參考?xì)W洲腦卒中評分（ESS）標(biāo)準(zhǔn)[7]，根據(jù)患者NIHSS評分，評價(jià)其療效，分為治愈、顯效、有效及無效。治愈：治療后患者NIHSS評分較治療前降低超過90%；顯效：治療后患者NIHSS評分較治療前降低46%～90%；有效：治療后患者NIHSS評分較治療前降低18%～45%；無效：治療后患者NIHSS評分較治療前降低＞18%或增加?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

表1 患者一般資料比較 （n =58）

1.3.3 出血性轉(zhuǎn)化 觀察患者HT的發(fā)生率。參照歐洲急性卒中合作組研究（E CASS）[8]，依據(jù)患者頭顱CT表現(xiàn)，將HT分為出血性梗死（hemorrhagic infarction, HI）和腦實(shí)質(zhì)血腫（parenchymal hematoma,PH），進(jìn)一步細(xì)分為：HI1，無占位效應(yīng)，梗死灶邊緣有點(diǎn)狀出血；HI2，無占位效應(yīng)，梗死灶內(nèi)有多個(gè)融合的點(diǎn)狀或片狀出血區(qū)；PH1，有輕微占位效應(yīng)，出血區(qū)占梗死灶的30%以下；PH2，出血區(qū)占梗死灶的30%以下，有明顯占位效應(yīng)或出血區(qū)遠(yuǎn)離梗死灶。

1.3.4 血清PTX-3、Lp-PLA2水平 檢測兩組患者治療前后血清PTX-3、Lp-PLA2水平，治療前后采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，加入乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA）抗凝，2 000 r/min離心15 min，置入-80℃冰箱冷凍保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清PTX-3、Lp-PLA2水平，試劑盒由芬蘭Biohit公司提供，嚴(yán)格參照說明書進(jìn)行操作，減少誤差。

1.3.5 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)研究期間兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括腎功能衰竭、肝功能異常、黃疸、異常出血、惡心、發(fā)熱、腹痛、頭暈、視力障礙等，并予以對癥治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床指標(biāo)比較

治療前兩組各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療前后兩組NIHHS評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療前后兩組ADL評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后均升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者各臨床指標(biāo)比較 （n =58，±s）

表2 兩組患者各臨床指標(biāo)比較 （n =58，±s）

NIHHS ADL t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30.15±6.20 16.71±5.37 12.479 0.000 50.36±10.39 63.80±11.97 6.458 0.000觀察組 31.02±5.83 10.28±4.06 22.233 0.000 49.38±9.14 73.54±11.35 12.626 0.000 t值 0.779 7.274 0.539 4.497 P值 0.438 0.000 0.591 0.000組別t值 P值

2.2 兩組患者臨床療效比較

對照組和觀察組的總有效率分別為50.00%和74.14%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.177，P=0.007），觀察組高于對照組。見表3。

2.3 兩組患者HT比較

在治療期間，對照組和觀察組HT發(fā)生率分別為24.14%和10.34%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.867，P=0.049），觀察組低于對照組。見表4。

表3 兩組患者臨床有效率比較 [n =58，例（%）]

2.4 兩組患者PTX-3、Lp-PLA2比較

治療前兩組PTX-3、Lp-PLA2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療前后兩組PTX-3、Lp-PLA2比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后均下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表4 兩組患者出血性轉(zhuǎn)化比較 [n =58，例（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組出現(xiàn)牙齦出血2例，肝功能輕度異常、惡心、腹痛、皮疹各1例，共6例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.34%；對照組出現(xiàn)牙齦出血、惡心各2例，皮膚黏膜出血、肝功能輕度異常、頭暈各1例，共7例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.07%，兩組不良反應(yīng)均較輕微，發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.087，P=0.769）。

表5 兩組 PTX-3、Lp-PLA2 比較 （n =58，±s）

表5 兩組 PTX-3、Lp-PLA2 比較 （n =58，±s）

PTX-3/（ng/L）Lp-PLA2/（μg/L）t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后對照組 5.41±1.77 3.37±1.04 7.568 0.000 15.83±5.07 11.50±3.46 5.372 0.000觀察組 5.27±1.68 2.30±0.72 12.375 0.000 15.34±4.95 7.13±1.71 11.939 0.000 t值 0.437 6.442 0.527 8.623 P值 0.663 0.000 0.599 0.000組別t值 P值

3 討論

隨著社會老齡化程度的加深，急性腦梗死越來越常見，已成為高齡人群致死和致殘的重要原因。急性腦梗死的病理基礎(chǔ)是動脈內(nèi)膜發(fā)生脂肪變性與膽固醇沉積，粥樣硬化斑塊的形成，引起腦部缺氧缺血，局部腦組織發(fā)生壞死，并伴隨氧自由基的大量產(chǎn)生，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的損傷和凋亡[9]。因此，在發(fā)病早期對疾病進(jìn)行有效的治療，恢復(fù)腦組織血供，挽救可逆性損傷的腦細(xì)胞，對于改善患者預(yù)后，降低病死率具有重要的意義。溶栓治療是循證醫(yī)學(xué)證實(shí)能治療急性腦梗死的有效方法，在溶栓時(shí)間窗內(nèi)接受溶栓治療，可以顯著減少致死和致殘的風(fēng)險(xiǎn)，改善生存者的預(yù)后[10]。但在臨床應(yīng)用中，只有少數(shù)患者可以在溶栓時(shí)間窗內(nèi)接受治療，并且治療后有較大的出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。阿替普酶是臨床常用的溶栓藥物，可以結(jié)合血栓中的網(wǎng)狀纖維蛋白，激活纖溶酶原，從而導(dǎo)致血栓溶解。阿替普酶溶栓迅速，可以快速恢復(fù)大腦血供，有效改善神經(jīng)功能。然而，阿替普酶引起的缺血再灌注損傷，可能會導(dǎo)致出血性轉(zhuǎn)化、血神經(jīng)細(xì)胞凋亡等不良反應(yīng)，影響治療效果[11]。

依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑，具有保護(hù)神經(jīng)的作用，常用于急性腦血管疾病的治療。動物實(shí)驗(yàn)[12]證明，依達(dá)拉奉聯(lián)合溶栓治療，有助于增進(jìn)溶栓效果，改善神經(jīng)功能缺損癥狀，降低HT的發(fā)生率。臨床研究[13]也顯示，依達(dá)拉奉有助于改善腦部大血管阻塞患者的預(yù)后，并且與溶栓治療有協(xié)同作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，而HT發(fā)生率觀察組低于對照組；觀察組治療后NIHHS評分低于對照組，而ADL評分高于對照組。說明依達(dá)拉奉與阿普替酶具有協(xié)同作用，可以促進(jìn)血管早期再通，改善神經(jīng)功能缺損，提高臨床療效，預(yù)防出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生，與WADA等[14]的研究結(jié)果相符。分析其原因，可能與依達(dá)拉奉的抗氧化作用有關(guān)。自由基和過氧化反應(yīng)是腦梗死的重要發(fā)病機(jī)制，依達(dá)拉奉可以消除自由基，在酶的誘導(dǎo)下減輕氧自由基介導(dǎo)的不良反應(yīng)，抑制神經(jīng)細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)[15]，穩(wěn)定其細(xì)胞膜，避免其遭受破壞，配合阿替普酶溶栓，在恢復(fù)血流的同時(shí)減少再灌注損傷，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。此外，依達(dá)拉奉還可以通過提高前列腺環(huán)素水平抑制病灶周圍的血腫，從而減輕可能出現(xiàn)的組織損傷，緩解病情的進(jìn)一步發(fā)展。

急性腦梗死會伴隨炎癥反應(yīng)，在粥樣硬化斑塊中，存在大量以巨噬細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞。PTX-3屬于急性期反應(yīng)蛋白，可以反映機(jī)體內(nèi)炎癥與免疫反應(yīng)的進(jìn)程[16]。Lp-PLA2是由淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等在炎癥介質(zhì)的刺激下產(chǎn)生和分泌的一種促炎反應(yīng)的磷脂酶，其酶解產(chǎn)物具有促炎癥作用。研究表明[2-3]，PTX-3、Lp-PLA2的含量與動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是發(fā)病的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后PTX-3、Lp-PLA2均下降，且觀察組低于對照組。PTX-3、Lp-PLA2在腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1等一系列炎癥介質(zhì)的刺激下，由各種炎癥細(xì)胞合成并釋放，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥介質(zhì)的生成，加重炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。同時(shí)，PTX3可以激活補(bǔ)體通路，造成血管壁脂質(zhì)沉積、浸潤，且使成纖維細(xì)胞生長因子失活，抑制血管內(nèi)膜的修復(fù)，引起粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生[17]。依達(dá)拉奉聯(lián)合溶栓治療，可以消除自由基，減輕血管內(nèi)皮的損傷，防止神經(jīng)細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜被破壞，從而避免大量炎癥因子從壞死的細(xì)胞中被釋放，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制PTX-3、Lp-PLA2的釋放，且依達(dá)拉奉可以增進(jìn)溶栓效果，緩解腦血管堵塞，減少粥樣斑塊內(nèi)聚集的巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞，進(jìn)一步抑制炎癥因子的釋放，宜海杰等[18]亦報(bào)道，依達(dá)拉奉聯(lián)合溶栓治療可以降低急性腦梗死患者血清超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8等炎癥因子的水平。

本研究使用依達(dá)拉奉輔助阿替普酶治療急性腦梗死，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療期間觀察組對照組不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明治療效果的增加不以安全性降低為代價(jià)。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死，具有協(xié)同作用，可以有效改善神經(jīng)功能缺損，提高臨床療效，預(yù)防出血性轉(zhuǎn)化，降低血清Lp-PLA2、PTX3水平，減輕炎癥反應(yīng)，且安全性較好。