熱毒寧注射液治療小兒肺炎的臨床療效和安全性Meta分析

劉曉兵 高大漢 劉東峰

摘 ?要：目的 ?分析和探究在小兒肺炎患者中應(yīng)用熱毒寧注射液治療的臨床效果。方法 ?檢索CNKI、Wan-FangData、VIP、CBM、CL、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫，時(shí)限為2015年1月1日～2020年1月1日，搜索熱毒寧注射液治療小兒肺炎的相關(guān)文獻(xiàn)，且均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。由2位研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，若有異議，由第三者進(jìn)行評(píng)價(jià)。運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，使用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，分析熱毒寧注射液治療小兒肺炎的臨床總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率。采用敏感性分析查找異質(zhì)性來源，用漏斗圖查看是否存在發(fā)表性偏倚。結(jié)果 ?共檢索到中英文文獻(xiàn)349篇，在經(jīng)過篩選后，最終納入文獻(xiàn)為22篇，患者例數(shù)為4191例，Meta分析結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組的臨床總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.17，95%CI為1.13～1.21，Z=10.55，P<0.00001），治療組與對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異并不明顯（R=0.66，95%CI為0.41～1.06，Z=1.71，P=0.09）。結(jié)論 ?熱毒寧注射液治療小兒肺炎可提高臨床療效，且安全性較好。但由于納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，尚需大樣本、多中心和高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：熱毒寧注射液;小兒肺炎;臨床療效;不良反應(yīng);Meta分析

中圖分類號(hào)：R285.6 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ?文章編號(hào)：1009-8011（2020）-11-0160-03

肺炎在兒童呼吸道疾病中最為常見，是5歲以下兒童的首要死亡原因[1]。該病在全球的兒童人群中造成了重大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。因此需采取積極的防治及治療措施，降低呼吸道感染的發(fā)病率和死亡率。兒童時(shí)期特別是嬰幼兒時(shí)期，由于全身器官和免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，易患呼吸道感染性疾病，嚴(yán)重威脅小兒的健康。其中最常見的病原為細(xì)菌和病毒，常見臨床癥狀包括：咳嗽、咳痰、發(fā)熱等，重癥患兒可累及其他臟器出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀[3]。目前該病西醫(yī)治療的主要措施為抗感染、鎮(zhèn)咳祛痰、退熱等對(duì)癥治療。中醫(yī)治療主要是輔助抑菌、抗病毒、消炎、祛熱、鎮(zhèn)咳、止痰、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等[4]。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療在我國(guó)使用廣泛，較多文獻(xiàn)報(bào)道了熱毒寧注射液治療小兒肺炎，但缺乏系統(tǒng)性的評(píng)價(jià)和分析。因此，本研究采用Meta分析，旨在探究小兒肺炎患者應(yīng)用熱毒寧注射液治療的臨床效果，相關(guān)內(nèi)容如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所選患者均符合《實(shí)用兒科學(xué)》中的肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②對(duì)照組和治療組病例數(shù)均不少于50例;③治療組干預(yù)措施為熱毒寧注射液，對(duì)照組為常規(guī)西醫(yī)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)措施受其他治療措施干擾;②樣本量小;③重復(fù)發(fā)表;④無法獲取全文;⑤基礎(chǔ)研究;⑥未明確結(jié)局指標(biāo);⑦未明確療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 ?檢索策略

檢索CNKI、Wan-Fang Data、VIP、CBM、CL、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫，根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選取，對(duì)文獻(xiàn)題目與摘要進(jìn)行獨(dú)立閱讀，后進(jìn)一步閱讀全文，確定該文獻(xiàn)是否符合本次研究的選取標(biāo)準(zhǔn)，在存在分歧的情況下，可選擇討論或咨詢第三方進(jìn)行決定。

1.3 ?文獻(xiàn)篩選和提取數(shù)據(jù)

由研究者獨(dú)立檢索并提取數(shù)據(jù)，其中，提取的內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息、第一作者、年份等;②研究對(duì)象的特征，包括患者性別組成、干預(yù)措施等;③研究結(jié)局指標(biāo)和相關(guān)測(cè)量數(shù)據(jù)。然后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)。

1.4 ?質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：①隨機(jī)分配方法;②分配方案隱藏;③盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)完整性;⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果;⑥其他偏倚。

1.5 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.5.1 ?療效和安全性指標(biāo)的選擇

療效指標(biāo)用臨床總有效率表示，安全性指標(biāo)用不良反應(yīng)發(fā)生率表示，對(duì)各研究間的總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率分別進(jìn)行比較并合并。

1.5.2 ?Meta分析

采用Rev Man5.3分析，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）為效應(yīng)量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）表示。當(dāng)所納入研究指標(biāo)測(cè)量方法或單位不一致時(shí)則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均給出其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。

1.5.3 異質(zhì)性檢驗(yàn) 卡方檢驗(yàn)（標(biāo)準(zhǔn)為a=0.1），結(jié)合I2定量進(jìn)行判斷：如果I2<50%，且P>0.1，表示各研究治療不存在異質(zhì)性;如果I2>50%，且P<0.1，提示各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，進(jìn)一步明確異質(zhì)性來源。

1.5.4 ?發(fā)表偏倚

在Meta分析中以發(fā)表偏倚最為常見，繪制漏斗圖可以協(xié)助判斷是否存在發(fā)表偏倚。橫坐標(biāo)為單個(gè)研究的RR值，縱坐標(biāo)為RR值的倒數(shù)，以此繪制相應(yīng)的漏斗圖，判定標(biāo)準(zhǔn)：漏斗圖對(duì)稱：偏倚較小，漏斗圖不對(duì)稱：存在發(fā)表性偏倚。

2 ?結(jié)果

2.1 ?文獻(xiàn)檢索結(jié)果流程

根據(jù)檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)349篇（CNKI 100篇，WanFang Data 100篇，VIP 92篇，CBM 57篇，PubMed、CoChrane、Embase均0篇），采用Endnote排除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余150篇，經(jīng)過題目及摘要瀏覽后初步篩出71篇文獻(xiàn)，經(jīng)過閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)49篇，最終納入22篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。

2.2 ?納入研究的基本情況

納入的22篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)納入4191例患兒。其中結(jié)局指標(biāo)中含有臨床總有效率的文獻(xiàn)有20篇[6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25]，共納入2873例患兒，對(duì)照組1437例，治療組1436例。結(jié)局指標(biāo)中含有不良反應(yīng)發(fā)生率的文獻(xiàn)有11篇[6，7，9，13，15，17，18，22，23，26，27]，共納入2610例患兒，對(duì)照組1306例，治療組1304例。

2.3 ?納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Rev Man5.3軟件對(duì)納入的22篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。見圖1、圖2。

圖1 ?納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖2 ?納入研究個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

2.4 ?臨床總有效率的Meta分析

2.4.1 ?Meta分析

對(duì)納入的含有臨床總有效率的20篇文獻(xiàn)[6，7，8，9，10，11，

12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25]（n=2873）進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間有異質(zhì)性且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)行異質(zhì)性的查找，即敏感性分析發(fā)現(xiàn)王宏權(quán)2019對(duì)異質(zhì)性影響較大，剔除該文獻(xiàn)之后再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示余下的19篇文獻(xiàn)[6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，

17，18，19，20，21，22，23，24，25]不存在異質(zhì)性（I2=0%<50%，P=0.97>0.1）。對(duì)其采用固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示熱毒寧注射液治療小兒肺炎的療效情況優(yōu)于對(duì)照組（R=1.17，95%CI為1.13～1.21，P<0.00001）。見圖3。

圖3 ?臨床總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 ?偏倚檢驗(yàn)

對(duì)納入的文獻(xiàn)行偏倚檢驗(yàn)，漏斗圖結(jié)果顯示左右不對(duì)稱，說明，此次研究納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。見圖4

圖4 ?納入臨床總有效率文獻(xiàn)的漏斗圖

2.5 ?不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.5.1 ?Meta分析

對(duì)納入的含有不良反應(yīng)發(fā)生率的11篇文獻(xiàn)[6，7，9，13，26，

15，17，18，22，23，27]（n=2610）進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)[I2=11%<50%，且Q檢驗(yàn)的P=0.35>0.1]，提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間的不存在異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示熱毒寧注射液治療小兒肺炎的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無差異（RR=0.66，95%CI為0.41～1.06，Z=1.71，P=0.09>0.05），安全性可靠。見圖5。

圖5 ?不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.5.2 ?偏倚檢驗(yàn)

對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)，生成的漏斗圖，結(jié)果顯示左右基本對(duì)稱，提示納入研究的文獻(xiàn)存在發(fā)表性偏倚的可能性較小。見圖6。

圖6 ?納入不良反應(yīng)發(fā)生率文獻(xiàn)的漏斗圖

3 ?討論

肺炎，作為一種臨床常見病，其發(fā)病機(jī)制可能與細(xì)菌、病毒感染等因素有密切的關(guān)聯(lián)，近年來支原體感染有增加趨勢(shì)。根據(jù)病原不同、病情輕重不等、菌血癥與否等因素決定肺炎療程長(zhǎng)短。對(duì)于該疾病的治療通常選用阿奇霉素，但由于近年來對(duì)阿奇霉素的耐藥菌株不斷增多，單獨(dú)使用阿奇霉素治療臨床效果不佳，而中西醫(yī)結(jié)合治療在小兒支原體肺炎患者中應(yīng)用的臨床效果較為顯著[28]。熱毒寧是從青蒿、梔子、金銀花中提取制成的復(fù)方中藥制劑，具有清肺火、解肺熱、抗病毒、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)咳等多重功效[29]。也能抑制微生物細(xì)胞壁的合成，增強(qiáng)炎性細(xì)胞的吞噬功能，從而提高免疫力[30]。

本研究共納入22篇文獻(xiàn)，從研究結(jié)果可以看出，熱毒寧注射液聯(lián)合西醫(yī)治療小兒肺炎可以提高臨床治療療效，但本研究未檢索到相關(guān)英文文獻(xiàn)，采納的原始研究文獻(xiàn)質(zhì)量不高，且部分文獻(xiàn)雖然提及隨機(jī)分組，但未對(duì)隨機(jī)分組方法、分配隱藏、盲法等進(jìn)行詳細(xì)說明，造成研究結(jié)果的可信度大大下降。因此還需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證和支持。再者，本次研究采用的療效指標(biāo)較少，主要是臨床總有效率，而部分文獻(xiàn)中同時(shí)檢測(cè)了其他指標(biāo)，因此可以通過增加結(jié)局療效指標(biāo)數(shù)量來增強(qiáng)試驗(yàn)的說服力和可信度，更加全面地反應(yīng)熱毒寧注射液治療小兒肺炎的療效 。

綜上所述，熱毒寧注射液能有效提高小兒肺炎治療效果，但其有效性也需通過不斷的大量臨床試驗(yàn)來證實(shí)。試驗(yàn)研究中能夠提高研究質(zhì)量，設(shè)計(jì)合理的研究方案，開展嚴(yán)格的大樣本量、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使中藥的療效更加準(zhǔn)確，促進(jìn)中醫(yī)藥的發(fā)展。

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