電休克抗抑郁療效的影響因素☆

陳明輝 高新學(xué) 李功迎

電休克治療（electroconvulsive therapy,ECT）是抑郁癥的重要治療方法之一，是快速緩解抑郁癥狀的最佳治療手段[1]。但研究也發(fā)現(xiàn)，雖然ECT能快速改善患者癥狀，但其療效卻存在很大的個體差異，約10%～30%的抑郁癥患者對ECT治療應(yīng)答欠佳[1]。因此，如何提高以及維持ECT的臨床痊愈率，改善患者預(yù)后是臨床亟需解決的關(guān)鍵問題。在目前抗抑郁治療的臨床實踐中，缺乏客觀可靠的生物學(xué)指標(biāo)在治療前篩選具有ECT療效敏感傾向的患者，也缺乏客觀可靠的指標(biāo)在治療早期對ECT可能獲得的療效進(jìn)行預(yù)測。鑒于此，本文從臨床特征及生物學(xué)指標(biāo)等兩大方面綜述ECT抗抑郁療效的有關(guān)影響因素，以期找到ECT抗抑郁療效佳的預(yù)測指標(biāo)，從而篩選出最適宜做ECT的患者，以提高療效，減少副作用，節(jié)約衛(wèi)生資源。

1 臨床特征與ECT抗抑郁療效

目前，為探索臨床特征與ECT抗抑郁療效的確切關(guān)系，國內(nèi)外學(xué)者已進(jìn)行了大量研究，所涉及的指標(biāo)主要包括發(fā)作次數(shù)、病情嚴(yán)重程度、是否伴精神病性癥狀及人格障礙等方面[1-7]。值得注意的是，在不同研究之間，結(jié)果差異較大，可能是由于樣本量及入組標(biāo)準(zhǔn)等因素不同所致[1-7]。但研究都較為一致地認(rèn)為：年齡較大、當(dāng)前病程較短及不伴藥物抵抗的抑郁癥患者經(jīng)ECT后療效較好。

1.1 藥物抵抗 部分抑郁癥患者會對一種或多種抗抑郁劑應(yīng)答不佳，針對此種情況，臨床醫(yī)生往往傾向于ECT療法。而存在藥物抵抗的抑郁癥患者接受ECT后療效也已引起廣泛關(guān)注。大部分研究認(rèn)為，藥物治療失敗是ECT抗抑郁療效欠佳的可靠預(yù)測指標(biāo)[1-2]。但也有研究對此提出質(zhì)疑，認(rèn)為兩者之間并無確切關(guān)聯(lián)[3]。結(jié)果異質(zhì)性可能是由于年齡、病程長短等混雜因素干擾所致。但DOMBROVSKI等[4]在排除上述干擾因素后仍發(fā)現(xiàn)：藥物抵抗是ECT應(yīng)答不佳的有力預(yù)測指標(biāo)。

1.2 當(dāng)前病程時長 研究認(rèn)為，當(dāng)前病程的持續(xù)時間延長往往預(yù)示著較差的ECT結(jié)局[1]。最近HAQ等[2]meta分析證實了這一點，研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)ECT治療后緩解的抑郁癥患者其當(dāng)前病程時長僅為6.6個月，而未緩解者卻長達(dá)14個月。關(guān)于這一發(fā)現(xiàn)的內(nèi)在機(jī)制目前仍不清楚，CHEN等[1]推斷可能是疾病遷延不愈造成抑郁相關(guān)腦區(qū)如海馬、前額葉等結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，進(jìn)而影響ECT的抗抑郁療效。

1.3 年齡 近期，KNORRING等[5]研究發(fā)現(xiàn)：年齡大于50歲的抑郁癥患者經(jīng)ECT治療后緩解率為84.3%，而小于50歲的患者僅為74.2%。隨后的研究也支持這一觀點，認(rèn)為年齡越大的抑郁癥患者經(jīng)ECT治療后緩解的可能性越大[2-7]。且PRUDIC等[6]在其研究還著重指出：隨著年齡的增長，患者在ECT后的抑郁復(fù)發(fā)風(fēng)險也逐步降低。

2 生物學(xué)因素與ECT抗抑郁療效

2.1 神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)解剖學(xué)因素 最新的研究指出：與健康對照組相比，抑郁癥患者腦區(qū)之間的功能連接存在異常，而恢復(fù)異常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接可能是抗抑郁治療的靶點[8-10]。ABBOTT等[8]通過分析比較ECT治療前后抑郁癥患者的功能磁共振數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，治療前抑郁癥患者在后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及左背外側(cè)前額葉之間的功能連接明顯減少，ECT療程結(jié)束后，功能連接僅在癥狀緩解的受試者中恢復(fù)正常。因此ABBOTT等[8]推斷ECT的抗抑郁療效與后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及左背外側(cè)前額葉之間功能連接增強(qiáng)有關(guān)。隨后VAN WAARDE等[9]研究發(fā)現(xiàn)，治療前背內(nèi)側(cè)前額葉皮層及前扣帶皮層這兩個區(qū)域的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)連接對ECT抗抑郁療效有很高的預(yù)測價值。另外，LEAVER等[10]還指出：ECT治療電極放置位點附近腦區(qū)與膝下前扣帶皮層和左背外側(cè)前額葉皮層之間的連通性也可以作為預(yù)測ECT抗抑郁療效的潛在生物標(biāo)志。

目前認(rèn)為，海馬與學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能有關(guān)，且與情緒加工有關(guān)腦區(qū)存在廣泛的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，是研究抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)的重要候選區(qū)域[11-13]。近期JOSHI等[12]發(fā)現(xiàn)，基線時海馬體積越小的抑郁癥患者經(jīng)ECT治療后緩解的可能性越大。隨后，這一觀點在CAO等[13]研究中得到證實，但該研究也發(fā)現(xiàn)，就整個海馬體積而言，其對ECT抗抑郁療效的預(yù)測精度不高，若將海馬按解剖學(xué)或功能特征劃分后可發(fā)現(xiàn)，海馬的CA1區(qū)、CA4區(qū)、腦下托、分子層及顆粒細(xì)胞層等區(qū)域體積與ECT的抗抑郁療效呈顯著負(fù)相關(guān)，經(jīng)驗證，其預(yù)測準(zhǔn)確率均高達(dá)80%以上[13]。

研究認(rèn)為，抑郁癥患者的扣帶回膝下皮層區(qū)域活性存在明顯異常，此腦區(qū)主要涉及負(fù)面情緒調(diào)節(jié)及表達(dá)[10]。因此推斷重置扣帶回膝下皮層活性可能與ECT的抗抑郁療效有關(guān)。此觀點后經(jīng)證實，LIU等[14]研究發(fā)現(xiàn)ECT抗抑郁療效與左側(cè)扣帶回膝下皮層區(qū)域的活性及扣帶回膝下皮層與對側(cè)中層顳葉遠(yuǎn)端的功能連接強(qiáng)度呈顯著負(fù)相關(guān)。

相較于正常對照而言，抑郁癥患者額區(qū)灰質(zhì)密度降低，在ECT療程結(jié)束后，額葉灰質(zhì)密度有所提高，因此推測基線時額區(qū)灰質(zhì)密度可作為ECT療效預(yù)測的候選指標(biāo)[15]。隨后，JIANG等[16]研究證實了這一觀點，認(rèn)為右眶額皮層、右側(cè)海馬、右顳下回、左側(cè)輔助運動區(qū)、左側(cè)楔前葉及左側(cè)舌回等6個腦區(qū)的灰質(zhì)密度可作為ECT抗抑郁療效的潛在生物標(biāo)志，研究結(jié)果經(jīng)3個獨立數(shù)據(jù)庫驗證，其準(zhǔn)確率均在85%以上，因此有極大的臨床應(yīng)用價值。

此外，關(guān)于其他腦區(qū)形態(tài)學(xué)改變與ECT抗抑郁療效的關(guān)系也多有報道，如OUDEGA等[17]認(rèn)為內(nèi)側(cè)顳葉與情感、記憶密切相關(guān)，經(jīng)研究證實，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮的抑郁癥患者經(jīng)ECT治療后療效較差，即使癥狀緩解，相較于內(nèi)側(cè)顳葉形態(tài)正常的受試者而言，其癥狀緩解速度較慢。有證據(jù)表明，小腦也參與人類的情感及認(rèn)知過程[18]，DEPPING等[18]研究發(fā)現(xiàn)，ECT可使患者左側(cè)小腦灰質(zhì)體積增大，且與漢密爾頓抑郁量表減分率密切相關(guān)，因此推測，小腦灰質(zhì)體積也可作為ECT抗抑郁療效評價的候選指標(biāo)。在重度抑郁癥患者中，膝下扣帶回腦區(qū)的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變[19]，最近研究證實，治療前膝下扣帶回灰質(zhì)體積可預(yù)測ECT的抗抑郁療效，體積愈小的抑郁癥患者經(jīng)ECT治療后效果越差[19]。最新的研究還發(fā)現(xiàn)，近中央皮層與前中央皮質(zhì)厚度比值以及外側(cè)枕葉與周圍嵴皮層厚度之比對ECT的抗抑郁療效也有一定的預(yù)測價值，但此類報道尚屬罕見，仍需進(jìn)一步研究證實[20]。

2.2 遺傳學(xué)因素 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）能增強(qiáng)突觸之間的聯(lián)系，影響神經(jīng)遞質(zhì)合成，且與認(rèn)知功能聯(lián)系緊密[21]。目前關(guān)于BDNF基因表型與ECT抗抑郁療效關(guān)系等方面的研究取得了一定進(jìn)展，如有研究發(fā)現(xiàn)BDNF基因rs6265位點單核苷酸多態(tài)性與ECT抗抑郁療效密切相關(guān)，該位點A等位基因的攜帶者對ECT更為敏感[22]。

已知5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）系統(tǒng)功能失調(diào)是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵因素。因此，與5-HT合成、轉(zhuǎn)運等有關(guān)的基因便成為研究抑郁癥發(fā)病、治療等方面的候選基因[23]。5-HT轉(zhuǎn)運體的基因啟動子區(qū)域有一個功能性多肽 （insertion deletionpromoter variant serotonin transporter-linked polymorphicregion,5-HTTLPR），主要負(fù)責(zé)基因轉(zhuǎn)錄，其上有S及L兩種等位基因，目前研究認(rèn)為：5-HTTLPR LL基因型和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體TT基因型共存的抑郁癥患者對ECT的反應(yīng)較差[23]。

兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶 （catechol-O-methyltransferase,COMT）是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的重要降解酶，其主要存在于邊緣系統(tǒng)、前腦、基底神經(jīng)節(jié)以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等多個部位。既往研究發(fā)現(xiàn)，COMT基因的多態(tài)性可能與抑郁癥發(fā)病及治療有關(guān)[24-25]。如DOMSCHKE等[24]研究認(rèn)為，具有COMT GG基因型的抑郁癥患者對ECT的療效較好。而HUUHKA等[25]研究則認(rèn)為，ECT的抗抑郁療效與單獨的COMT基因多態(tài)性并無關(guān)聯(lián)，而是與多巴胺第2受體基因及COMT基因多態(tài)性的相互作用密切相關(guān)，因此仍需進(jìn)一步研究證實。

多巴胺作為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的一種，在情感障礙的發(fā)病中起到重要作用。目前一項關(guān)于多巴胺受體的研究表明：多巴胺受體3基因（dopamine D3 receptor gene,DRD3）中某些位點的多態(tài)性與ECT抗抑郁療效有關(guān)，rs3732790位點T等位基因攜帶者及rs3773679位點G等位基因攜帶者經(jīng)ECT治療后可取得良好療效[26]。

3 小結(jié)與展望

綜上，目前關(guān)于ECT抗抑郁療效影響因素的研究已取得一定進(jìn)展，對臨床工作開展也有一定幫助。但同時應(yīng)注意到，現(xiàn)有的研究大多數(shù)為單中心的觀察，樣本量小，所選取的研究指標(biāo)也較為單一，缺乏多中心、多因素的研究，且這些研究僅考察了研究指標(biāo)與ECT初期療效的關(guān)系，沒有隨訪研究探索指標(biāo)與ECT短期及長期療效的關(guān)聯(lián)。因此臨床價值有限。

近年來，著力于ECT抗抑郁療效與血流動力學(xué)指標(biāo)[27]、睡眠參數(shù)[28]及皮層抑制[29]等方面的研究也取得了一定成果，但大多數(shù)研究樣本量小，缺乏驗證性結(jié)論，仍需進(jìn)一步的研究探索。此外，腦電信號對大腦功能失調(diào)及治療之后的神經(jīng)傳遞變化有較為敏感的反映能力，而國際上對腦電信息與ECT抗抑郁療效的研究雖也有一定的陽性發(fā)現(xiàn)[27]，但大多局限于癇樣放電時的腦電特征或治療間期腦電慢波特征的分析，缺乏治療之前腦電預(yù)測指標(biāo)的研究，因而在之后的工作中，可著力于關(guān)于治療前腦電信息與ECT抗抑郁療效等方面的探索研究。另外，在今后工作中，應(yīng)優(yōu)化整合各種指標(biāo)優(yōu)勢，建立起高準(zhǔn)確性的預(yù)測指標(biāo)系統(tǒng)，提高ECT療效。