辣椒素酯生理功能及機制研究進展

臧宇凡，秦 虹*

（中南大學湘雅公共衛(wèi)生學院，營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學教研室，湖南 長沙 410078）

辣椒是一種重要的蔬菜作物，在中國的品種多、種植面積廣且產量高[1]。其中，無辣味的辣椒品種（甜椒）營養(yǎng)豐富、口味獨特、食用方式多樣，深受消費者喜愛。甜椒對健康的促進作用與其含有的活性成分有關。20世紀80年代，有研究者從1.0 kg‘CH-19 Sweet’甜椒中提取出一類天然酯類化合物，包括98.5 mg辣椒素酯、59.7 mg二氫辣椒素酯和25.5 mg去甲二氫辣椒素酯[2-3]，這些物質統(tǒng)稱為辣椒素酯類物質。辣椒素酯為淡黃色或無色的結晶狀物質，在非極性溶劑中穩(wěn)定，而在水等極性溶劑中易分解。天然的辣椒素酯含量較少，目前，國內外已發(fā)現多種人工合成辣椒素酯的方法，為其開發(fā)利用提供了支持[4]。作為類辣椒素物質，辣椒素酯的化學結構與辣椒素相似，并可發(fā)揮與辣椒素類似的生理功能[4]。多項研究表明辣椒素酯具有調節(jié)糖脂代謝、抗腫瘤、抗炎、增強運動耐力和抗氧化等多種生理作用。由于辣椒素酯相比于辣椒素具有毒副作用低、對口腔等部位刺激性小的優(yōu)勢，人們對其有較高的接受度和臨床依從性，因此更具研究和開發(fā)價值。本文對近年來辣椒素酯生理功能及作用機制的國內外研究進行綜述，以期為辣椒素酯的進一步研究和應用提供參考。

1 辣椒素酯促進脂代謝作用

肥胖是高血壓、糖尿病、心血管疾病等多種慢性病發(fā)病的危險因素，其高發(fā)病率使其成為目前主要的公共健康問題之一。肥胖主要由體內能量代謝紊亂、脂肪異常聚集引起。大量研究表明，辣椒素酯具有增加機體脂質代謝產熱、減少體脂含量、控制體質量的作用[5-9]：Haramizu等[7-8]的動物研究顯示，辣椒素酯的減脂效果接近于游泳運動，且優(yōu)于節(jié)食；Zsiborás等[9]綜合分析了多項人體研究，發(fā)現辣椒素酯僅促進身體質量指數（body mass index，BMI）異常個體的脂質氧化代謝，不影響B(tài)MI正常個體的脂質代謝平衡。

目前的研究普遍認為，辣椒素酯調節(jié)脂質代謝的主要機制是激活瞬時感受器電位通道蛋白香草醛亞型1（transient receptor potential vanilloid type-1，TRPV1）。TRPV1被激活后可刺激交感神經系統(tǒng)、促進機體脂質代謝[10]。多項研究證明，辣椒素酯可活化胃腸道的TRPV1、激活交感神經系統(tǒng)，進而促進腎上腺素分泌，降低體脂含量[11-12]。Sasahara等[13]的研究發(fā)現，辣椒素酯對人胚腎293細胞TRPV1的活化效能弱于辣椒素，其誘導小鼠腎上腺素和去甲腎上腺素分泌所需的劑量明顯高于辣椒素；而Ohnuki等[14]的研究顯示，10 mg/kg mb的辣椒素酯降低小鼠體質量、增加小鼠氧耗的作用效果與相同劑量的辣椒素相似，提示辣椒素酯除與TRPV1受體結合外，還可能通過其他通路發(fā)揮以上作用。有研究發(fā)現，辣椒素酯可活化瞬時感受器電位通道蛋白A1（transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1），減少脂質積累[12]。但與活化TRPV1受體的作用相比，辣椒素酯活化TRPA1受體的作用較弱[15]。因此，TRPV1仍被認為是辣椒素酯調節(jié)脂質代謝的主要作用受體。

辣椒素酯促進機體脂質代謝的機制還與其激活棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）功能和促進白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）“棕色化”有關。WAT和BAT分別是機體貯存能量和代謝產熱的重要組織。研究顯示，辣椒素酯可上調BAT中解偶聯蛋白（uncoupling protein，UCP）1及WAT中UCP2的轉錄和表達水平，從而促進脂質氧化分解[16]。Yoneshiro等[17]檢測了寒冷環(huán)境（BAT被激活）或溫暖環(huán)境（BAT未激活）中健康成年男性在辣椒素酯干預后機體的能量消耗情況，證實辣椒素酯可激活BAT功能，促進脂質代謝。還有研究發(fā)現，辣椒素酯可上調WAT中PR結構域蛋白16的表達，促進WAT“棕色化”，增加腹股溝區(qū)、鎖骨上區(qū)等部位的米色脂肪組織含量[18-19]，增加能量消耗，抑制機體脂質聚集。辣椒素酯與低溫聯合可增強其促進米色脂肪細胞生成、調節(jié)脂質代謝的作用效果。Ohyama等[18]的研究發(fā)現，辣椒素酯與寒冷環(huán)境（17 ℃）聯合作用時，可協(xié)同增強促WAT“棕色化”作用，預防飲食引起的肥胖。

以上結果都表明，辣椒素酯具有安全有效促進脂質代謝、降低體質量的應用價值。

2 辣椒素酯改善糖代謝作用

糖代謝紊亂是指機體血糖的異常降低或升高，長期的糖代謝紊亂易發(fā)展成為糖尿病。辣椒素酯可促進胰島素分泌、改善胰島素敏感性，維持體內血糖穩(wěn)定。Kwon等[20]用切除了90%胰腺的非肥胖大鼠模擬患早期2型糖尿病的動物，用辣椒素酯對其進行干預，發(fā)現一方面辣椒素酯可提高胰島β細胞的存活率、維持胰島β細胞功能、促進胰島素分泌；另一方面，辣椒素酯還可增強高胰島素環(huán)境中肝臟的胰島素敏感性，減少肝臟葡萄糖輸出，增加甘油三酯積累和糖原貯存，維持血糖水平。此研究認為辣椒素酯維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用與其促進AMP依賴的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、胰島素受體底物2（insulin receptor substrate 2，IRS2）和蛋白激酶B（protein kinases B，Akt）的磷酸化，上調葡萄糖轉運蛋白2（glucose transporter 2，GLUT2）和葡萄糖激酶的表達以及下調磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）的表達有關。辣椒素酯可通過增強Akt→PEPCK和AMPK信號通路，發(fā)揮優(yōu)于辣椒素的抗2型糖尿病作用。

辣椒素酯對1型糖尿病大鼠同樣有促進胰島素分泌和改善葡萄糖代謝的作用。Zhang Shiqi等[21]報道辣椒素酯可促進鏈脲佐菌素誘導的1型糖尿病大鼠胰島中IRS2的表達，增加胰島素分泌；上調肝臟中胰腺十二指腸同源盒基因-1和肝X受體，下調PEPCK的表達水平，調節(jié)糖代謝平衡；同時下調回腸中鈉/葡萄糖協(xié)同轉運蛋白1和GLUT2的表達，減少腸道對葡萄糖的吸收并促進葡萄糖排出，從而降低血糖。

鑒于辣椒素酯可促進胰島素分泌并提高胰島素敏感性，有效改善機體糖代謝，其在各型糖尿病治療中的應用值得進一步研究。

3 辣椒素酯抗腫瘤作用

腫瘤由機體組織細胞異常增殖形成。惡性腫瘤在無限制增生的同時可不斷擴散浸潤周圍的組織器官，破壞機體正常的生理功能。辣椒素酯具有抗腫瘤形成的作用。Macho等[22]以二甲基苯并[α]蒽為引發(fā)劑、佛波酯為促長劑誘導雌性CD-1小鼠出現皮膚乳頭狀瘤，發(fā)現200 μmol/L辣椒素酯可降低該種小鼠50%的腫瘤的發(fā)生率、推遲腫瘤出現時間以及縮小腫瘤體積。有研究表明，辣椒素酯抗腫瘤作用與其抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）活性有關。VEGF是目前已知最重要的促腫瘤血管生成因子之一，可激活下游多重信號通路誘導血管生成[23]。目前的研究普遍認為，腫瘤血管為腫瘤細胞的形成提供豐富的營養(yǎng)，為腫瘤細胞的轉移提供特殊通道，因此阻斷腫瘤血管的生成有助于預防腫瘤細胞生長和擴散[24]。Pyun等[25]的研究發(fā)現，辣椒素酯可抑制VEGF誘導的肉瘤基因（sarcoma gene，Src）激酶及Src激酶下游因子的活化，阻斷血管內皮通透性的病理性增高，防止腫瘤血管異常增生，提示辣椒素酯可預防腫瘤的形成。

另有研究顯示，辣椒素酯還可殺滅已經形成的腫瘤細胞。董新榮等[26]用酶法制備的辣椒素酯類物質處理乳腺癌細胞MCF-7和肝癌細胞HepG2，發(fā)現辣椒素酯質量濃度為100 μg/mL時可明顯減少腫瘤細胞的活細胞相對數量。辣椒素酯殺滅腫瘤細胞的機制可能為改變腫瘤細胞氧化還原狀態(tài)。Macho等[22]用100 μmol/L辣椒素酯處理急性T淋巴細胞白血病細胞，發(fā)現其可破壞細胞線粒體跨膜電位，刺激細胞氧自由基生成，誘導腫瘤細胞凋亡。研究還發(fā)現該劑量的辣椒素酯類物質不會導致正常T細胞死亡，提示辣椒素酯在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時對正常細胞無明顯的殺傷性。

以上動物或體外實驗結果說明辣椒素酯具有預防和治療癌癥的潛力，其有望成為新型的抗癌植物化學物質。但是，辣椒素酯對人體的抗癌效果尚不清楚，將其開發(fā)為抗癌藥物有待人體內安全性和活性的臨床驗證。

4 辣椒素酯抗炎癥反應作用

炎癥是機體對體內外損傷因子刺激所產生的應激性防御反應，同時也參與引起人體各種疾病。辣椒素酯具有抗炎作用，可減輕炎癥造成的組織損傷。Sancho等[27]用葡聚糖硫酸鈉誘導小鼠出現炎癥性腸病癥狀，發(fā)現腹腔注射6 mg辣椒素酯可明顯抑制小鼠結腸黏膜上皮破壞和炎性細胞浸潤；該研究還用D-氨基半乳糖和致死劑量的脂多糖誘導BALB/c小鼠出現膿毒性休克，發(fā)現6 mg辣椒素酯可有效預防小鼠的致死性炎癥反應。Lee等[28]的研究發(fā)現，將辣椒素酯涂抹在雄性無毛小鼠SKH-1/hr+/+背部皮膚上可有效預防紫外線B（ultraviolet radiation B，UVB）引起的小鼠皮膚炎癥性損傷。

辣椒素酯發(fā)揮抗炎作用的機制可能是抑制核轉錄因子（nuclear factor-κB，NF-κB）活化。NF-κB是參與調節(jié)機體炎癥反應的重要因子，其活化可刺激下游促炎因子、炎癥趨化因子和黏附因子等炎癥刺激相關細胞因子的表達，從而促進炎癥反應的發(fā)生[29]。研究發(fā)現，辣椒素酯可防止UVB等刺激性因素誘導的NF-κB活化，降低環(huán)氧合酶-2和促炎細胞因子活性[28]。

基于以上實驗結果，辣椒素酯通過內服和外用手段均可發(fā)揮抗炎作用。但目前針對辣椒素酯抗炎作用的研究對象主要是動物，將辣椒素酯作為有效的抗炎藥物進行開發(fā)還需更多人體實驗結果作為依據。

5 辣椒素酯提高運動耐力作用

運動耐力主要受機體能量代謝效率、乳酸閾和最大攝氧量等因素的影響，其降低與肥胖、糖尿病等代謝性疾病和心血管疾病的發(fā)生密切相關。辣椒素酯可提高運動耐力、緩解持續(xù)運動導致的疲勞。Haramizu等[30]的研究發(fā)現，用5 mL/kg mb含6.48 mmol/L辣椒素酯的溶液飼喂小鼠后，其游泳感受到疲勞（無法浮出水面進行呼吸）的時間推遲，運動后血清的游離脂肪酸含量升高、血清乳酸濃度和呼吸交換率降低，說明辣椒素酯改善了骨骼肌的能量代謝。

有研究探討了辣椒素酯改善運動能力的作用與調節(jié)骨骼肌中UCP3表達的關系。UCP3是參與運動耐力調節(jié)的分子之一，在急性運動后其表達量增加，抑制氧化自由基的產生；在耐力運動后其表達降低，提高氧化磷酸化效率以促進ATP合成[31]。Faraut等[32]的研究發(fā)現，用100 mg/kg mb的辣椒素酯處理雌性SD大鼠，其骨骼肌線粒體中UCP3基因的表達下降，同時骨骼肌線粒體ATP合成增加，說明辣椒素酯可提高肌肉的能量代謝效率。然而，也有研究認為，盡管辣椒素酯可促進肌肉能量代謝、增強骨骼肌的運動功能，但低劑量（10 mg/kg mb）和高劑量（100 mg/kg mb）辣椒素酯處理雄性C57BL/6小鼠都未引起其骨骼肌UCP3基因表達的變化[33-34]。這可能是由于受試動物的品種、性別等不同造成。因此，辣椒素酯調節(jié)運動耐力分子機制的研究結果尚存在矛盾，需要進一步明確。

6 辣椒素酯抗氧化應激作用

氧化應激被認為是導致機體組織損傷、疾病和衰老的主要危險因素之一。辣椒素酯具有抗氧化活性，是一類天然的抗氧化劑。有研究發(fā)現，辣椒素酯可抵抗氧化劑叔丁基過氧化氫引起的猴腎成纖維細胞氧化應激，維持不飽和脂肪酸和總膽固醇的水平，減少脂肪酸共軛二烯氫過氧化物和7-酮基膽固醇（7-ketocholesterol，7-KC）的含量，從而保護細胞免受氧化損傷[35]。其中，低密度脂蛋白的氧化是心血管疾病發(fā)生的危險因素，7-KC水平的升高可增加冠心病患者心血管事件和死亡風險[36]。因此，鑒于辣椒素酯可降低7-KC水平、發(fā)揮抗氧化作用，其對心血管是否有保護作用值得研究。Huang Weihua等[37]用辣椒素或辣椒素酯處理高膽固醇飲食的倉鼠，發(fā)現辣椒素而非辣椒素酯可降低血漿總膽固醇含量、抑制動脈粥樣斑塊形成及舒張主動脈，他們認為辣椒素酯無保護心血管作用。但是，目前鮮有其他研究探討辣椒素酯對心血管系統(tǒng)的作用。

7 辣椒素酯的其他生理功能

7.1 辣椒素酯的鎮(zhèn)痛作用

辣椒素酯作為鎮(zhèn)痛劑的應用研究[4]在2001年已有報道。后有研究通過醋酸扭體實驗觀察辣椒素酯類物質對小鼠的鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現人工合成的辣椒素酯類化合物和辣椒素酯衍生物均有顯著的鎮(zhèn)痛作用[38]。目前尚無研究明確辣椒素酯減輕疼痛感受的機制，有研究猜測其機制可能與辣椒素相似[39]。大量研究表明，辣椒素可通過活化TRPV1受體維持鎮(zhèn)痛作用[40]。但與辣椒素相比，辣椒素酯在體內易分解，無法持續(xù)足夠長的時間作用于TRPV1使感覺神經元脫敏，因此，其在鎮(zhèn)痛方面的確切作用及機制還需要更多研究證據。

7.2 辣椒素酯抗過敏反應

辣椒素酯具有免疫抑制活性，可抑制過敏反應的發(fā)生。近年來，Lee等[41]報道辣椒素酯對二硝基氟苯引起的小鼠皮膚過敏反應具有治療作用。研究發(fā)現，辣椒素酯可下調血清中免疫球蛋白E、細胞因子和炎癥趨化因子水平，并降低T細胞的分化和肥大細胞的活性。辣椒素酯通過降低CD4+T細胞的免疫活性，抑制其向輔助性T細胞（T helper type，Th）1、Th2和Th17分化；同時降低肥大細胞活性，防止其釋放組胺等介質引起組織損傷。這些結果表明辣椒素酯可抵抗皮膚的被動過敏反應，治療特異性皮炎等過敏性疾病。

7.3 辣椒素酯增強吞咽反射

吞咽困難常見于老年人群，是導致營養(yǎng)不良、吸入性肺炎等疾病的危險因素。Yamasaki等[42]的研究發(fā)現，辣椒素酯可加快吞咽反射、預防吸入性肺炎，同時不引起刺激性感受，因此更易被老年人所接受。TRPV1可能參與辣椒素酯改善吞咽反射的過程。有研究證實，活化TRPV1可幫助食物進入咽腔，提高吞咽效率[43-44]。目前，吸入性肺炎的發(fā)病率與死亡率上升仍是老年人主要的健康問題之一，使用辣椒素酯促進吞咽反射可能成為預防吸入性肺炎的一項策略[42]，而TRPV1有望成為辣椒素酯發(fā)揮相關生理作用的重要靶點。

7.4 辣椒素酯上調IGF-I水平

皮膚中的胰島素樣生長因子-I（insulin-like growth factor-I，IGF-I）可促進成纖維細胞的膠原合成，有利于皮膚傷痕修復。已有研究表明辣椒素酯可上調IGF-I水平。Harada等[45]在雄性C57BL/6小鼠背部4 cm2區(qū)域局部施用100 μL含有0.01%辣椒素酯類物質的生理鹽水溶液30 min后，發(fā)現該區(qū)域的皮膚中IGF-I水平顯著增加。但該研究未確切報道辣椒素酯上調IGF-I水平后對皮膚彈性和皮膚有害形態(tài)學變化的影響，辣椒素酯在相關方面的作用有待進一步研究。

7.5 辣椒素酯激活腦區(qū)

人腦分為多個腦區(qū)，含有調節(jié)不同功能的神經回路和調控因子[46]，可發(fā)揮多種調控作用。辣椒素酯可活化神經中樞系統(tǒng)的部分腦區(qū)。Tsurugizawa等[47]用辣椒素酯對小鼠進行灌胃，檢測其清醒狀態(tài)下的全腦活化狀態(tài)，發(fā)現辣椒素酯增強了丘腦核、下丘腦腹內側核和內側視前區(qū)的血氧水平依賴信號，活化調節(jié)產熱和內臟感知的相關腦區(qū)。目前鮮有其他實驗表明辣椒素酯對腦區(qū)激活的影響，研究辣椒素酯對腦區(qū)的活化作用可能成為探討其作用機制的新方向。

8 結 語

辣椒素酯是從常見蔬菜甜椒中發(fā)現的一類植物化學物，具有多種健康促進功能。辣椒素酯在調節(jié)脂質代謝、糖代謝、抗腫瘤、抗炎、增強運動耐力和抗氧化方面的作用及機制是目前的研究熱點，其在鎮(zhèn)痛、抗過敏、增強吞咽反射、上調皮膚IGF水平以及激活腦區(qū)等方面的作用逐漸受到關注。鑒于辣椒素酯無辣味、低毒性，在日常飲食中容易獲得的特性，其作為食品或藥品進行開發(fā)具有廣泛的應用前景。

目前，對辣椒素酯生物活性作用機制的研究尚不深入，其發(fā)揮各種作用的合理劑量和時長也不明確。如何在保證安全性的同時提高其作用效果也是開發(fā)辣椒素酯的重要研究方向。綜上所述，深入探究辣椒素酯可能的作用靶點和安全的作用方式是目前研究需要解決的問題，對辣椒素酯的進一步應用具有深遠意義。