1例臨床表現(xiàn)酷似病毒性腦炎的橋本氏腦病的病例報(bào)道

唐 逸，張健煜，史 穎，劉雨朦，金 晶，黃 芳，孫永安，李嬌嬌，龐靈恩，何明利

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇連云港222002)

橋本氏腦病(HE)是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常因早期臨床癥狀酷似卒中、腦炎或精神疾病而常被誤診。該病往往合并免疫性甲狀腺炎，最早作為甲狀腺相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)病變報(bào)道，直至1991年SHAW等提出了HE這一概念。HE是一種復(fù)發(fā)進(jìn)展性的多型性疾病，以出現(xiàn)癲癇、運(yùn)動(dòng)障礙、亞急性認(rèn)知功能障礙、精神癥狀及類固醇治療有效為特征。目前尚缺乏國際廣泛認(rèn)可的HE診斷標(biāo)準(zhǔn)，這使臨床醫(yī)生必須依賴相關(guān)文獻(xiàn)完成診斷。本科收治1例以頭痛發(fā)熱起病繼之出現(xiàn)癇性發(fā)作，其臨床表現(xiàn)酷似病毒性腦炎的HE患者，罕見特殊，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者女，28歲，因“發(fā)熱10 d，意識(shí)不清伴肢體抽搐3 d”于2018年2月20日入院。入院10 d前患者無原因地出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，社區(qū)醫(yī)院對(duì)癥治療后癥狀緩解。發(fā)病7 d后3 h內(nèi)全身痙攣性癲癇發(fā)作5次，每次抽搐持續(xù)3～4 min，發(fā)作期間意識(shí)清楚。癲癇發(fā)作后的腦電圖為低幅快活動(dòng)表現(xiàn)，未見癇性發(fā)電波；頭顱CT、MRI未見異常。給予苯巴比妥、地西泮、更昔洛韋治療至轉(zhuǎn)入本院。否認(rèn)既往頭外傷與手術(shù)史。入院查體：患者意識(shí)模糊，反應(yīng)遲鈍，定向力、記憶力、計(jì)算力均減退，時(shí)有行為異常，輕度頸抵抗，克氏癥陰性，雙側(cè)巴賓斯基征(-)，余神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。

外周血中性粒細(xì)胞比率79.6%，淋巴細(xì)胞比率16.2%，磷酸肌酸激酶(CPK) 3 546 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)30.8 U/L。甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸(T3) 0.77 pmol/L，血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3) 3.7 pmol/L，甲狀腺素(T4)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)未見異常。腦脊液壓力正常，細(xì)胞數(shù)740個(gè)/mm3，有核細(xì)胞數(shù)8個(gè)/mm3，葡萄糖4.33 mmol/L，蛋白27.6 mg/dL，抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG、抗谷氨酸受體(AMPA1型)抗體IgG、抗谷氨酸受體(AMPA2型)抗體IgG、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)抗體IgG、抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)蛋白2(CASPR2)抗體IgG、抗GABA B受體抗體IgG均為陰性，氯化物、IGG、ADA、細(xì)菌培養(yǎng)未見異常；抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)64.10 IU/mL、抗甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)95.90 IU/mL、促甲狀腺激素受體抗體(TR-Ab，-)。 血凝、紅細(xì)胞沉降率、電解質(zhì)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能、腫瘤標(biāo)志物、肌鈣蛋白、糖化血紅蛋白、自身免疫抗體譜、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、TORCH均在正常值范圍。動(dòng)態(tài)腦電圖提示基本節(jié)律慢化，散在5～7 Hz θ波伴稍多8～9 Hz α波活動(dòng)，清醒時(shí)見較多4～6 Hz θ波活動(dòng)，未見尖、棘慢波發(fā)放。甲狀腺超聲未見異常。

入院初步診斷為“病毒性腦炎”，予甲潑尼龍、更昔洛韋靜脈滴注，聯(lián)合抗癲癇治療。入院第3天病情加重，呈木僵狀態(tài)，自主睜眼，不語，聲光刺激無反應(yīng)，雙側(cè)角膜反射、頭眼反射存在，右側(cè)手指、腳趾出現(xiàn)肌陣攣，肌張力增高。結(jié)合腦脊液檢查結(jié)果及TPO-Ab、TG-Ab陽性，修正其診斷為HE。給予大劑量(500 mg/d)甲潑尼龍沖擊1周后神志轉(zhuǎn)清，后予甲潑尼龍逐漸減量至小劑量維持，1個(gè)月后患者癥狀部分緩解，認(rèn)知較前改善，無精神癥狀及抽搐，復(fù)查TPO-Ab、TG-Ab滴度較前下降。

2 討 論

2.1HE的診斷與鑒別診斷 HE的診斷尚無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，臨床上多采用1999年P(guān)ESCHEN-ROSIN等[1]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)不明原因的復(fù)發(fā)性肌陣攣、癲癇大發(fā)作、局限性神經(jīng)功能缺失或精神疾?。?2)至少符合以下4項(xiàng)中的3項(xiàng)，EEG異常、AMAs升高、腦脊液蛋白升高和(或)出現(xiàn)寡克隆帶、頭顱MRI未見明顯異常。而2003年CHONG等[2]在其研究中使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：抗甲狀腺抗體血清濃度升高，且沒有任何感染或其他原因證據(jù)存在的腦病。2006年CASTILLO等[3]提出類似而更為具體診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)表現(xiàn)為認(rèn)知損害及以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的腦病，神經(jīng)精神病學(xué)特征(如幻覺、妄想、偏執(zhí))、肌陣攣、癲癇大發(fā)作或局灶性發(fā)作和局部神經(jīng)功能缺損;(2)血清甲狀腺抗體的存在(TPO或微粒體)；(3)甲狀腺功能正常(血清超敏促甲狀腺激素0.3～5.0 mIU/L)或輕度甲狀腺功能低下(血清超敏促甲狀腺激素5.1～20.0 mIU/L)無法解釋的腦??；(4) 血液、尿液或腦脊液檢查可排除傳染、中毒、代謝異常或腫瘤原因；(5)血清學(xué)檢驗(yàn)無神經(jīng)元電壓門控鈣通道、電壓門控鉀通道或其他副腫瘤性自體抗體指向其他診斷;(6)神經(jīng)影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)血管性、腫瘤或其他結(jié)構(gòu)損害可以解釋的腦病(7)激素治療有效。2007年MOCELLIN等[4]提出的也是類似的排他性診斷標(biāo)準(zhǔn)。自HE被發(fā)現(xiàn)以來，各項(xiàng)研究中的診斷標(biāo)準(zhǔn)均包含排他性診斷，基于病理生理機(jī)制的標(biāo)準(zhǔn)可能更準(zhǔn)確。但由于其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，且鑒別診斷范圍廣，目前排除其他可能的腦病病因仍是HE診斷的基礎(chǔ)。隨著越來越多的病例被報(bào)道，人們對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不斷深入，CASTILLO等[3]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)中有兩點(diǎn)被修正：(1)HE并不一定伴隨甲狀腺功能異常，雖然甲亢患者的相關(guān)報(bào)道很罕見[5-6]，但患者可表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能正?；蛱幵诩谞钕俟δ軠p退病程中[2,7]；(2)對(duì)類固醇治療缺乏反應(yīng)這一項(xiàng)不能排除HE可能[2,8]。此外，任何疑似HE患者都應(yīng)完善抗甲狀腺抗體相關(guān)檢查，陽性結(jié)果可進(jìn)一步支持該診斷。

HE常因神經(jīng)精神癥狀而引起注意，伴隨抗甲狀腺抗體滴度升高，尤其是TPO-Ab[4,9]?？辜谞钕倏贵w在HE病程中的作用尚未確定，因HE與甲狀腺異常并不具有絕對(duì)相關(guān)性，且抗甲狀腺抗體可出現(xiàn)在健康群體及多種自身免疫性疾病患者中，目前傾向于認(rèn)為抗甲狀腺抗體是HE自身免疫過程中的一種附帶現(xiàn)象[10-12]。HE患者腦電圖特異性不高，但往往呈彌漫性慢波，也可出現(xiàn)額顳葉的彌漫性或局灶性改變、癲癇樣異常改變，多見θ、δ波，或呈現(xiàn)三相波、周期性放電、光源發(fā)作性。影像學(xué)檢查多無異常，可見頭部血流灌注下降，也有報(bào)道白質(zhì)存在多灶強(qiáng)化[9,13-14]。

本例患者發(fā)熱后出現(xiàn)頭痛、抽搐，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染繼發(fā)癲癇的典型臨床表現(xiàn)，但患者腦脊液清亮，有核細(xì)胞數(shù)、糖、氯化物、細(xì)菌培養(yǎng)均無異常，且無腦脊液ADA升高，可排除腦脊髓膜炎?；颊呷朐旱?天病情進(jìn)行性加重呈木僵狀態(tài)，無腦脊液蛋白與免疫球蛋白升高，與病毒性腦炎不符。且患者在入院前經(jīng)抗病毒治療效果差，TORCH陰性可排除病毒性腦炎可能。本例體溫升高可能與自身免疫機(jī)制介導(dǎo)產(chǎn)生的抗原抗體復(fù)合物激活產(chǎn)生致熱源細(xì)胞有關(guān)[15]。該患者影像學(xué)檢查未見異常，同時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無證據(jù)表明患者存在感染、中毒、代謝、腫瘤等異常，排他性診斷明確，且其抗甲狀腺抗體明顯升高，也完全符合PESCHEN-ROSIN等[1]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2HE的臨床分型、治療與預(yù)后 KOTHBAUER-MARGREITER等[16]根據(jù)臨床表現(xiàn)將HE分為兩型，兩型癥狀存在部分重疊。Ⅰ型為血管炎型：表現(xiàn)為伴或不伴意識(shí)障礙的非持續(xù)性局灶神經(jīng)功能缺損的中風(fēng)發(fā)作，可合并癲癇發(fā)作或不定期復(fù)發(fā)，預(yù)后較好。Ⅱ型為擴(kuò)散進(jìn)展型：起病隱匿，神經(jīng)損害進(jìn)行性惡化、癡呆、精神異常(幻覺、冷漠、社會(huì)孤立)、嗜睡或昏迷，常出現(xiàn)局灶性或全面癲癇發(fā)作，可能出現(xiàn)肌陣攣、震顫、共濟(jì)失調(diào)，神經(jīng)影像學(xué)無異常改變，病程可呈現(xiàn)波動(dòng)性，預(yù)后較差。本例患者起病隱匿，進(jìn)行性惡化，有癇性發(fā)作，呈現(xiàn)木僵狀態(tài)，病程中無明顯的局灶性神經(jīng)功能損害，故分型診斷為Ⅱ型。值得慶幸的是，相較于診斷，治療方法是明確的，大多數(shù)研究表明激素治療非常有效，早期應(yīng)用激素治療有助于改善預(yù)后。常見的激素治療包括連續(xù)5 d靜脈應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍(500～1 000 mg/d)、口服強(qiáng)的松(1～2 mg·kg-1·d-1)并逐漸減量，二者可單一或聯(lián)合(靜脈用藥后改口服)用藥。有研究表明，HE患者的抗甲狀腺素抗體滴度在激素減量、停藥后升高，對(duì)于再發(fā)HE患者，增加類固醇藥物用量是必要的[2,17-18]。值得注意的是，在缺乏臨床隨機(jī)試驗(yàn)的情況下，HE的激素療程主要依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，通常持續(xù)1～2年，在治療過程中患者有可能出現(xiàn)耐藥狀態(tài)。如果潑尼松單藥治療失敗或者需要減少激素用量時(shí)，可與甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用[18-20]。復(fù)發(fā)或?qū)に刂委煵幻舾械幕颊咭部刹捎枚€治療，如靜脈應(yīng)用免疫球蛋白、血漿置換[21-22]。免疫球蛋白常以2 g·kg-1·d-1連用5 d，可采用單一療程或多療程治療[21-22]。本例患者大劑量激素沖擊治療后明顯緩解，與相關(guān)文獻(xiàn)一致[23]。除了上述主要治療手段外，對(duì)于合并橋本氏甲狀腺炎患者也可合用左旋甲狀腺素等治療，出現(xiàn)癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者也應(yīng)聯(lián)用抗癲癇藥物。血漿置換可減少抗甲狀腺抗體，但也有抗體滴度明顯下降，病情未見好轉(zhuǎn)的案例，這或許說明抗甲狀腺抗體水平與疾病無相關(guān)性，抗甲狀腺抗體即使作為替代性標(biāo)志物，也無法指導(dǎo)用藥。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清、腦脊液中的IgG與癥狀改善相關(guān)，或許可以作為疾病活動(dòng)性標(biāo)志物，指導(dǎo)激素用量及用藥時(shí)間[24-26]。

2.3HE的發(fā)病機(jī)制 HE的病理生理機(jī)制目前仍不明確，存在如下假說：(1)血管炎假說，即自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的血管炎引起微血管破壞導(dǎo)致腦水腫或者腦血流低灌注[2,27]；(2)體液免疫學(xué)說，某些未知抗體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和甲狀腺組織的共性抗原引發(fā)自身免疫反應(yīng)而致病[28]；(3)腦血流低灌注學(xué)說，自身抗體或免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致的微血管損傷，進(jìn)而引起腦血流低灌注[29]。血管炎假說得到了一些病理支持，但HE病例罕見，且極易誤診，這些依據(jù)可復(fù)制性很低。HE相關(guān)研究中致病原因、病程中的病理生理過程亟待探討。目前，突出難點(diǎn)之一是抗甲狀腺抗體在致病過程中扮演的角色。一些學(xué)者認(rèn)為，抗體水平與病程有相關(guān)性，抗體水平會(huì)隨癥狀的改善而降低，并在復(fù)發(fā)時(shí)增加。血清抗體趨于正常是預(yù)后良好的指標(biāo)，停止激素治療后治愈率較高。治療后抗體水平波動(dòng)或維持在較高水平的患者，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能更高。早期學(xué)者甚至考慮抗甲狀腺抗體具有致病性[18,24,30]。也有一些學(xué)者認(rèn)為，抗甲狀腺抗體與HE之間有相關(guān)性，但并沒有明確是否為因果關(guān)系或線性關(guān)系，也沒有證據(jù)表明抗體滴度與臨床嚴(yán)重程度的關(guān)系[31-33]?？辜谞钕倏贵w在許多疾病中都可能升高，甚至健康人群也可出現(xiàn)升高[34]，這提示HE可能只是多系統(tǒng)自身免疫疾病的一部分，而不是一種單一的疾病[35]。本例患者的自身免疫性相關(guān)檢查均為陰性，并未發(fā)現(xiàn)癥狀由某一全身性免疫疾病引發(fā)的證據(jù)。HE病理生理機(jī)制的揭露或許可以為更明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、更規(guī)范的治療方案提供新思路。