番茄紅素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)機(jī)制研究進(jìn)展

楊艷，韋炎龍，方峰

1. 華東理工大學(xué) 生物反應(yīng)器工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200237；2. 洛陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，河南 洛陽471000

番茄紅素是從番茄、西瓜和番木瓜中提取的一種脂肪烴類胡蘿卜素，不僅對(duì)阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）、癲癇、抑郁癥等神經(jīng)退行性疾病和精神疾病有預(yù)防或治療的作用[1-7]，而且還可以改善一些由糖尿病，秋水仙堿等藥物以及高脂肪飲食等不同原因引起的認(rèn)知和記憶障礙，可以抑制一些神經(jīng)毒性因子對(duì)中樞神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。我們?cè)诖撕?jiǎn)要綜述番茄紅素發(fā)揮這些神經(jīng)保護(hù)作用的可能機(jī)制。

1 番茄紅素對(duì)不同因素引起的認(rèn)知和記憶障礙的神經(jīng)保護(hù)作用

1.1 番茄紅素可以預(yù)防糖尿病相關(guān)的認(rèn)知障礙

糖尿病是一種常見疾病，它不僅影響身體的代謝系統(tǒng)，還會(huì)誘發(fā)一些中樞神經(jīng)并發(fā)癥，如思維遲緩和反應(yīng)能力下降等[8]。Vuong 等[9-10]通過實(shí)驗(yàn)表明氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥會(huì)損害患糖尿病的嚙齒動(dòng)物的認(rèn)知能力。Kuhad 等[11-12]闡明了番茄紅素可以緩解糖尿病大鼠的認(rèn)知障礙，主要通過以下幾條途徑:降低乙酰膽堿酯酶的活性；減少硫代巴比妥酸相關(guān)活性物質(zhì)；增加超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）的活性；減少大腦皮層和/或海馬中一氧化氮（NO）水平。這表明番茄紅素可能有助于改善糖尿病患者的認(rèn)知障礙。

Masoume 等[13]發(fā)現(xiàn)番茄紅素可以改善糖尿病引發(fā)的神經(jīng)元凋亡，因?yàn)樵赪istar 鼠的海馬體中，番茄紅素能抑制bcl-2 的表達(dá)和神經(jīng)元的凋亡。

此外，番茄紅素還可以降低糖尿病患者血糖水平[14]，恢復(fù)葡萄糖穩(wěn)態(tài)[15-16]，調(diào)節(jié)糖尿病動(dòng)物的胰島素抵抗[17-18]，發(fā)揮對(duì)糖尿病患者的神經(jīng)保護(hù)作用[18-20]。

1.2 番茄紅素可以預(yù)防秋水仙素相關(guān)的記憶損傷

秋水仙堿是一種微管干擾劑，可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可損害海馬體中的顆粒細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[21]。Prakash 等[22]發(fā)現(xiàn)，番茄紅素可以逆轉(zhuǎn)秋水仙堿所誘發(fā)的丙二醛（MDA）和NO 水平的增加，SOD、CAT 及谷胱甘肽水平的下降，線粒體呼吸酶（細(xì)胞色素氧化酶、琥珀酸脫氫酶和NADH 脫氫酶）的損傷，caspase-3的活化和細(xì)胞異常；AchE 活性的增加，海馬體和大腦皮層中促炎細(xì)胞因子的增加，從而改善秋水仙堿所誘發(fā)的記憶障礙。

1.3 番茄紅素通過抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥改善高脂肪相關(guān)的認(rèn)知障礙

高脂肪飲食（HFD）是影響心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生或發(fā)展的重要因素之一[23-24]，會(huì)誘發(fā)高脂血癥，長(zhǎng)期HFD 破壞大腦多巴胺網(wǎng)絡(luò)并損害學(xué)習(xí)和記憶能力，引起認(rèn)知能力障礙[25-26]。高脂血癥是HFD 患者的典型病理改變，直接導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病和精神疾病，如PD、AD、抑郁和焦慮[27-28]。因此，抑制高脂血癥是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在思路。Yang 等[29]研究表明，番茄紅素可以逆轉(zhuǎn)高膽固醇飲食引起的血清和大腦中總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）的升高。降低腦內(nèi)氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）含量，從而通過恢復(fù)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)對(duì)高脂血癥患者產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。還可以通過抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)遞質(zhì)失衡來降低高膽固醇飲食引起的神經(jīng)毒性[30-31]。

1.4 番茄紅素可以預(yù)防D-半乳糖引起的認(rèn)知障礙

D-半乳糖誘導(dǎo)大腦中衰老相關(guān)病原體[32]。Zhao 等[33]發(fā)現(xiàn)，番茄紅素可以抑制CD-1 小鼠海馬內(nèi)的神經(jīng)退化和細(xì)胞核萎縮，還可逆轉(zhuǎn)海馬中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)水平的下降，從而改善D-半乳糖誘導(dǎo)的認(rèn)知損傷。這表明番茄紅素具有抗衰老活性。

氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥在衰老過程中起重要作用[34-35]。番茄紅素可逆轉(zhuǎn)D-半乳糖誘導(dǎo)的MDA 及促炎介質(zhì)水平的升高，谷胱甘肽、SOD 和GSH-Px 水平的下降，大鼠海馬中HO-1 和/或醌氧化還原酶1（NQO-1）mRNA 表達(dá)量的降低[12]，表明抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥可能是番茄紅素抗衰老作用的關(guān)鍵。

2 番茄紅素對(duì)神經(jīng)毒性因子的抑制作用

2.1 番茄紅素抑制原代培養(yǎng)大鼠海馬神經(jīng)元的三甲基化神經(jīng)毒性

三甲基錫（TMT）是一種神經(jīng)毒素，在邊緣系統(tǒng)中產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用[36]。TMT 靶向作用于海馬體，誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的行為和認(rèn)知異常[37]，因此被用于制作神經(jīng)退行性病變模型[38]。研究表明，番茄紅素可以抑制原代培養(yǎng)大鼠的海馬神經(jīng)元中線粒體衍生的活性氧（ROS）積累，線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔（mPTP）活化，線粒體膜電位（MMP）去極化，細(xì)胞色素c 的釋放和caspase-3 激活，從而抑制三甲基化神經(jīng)毒性[39]。

2.2 番茄紅素抑制培養(yǎng)神經(jīng)元中重金屬誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性

甲基汞（MeHg）是一種劇毒的環(huán)境污染物，通過破壞腦內(nèi)谷氨酸穩(wěn)態(tài)、鈣離子穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)未成熟和成熟腦組織的神經(jīng)元損傷，進(jìn)而誘發(fā)嚴(yán)重的氧化應(yīng)激[40]。因此，抑制MeHg 誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷是預(yù)防腦發(fā)育異常和成人腦功能障礙的關(guān)鍵[41]。

氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致ROS 的過量積累，引發(fā)腦神經(jīng)細(xì)胞中MeHg 的促凋亡效應(yīng)[42]。在原代培養(yǎng)大鼠的小腦顆粒神經(jīng)元中，番茄紅素可減弱MeHg引起的細(xì)胞內(nèi)ROS 的高度聚集，這表明番茄紅素減輕MeHg 引起神經(jīng)毒性的核心機(jī)制可能是抑制氧化應(yīng)激[43]。

鎘（Cd）對(duì)大多數(shù)器官有嚴(yán)重毒性和損害[44]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它可以誘導(dǎo)神經(jīng)變性和海馬營(yíng)養(yǎng)不良[45]。研究表明,番茄紅素逆轉(zhuǎn)Cd 引起的海馬萎縮癥和海馬細(xì)胞毒性[46]，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3 番茄紅素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他病理狀態(tài)的神經(jīng)保護(hù)作用

3.1 番茄紅素保護(hù)大鼠免受氟哌啶醇誘導(dǎo)的口面運(yùn)動(dòng)障礙

口面運(yùn)動(dòng)障礙是精神分裂癥患者接受氟哌啶醇等抗精神藥物治療后出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）的臨床癥狀[47]。研究表明，用氟哌啶醇作用于小鼠后給予番茄紅素可以改善其咀嚼運(yùn)動(dòng)、舌頭突起和面部抽搐，并且能逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇引起的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)活性的降低[48]，表明番茄紅素可以改善精神分裂癥患者治療時(shí)的口面運(yùn)動(dòng)障礙。

口面運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)病機(jī)制有氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)、多巴胺的超敏性和γ-氨基丁酸能的機(jī)能減退等[16,49]。番茄紅素可以抑制紋狀體中氟哌啶醇誘導(dǎo)的MDA、NO、高香草酸（HVA）和二羥苯乙酸（DOPAC）水平的增加，以及谷胱甘肽（GSH）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素和5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）水平的下降[48]，也可以抑制氟哌啶醇誘導(dǎo)的紋狀體中促炎細(xì)胞因子的增加[48]，這表明番茄紅素通過抑制神經(jīng)炎癥改善口腔運(yùn)動(dòng)障礙。

3.2 番茄紅素抑制乙醇誘導(dǎo)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸在人類星形膠質(zhì)細(xì)胞中的耗竭

過度飲酒可引起認(rèn)知功能障礙[50]。酒精導(dǎo)入神經(jīng)毒性可能是通過小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和增加NMDA 受體敏感性來實(shí)現(xiàn)的[51-52]。研究表明,番茄紅素可以恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平，不僅使星形膠質(zhì)細(xì)胞獲得足夠的ATP，而且有助于維持去乙?；?（SIRT1）的活性[53]。由于NAD+對(duì)SIRT1 的調(diào)控可能影響神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程[54-55]，因此，番茄紅素對(duì)人腦星形膠質(zhì)細(xì)胞SIRT1 活性的調(diào)控可能有助于研究番茄紅素對(duì)乙醇誘導(dǎo)的腦功能障礙的作用機(jī)制。

4 番茄紅素對(duì)阿爾茨海默病的神經(jīng)保護(hù)作用

AD 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，其發(fā)病機(jī)制是β淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積[56]。氧化應(yīng)激和促炎性反應(yīng)是促進(jìn)AD 發(fā)病的重要因素，抑制這2 個(gè)過程可能有利于改善AD 癥狀[57-58]。Yu 等[16]發(fā)現(xiàn)，在P301L 突變的tau 轉(zhuǎn)基因小鼠中，番茄紅素可逆轉(zhuǎn)血清MDA 水平的升高，逆轉(zhuǎn)GSH-Px 水平的下降；在側(cè)腦室注射Aβ1-42的小鼠模型中，番茄紅素可以抑制海馬體內(nèi)凋亡蛋白caspase-3 的激活[22]；在SH-SY5Y 細(xì)胞中,番茄紅素可以減少ROS 的產(chǎn)生，使促進(jìn)細(xì)胞凋亡的線粒體功能異常，同時(shí)降低促凋亡因子的表達(dá)，從而抑制Aβ1-42激活的細(xì)胞凋亡[16]。這些結(jié)果表明，番茄紅素通過抑制氧化應(yīng)激可以發(fā)揮對(duì)AD 的神經(jīng)保護(hù)作用。

Eikelenboom 等[59-60]認(rèn)為，Aβ1-42誘導(dǎo)的促炎性反應(yīng)是促進(jìn)AD 發(fā)病的機(jī)制。Liu 等[61]發(fā)現(xiàn)，番茄紅素可以抑制Aβ1-42激活的核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB），從而減少海馬體、大腦皮層和脈絡(luò)叢等一些腦組織中的TNF-α、IL-1β及IL-6 等促炎性細(xì)胞因子，抑制炎癥反應(yīng)。因此，番茄紅素通過抑制神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激而改善認(rèn)知功能。

5 番茄紅素對(duì)帕金森病的神經(jīng)保護(hù)作用

PD 是一種神經(jīng)退行性疾病，其病理特征是多巴胺-神經(jīng)細(xì)胞病變，導(dǎo)致紋狀體多巴胺減少，引起運(yùn)動(dòng)障礙[62]。研究表明，抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡是PD 研究的一個(gè)重要方向。開發(fā)能夠抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡的小分子化合物是PD治療的新思路[63-64]。番茄紅素能夠降低MPTP 誘導(dǎo)的PD 小鼠紋狀體中多種凋亡標(biāo)志物（Bax 和caspase 等）[4]，以及促氧化應(yīng)激標(biāo)志物硫代巴比妥酸反應(yīng)物（TBARS）水平，能夠增加抗氧化藥物GSH 的水平[4]。表明番茄紅素的抗PD 作用可能是通過減少神經(jīng)元凋亡和抑制氧化應(yīng)激介導(dǎo)的。

6 番茄紅素對(duì)癲癇發(fā)作的神經(jīng)保護(hù)作用

癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，線粒體介導(dǎo)的氧化應(yīng)激是癲癇發(fā)作的重要機(jī)制之一[65]。它可以促進(jìn)ROS 的產(chǎn)生和蛋白質(zhì)、脂類、核苷酸的氧化，通過破壞線粒體生物功能，增強(qiáng)大腦對(duì)誘發(fā)癲癇的刺激的敏感性[65-66]。因此，抑制線粒體介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可能對(duì)治療癲癇有益。Bhardwaj 等[66]發(fā)現(xiàn)番茄紅素通過抑制戊四唑（PTZ）引起的氧化損傷以及降低線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的活性而緩解實(shí)驗(yàn)小鼠的癲癇發(fā)作。此外，還發(fā)現(xiàn)番茄紅素通過降低瑞士白化小鼠中PTZ 誘導(dǎo)的腦內(nèi)TBARS 水平，以及增加PTZ 誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)小鼠血液中GSH、SOD、CAT 和GABA 水平來削減PTZ 所引起的劇烈活動(dòng)[16]。綜上，番茄紅素對(duì)于癲癇的改善作用源于其強(qiáng)抗氧化性，但實(shí)際療效須進(jìn)一步研究。

7 番茄紅素的抗抑郁樣作用

抑郁癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常見病。研究證明，番茄紅素可改善小鼠懸尾試驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中細(xì)菌脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的抑郁樣行為[7]，表明番茄紅素可能是一種潛在的抗抑郁藥物。

Lin 等[67]研究發(fā)現(xiàn),番茄紅素可以降低血漿中LPS 所引起的TNF-α和IL-6 水平及海馬區(qū)IL-1β水平，表明其抗抑郁作用的關(guān)鍵是抑制神經(jīng)炎癥。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和抑郁癥患者中都能觀察到促炎細(xì)胞因子的增加[68-69]，番茄紅素可以降低血清和海馬體中LPS 誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子，與抑郁癥的神經(jīng)炎癥假說高度一致。

我們簡(jiǎn)要綜述了番茄紅素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的藥理作用。番茄紅素通過抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥、抑制神經(jīng)元凋亡等機(jī)制，對(duì)這些疾病發(fā)揮預(yù)防和/或治療作用。由于番茄紅素在日常食品中含量較高，進(jìn)一步確定其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的藥理作用，將促進(jìn)番茄紅素和含番茄紅素的食品在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和/或治療中的應(yīng)用。