樹鼩在生物醫(yī)學(xué)研究中的優(yōu)勢(shì)與挑戰(zhàn)

賈 杰， 代解杰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，實(shí)驗(yàn)樹鼩標(biāo)準(zhǔn)化與應(yīng)用研究省創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 昆明 650118)

1 背景

樹鼩(Tupaia Belangeris， tree shrew)是一種形似松鼠、吻部較長的小型哺乳動(dòng)物， 分類學(xué)上是介于靈長目與食蟲目之間的攀鼩目，主要分布于南亞、東南亞及我國南部如云南、貴州、廣西、廣東、海南等地區(qū)，全世界現(xiàn)生的樹鼩有12個(gè)種50個(gè)亞種，中國有1個(gè)種6個(gè)亞種，全世界學(xué)者用于生命科學(xué)研究最為廣泛的是中國的滇西亞種樹鼩(Tupaia Belangeris Chinensis)。樹鼩全基因組有93.4%與靈長類動(dòng)物相似，其組織解剖結(jié)構(gòu)、生理生化和免疫學(xué)等生物學(xué)特性近似于人類，在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中有很大的應(yīng)用潛力[1]，世界衛(wèi)生組織(WHO)在1990年代就建議用樹鼩代替大型靈長類動(dòng)物進(jìn)行科學(xué)實(shí)驗(yàn)。由于樹鼩在進(jìn)化上的優(yōu)勢(shì)和自身的生物學(xué)特性，目前檢索數(shù)據(jù)庫中應(yīng)用樹鼩開展實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)化、質(zhì)量控制及標(biāo)準(zhǔn)、病原體檢測(cè)方法建立、人類疾病動(dòng)物模型創(chuàng)建及疾病機(jī)制等方面研究的文獻(xiàn)報(bào)道已有近3 000篇。在國家“十一五和十二五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目和云南省科技計(jì)劃項(xiàng)目的支持下，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所攻克了樹鼩人工飼養(yǎng)繁殖、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)化和封閉群樹鼩種質(zhì)資源基地建設(shè)等關(guān)鍵技術(shù)，將滇西亞種樹鼩研發(fā)為具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物新品種，并在人類疾病樹鼩模型研究中取得了長足的進(jìn)步。本文就樹鼩在病毒性肝炎、視覺疾病、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和代謝性疾病等方面的研究，探討樹鼩在生物醫(yī)學(xué)研究中的優(yōu)勢(shì)與面臨的問題。

2 病毒性肝炎

除了人類和黑猩猩外， 樹鼩是唯一可以被乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染的動(dòng)物。Yan等[2]研究表明， 在樹鼩體內(nèi)牛磺膽酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽是人HBV的功能性受體。慢性乙型肝炎e抗原(HBeAg)的血清學(xué)轉(zhuǎn)換與白細(xì)胞介素-21(IL-21)密切相關(guān)，樹鼩的IL-21 基因序列比嚙齒類更接近人類， 基因序列同源性高達(dá)83.33%，樹鼩IL-21的二級(jí)結(jié)構(gòu)、疏水性及表面電荷分布與人IL-21相似，樹鼩IL-21可以通過抗人IL-21抗體檢測(cè)， 重組人IL-21可誘導(dǎo)樹鼩脾淋巴細(xì)胞的 IL-10 和γ干擾素(IFN-γ）的高表達(dá)， 說明樹鼩 IL-21 與人 IL-21 之間具有免疫交叉反應(yīng)性[3]。IL-21與肝纖維化的發(fā)病機(jī)制、肝衰竭和肝細(xì)胞癌相關(guān)，樹鼩IL-21與人IL-21的相似性使得其在肝炎病毒感染機(jī)制研究中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。此外，胞嘧啶脫氨酶(Apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptide-like 3 proteins， APOBEC3)家族是一系列抗病毒因子，可抑制HBV復(fù)制。樹鼩APOBEC3基因座結(jié)構(gòu)、表達(dá)模式及其功能可能與人類相似[4]。Ruan等[5]研究表明，持續(xù)感染HBV的樹鼩與疑似HBV感染和無HBV感染的樹鼩相比，樹鼩肝細(xì)胞水腫、脂肪和嗜酸性粒細(xì)胞變性、淋巴細(xì)胞浸潤和小膽管增生，慢性HBV感染樹鼩肝組織病理學(xué)變化與人HBV感染相似。Yang等[6]用感染HBV的樹鼩血清繼續(xù)感染新生樹鼩，感染后的新生樹鼩顯示出HBV感染進(jìn)展，甚至發(fā)展為晚期肝細(xì)胞癌，HBV感染的肝臟組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)變化與人類相似。其研究結(jié)果顯示樹鼩感染HBV和肝細(xì)胞癌的特征與人慢性HBV感染相似，樹鼩可用于研究慢性HBV感染易感性和疾病進(jìn)展機(jī)制。

miR-122在促進(jìn)HCV復(fù)制中起著重要的積極作用，而miRNA Let-7具有抑制HCV復(fù)制的功能。樹鼩與人的miR-122二級(jí)結(jié)構(gòu)的相似性，樹鼩肝臟miR-122的高表達(dá)水平、Let-7的低表達(dá)水平在HCV感染機(jī)制研究中具有優(yōu)勢(shì)[7]?；跇潼氁陨仙飳W(xué)特點(diǎn)，有學(xué)者[8]用HCV體外感染樹鼩原代肝細(xì)胞，3～15 d后樹鼩原代肝細(xì)胞中可檢測(cè)HCV基因組RNA和HCV特異性非結(jié)構(gòu)蛋白5A(NS5A)，但病毒載量較低。靜脈注射HCV，感染率為46.7%，肝組織中檢測(cè)出HCV RNA，提示HCV可感染樹鼩且病毒可以在樹鼩體內(nèi)復(fù)制。同時(shí)，樹鼩肝細(xì)胞中存在核心蛋白、E2、NS3/4和NS5A四種HCV特異性蛋白。其結(jié)果表明HCV感染樹鼩后表現(xiàn)出典型的輕度肝炎癥狀，樹鼩可以作為研究HCV感染和復(fù)制的動(dòng)物模型。

3 視覺疾病

對(duì)樹鼩視覺相關(guān)基因的分析表明， 樹鼩基因組中包含絕大多數(shù)與人類同源的視覺相關(guān)基因，是二元色視覺動(dòng)物。樹鼩視錐細(xì)胞占光感受器的96%[9]，視錐細(xì)胞感受中等或明亮光線和色覺。樹鼩視網(wǎng)膜包含兩種視錐細(xì)胞，包括長波長敏感細(xì)胞(LWS) 和短波長敏感細(xì)胞(SWS)， 僅比人類少了中波長敏感細(xì)胞[10]。因此， 相比于嚙齒類動(dòng)物， 樹鼩擁有較為發(fā)達(dá)的視覺系統(tǒng)，是近視和視網(wǎng)膜疾病良好的動(dòng)物模型。Levy等[11]研究表明，晶狀體近視會(huì)增加鞏膜循環(huán)軟化率，樹鼩鞏膜的循環(huán)軟化可通過鞏膜循環(huán)拉伸實(shí)現(xiàn)， 而使用京尼平(Genipin， 化學(xué)式： C11H14O5)處理后鞏膜循環(huán)軟化率降低。Grytz等[12]建立了多尺度建模評(píng)價(jià)樹鼩眼睛發(fā)育和晶狀體近視過程中鞏膜的生長與重塑，結(jié)果顯示在眼睛發(fā)育過程中，鞏膜的生長和重塑涉及兩個(gè)獨(dú)立機(jī)制。在屈光發(fā)育過程中，鞏膜接受視網(wǎng)膜生成的信號(hào)， 調(diào)節(jié)其生化特性。其中，視網(wǎng)膜產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)信號(hào)“GO”和恢復(fù)性信號(hào)“STOP”均可引起鞏膜重塑，分別減少遠(yuǎn)視和近視的發(fā)展。Guo等[13]比較鞏膜接收的“STOP”信號(hào)與“GO”信號(hào)時(shí)的基因表達(dá)差異， NPR3、CAPNS1、NGEF、TGFB1、CTGF、NOV、TIMP1和HS6 ST1基因在“GO”和“STOP”信號(hào)中具有雙向調(diào)節(jié)作用， “STOP”信號(hào)相關(guān)基因具有 “G O”信號(hào)調(diào)節(jié)功能，而“GO”信號(hào)相關(guān)基因無“STO P”信號(hào)調(diào)節(jié)功能。此外， 樹鼩晶狀體近視和恢復(fù)中脈絡(luò)膜的基因表達(dá)特征分析表明， 13個(gè)基因在“GO”信號(hào)和“S T O P”信號(hào)中起雙向調(diào)節(jié)作用(E P H A 1、SCUBE3、BCO2、ZNF185、IGF2、NRG1、PI15、FAM180A、MEST、SOSTDC1、NOV、ADAMTSL3和COL6A6)。“GO”信號(hào)特有相關(guān)基因12個(gè)，包括5個(gè)上調(diào)基因(P2RY1、RPE65、HIF1A、BMP4和TGFBI)和7個(gè)下調(diào)基因(CILP、PENK、PTX3、THBS1、CYR61、TIMP3 和 OGN)，“S T O P”特有相關(guān)6個(gè)上調(diào)基因(F G F R 1、CHAT、TGFB2、TGFB3、TNC 和MXRA5)。脈絡(luò)基因表達(dá)網(wǎng)可調(diào)控鞏膜成纖維細(xì)胞基因表達(dá)和軸向伸長率[14]。樹鼩近視發(fā)展與TIMP-2的表達(dá)減少有關(guān)， TIMP-2低表達(dá)提高鞏膜內(nèi)其降解活性，補(bǔ)充TIMP-2顯著降低鞏膜膠原降解率和近視發(fā)展[15]。

樹鼩角膜的五層結(jié)構(gòu)及各層結(jié)構(gòu)占角膜厚度的比例與人類極其相似， 從前向后分為角膜上皮層、前彈力層、基質(zhì)層、后彈力層和角膜內(nèi)皮層， 樹鼩角膜結(jié)構(gòu)特征使其成為研究角膜疾病很好的動(dòng)物模型。樹鼩單純皰疹病毒(HSV)急性感染期出現(xiàn)與人類皰疹病毒性角膜炎相似的眼部疾病，潛伏期角膜和視神經(jīng)的組織勻漿上清中均可檢測(cè)到活病毒， 表明皰疹病毒潛伏感染樹鼩模型是研究HSV-1潛伏感染及其引發(fā)的角膜炎發(fā)病機(jī)制的理想動(dòng)物模型[16]。此外， Th1型細(xì)胞因子IL-1β和IL-6濃度均在樹鼩真菌性角膜炎第7日達(dá)到高峰， 促炎因子IL-1β和IL-6及抑炎因子IL-10在樹鼩茄病鐮刀菌性角膜炎炎癥反應(yīng)機(jī)制中發(fā)揮重要作用[17]。

樹鼩與人類的視神經(jīng)有很多相似之處，尤其是在篩板區(qū)，并且視神經(jīng)結(jié)締組織的改變與年齡相關(guān)。這些特征使得樹鼩能夠成為研究青光眼病理生理學(xué)改變的理想動(dòng)物模型。通過向樹鼩眼睛前房注射鐵磁珠溶液建立青光眼模型，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)明顯變薄，RNFL厚度和視神經(jīng)軸突數(shù)減少與眼壓升高一致。視神經(jīng)表現(xiàn)出與青光眼視神經(jīng)病變相一致的病理組織學(xué)，即樹鼩青光眼模型表現(xiàn)出與人類青光眼相似的病理特征[18]。

以上研究說明，樹鼩眼睛解剖結(jié)構(gòu)和生理特征決定了其在視覺系統(tǒng)病變?nèi)缃暋⒔悄ぱ?、青光眼方面研究中?dú)特優(yōu)勢(shì)。

4 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

研究[19]表明， 大腦前扣帶皮層(anterior cingulate cortex， ACC)參與調(diào)控感知疼痛和情緒。樹鼩的ACC顯著大于小鼠和大鼠，且樹鼩ACC錐體細(xì)胞比小鼠或大鼠ACC錐體細(xì)胞大。此外，樹鼩ACC錐體神經(jīng)元的頂端/基底具有豐富的樹突分支和樹突棘。這些結(jié)果表明樹鼩ACC的錐體細(xì)胞比嚙齒動(dòng)物的錐體細(xì)胞更為先進(jìn)，樹鼩可作為研究ACC相關(guān)生理和病理變化機(jī)制的動(dòng)物模型。

樹鼩前額葉皮層結(jié)構(gòu)與懶猴非常接近，與丘腦之間形成雙向投射[20]。而且樹鼩具備靈長類動(dòng)物和人類特征的腦-應(yīng)激回路(下丘腦-垂體-腎上腺軸)，表現(xiàn)為束縛應(yīng)激，可引起樹鼩皮質(zhì)醇增高，而嚙齒類動(dòng)物表現(xiàn)為皮質(zhì)酮增高[21]。樹鼩大腦生理結(jié)構(gòu)特征使其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)研究中具有巨大的優(yōu)勢(shì)，尤其是可作為抑郁癥和老年癡呆模型。Schmelting等[22]建立了抑郁癥樹鼩模型，研究結(jié)果提示阿戈美拉汀(Agomelatine)恢復(fù)精神緊張的雄性樹鼩體溫。此外，氯米帕明(Clomipramine)可治療抑郁癥狀，如體質(zhì)量減輕、尿皮質(zhì)醇升高、不規(guī)則皮質(zhì)醇節(jié)律等癥狀[23]。

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一。其病理學(xué)特征是腦實(shí)質(zhì)和血管壁中淀粉樣β(Aβ)蛋白大量沉積。樹鼩Aβ蛋白序列與人Aβ蛋白的同源性高達(dá)9 2%[24]。Yamashita等[25]觀察了老年樹鼩額葉皮質(zhì)和伏隔核的老年斑樣結(jié)構(gòu)，均發(fā)現(xiàn)了衰老的生長抑素免疫反應(yīng)細(xì)胞，推測(cè)生長抑素的降解可能與Aβ蛋白積累有關(guān)，并可能在衰老過程中損害認(rèn)知功能。何保麗等[26]通過側(cè)腦室注射Aβ蛋白誘導(dǎo)樹鼩AD模型，Lin等[27]將Aβ1-40注射到樹鼩海馬中，并誘導(dǎo)與神經(jīng)元凋亡相關(guān)的認(rèn)知損害。以上實(shí)驗(yàn)研究為樹鼩老年癡呆模型的建立奠定了基礎(chǔ)，也表明樹鼩在老年癡呆相關(guān)研究中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

5 腫瘤

樹鼩生理機(jī)能和生化代謝等與人類相似，其表現(xiàn)形式之一，即為樹鼩存在與人類癥狀相似的自發(fā)性腫瘤，包括肝細(xì)胞癌[28]、乳腺癌[29]、肺癌和淋巴癌[30]。自發(fā)性腫瘤通常比實(shí)驗(yàn)方法誘發(fā)的腫瘤與人類腫瘤癥狀更為相似，其發(fā)病機(jī)制與人類腫瘤也更接近。Tong等[31]研究表明，樹鼩神經(jīng)膠質(zhì)瘤的基因表達(dá)譜與人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤基因表達(dá)譜最為接近，自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型有利于將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果推用到人。自發(fā)性腫瘤模型可用于研究遺傳因素在腫瘤發(fā)生中的作用，如在自發(fā)性乳腺癌樹鼩群體中檢測(cè)到高頻率的PTEN/PIK3CA突變[32]，且乳腺癌發(fā)生和發(fā)展過程中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子KLF5在樹鼩和人類中高度保守[33]。

人為模擬其致癌因素誘導(dǎo)樹鼩腫瘤的癥狀和病程與自發(fā)性腫瘤非常類似，如采用7，12-二甲基苯并蒽(DMBA)與醋酸甲羥孕酮聯(lián)合誘導(dǎo)的乳腺癌樹鼩中同樣存在自發(fā)性乳腺癌PTEN/PIK3CA突變[32]。HBV感染引發(fā)的樹鼩肝細(xì)胞癌中存在p53和p21基因突變[34]。Ye等[35]基于樹鼩和人類之間生理和結(jié)構(gòu)相似性，采用氣管內(nèi)導(dǎo)入3-甲基膽蒽(3-MC)和二乙基亞硝胺(DEN)碘化油懸浮液成功誘導(dǎo)樹鼩肺癌模型，該模型支氣管上皮異常增生，出現(xiàn)原位癌的表觀變化。X光檢查和 HE 染色證實(shí)樹鼩是肺癌研究的新型動(dòng)物模型。對(duì)基因組和轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行了藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)和分析， 預(yù)測(cè)了3 482個(gè)可能成為藥物靶標(biāo)的蛋白質(zhì)，其中一半以上靶向蛋白比小鼠更接近人靶標(biāo)，尤其是樹鼩血小板蛋白酶激活受體的組成及型表達(dá)與人血小板最為相似[36]。

由此可見，樹鼩在肝細(xì)胞癌、乳腺癌、肺癌和淋巴癌等腫瘤發(fā)病機(jī)制和抗癌藥物篩選相關(guān)研究中有巨大的應(yīng)用潛力。

6 代謝性疾病

樹鼩心率較快[(357.00±31.00)次/分]和核心溫度較高[(39.59±0.05) ℃]使其成為代謝研究的理想動(dòng)物模型。樹鼩口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果顯示，禁食樹鼩給予2 g/kg的葡萄糖，血糖在30 min內(nèi)迅速增加，6 h后血糖水平仍然很高，提示樹鼩糖代謝能力較低[37]， 且樹鼩中存在自發(fā)性糖尿病個(gè)體[38]，因此，樹鼩可用于糖尿病相關(guān)研究。用不同劑量的鏈脲霉素(streptozotocin， STZ)可建立樹鼩中相似的I型[39]和II型糖尿病[40]。Pan等[41]利用樹鼩臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分化成胰島樣細(xì)胞治療II型糖尿病，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可降低糖尿病樹鼩的血糖水平，增加胰島素分泌，降低胰島素抵抗，促進(jìn)糖尿病樹鼩的組織修復(fù)。Pan等[42]利用高糖、高膽固醇、高鹽飲食和糖水聯(lián)合腹腔注射STZ成功建立了樹鼩代謝綜合征模型，該模型癥狀與人類代謝綜合征癥狀非常相似，表現(xiàn)為顯著的胰島素抵抗、高血糖、脂質(zhì)代謝紊亂和高血壓癥狀。樹鼩臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞降低了炎性細(xì)胞因子IL-1和IL-6的表達(dá)。靶向肝臟、腎臟和胰腺，減少肝細(xì)胞變性和壞死，減少腎出血和炎性細(xì)胞浸潤，降低胰島細(xì)胞變性和壞死，表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療代謝綜合征中起作用。高脂、高膽固醇、高膽酸飲食建立非酒精性脂肪肝，與小鼠脂肪肝模型相比，樹鼩模型發(fā)病時(shí)間短，癥狀較明顯[43]。此外，用乙醇溶液(10%和20%)處理2周，樹鼩發(fā)生肝細(xì)胞腫脹、水腫變性和脂肪肝綜合征，乙醇可引起脂肪肝樣病理改變， 導(dǎo)致肝功能、氧化應(yīng)激因子、乙醇代謝酶和Nrf2的改變[44]。因此，樹鼩在酒精性和非酒精脂肪肝研究中均有很好的應(yīng)用前景。

鑒于樹鼩生理代謝與人類較為相似，樹鼩是研究代謝疾病如糖尿病、代謝綜合征、脂肪肝理想的動(dòng)物模型。

7 問題及挑戰(zhàn)

綜上，樹鼩因其進(jìn)化上的生物學(xué)地位、其感染性疾病和神經(jīng)功能障礙等多個(gè)系統(tǒng)的關(guān)鍵因子及信號(hào)通路與人有保守和獨(dú)特的特征、類人的眼部結(jié)構(gòu)以及與人相似的代謝過程，決定了其在感染性肝病、神經(jīng)退行性疾病、視覺疾病、腫瘤以及代謝性疾病研究中的優(yōu)勢(shì)。目前，以樹鼩為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物建立了許多癥狀與人類疾病非常相似的動(dòng)物模型，用樹鼩建立的疾病模型進(jìn)行相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制研究也已取得初步的成果。樹鼩作為新興的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，盡管其在生物醫(yī)學(xué)研究中展現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢(shì)和廣闊的應(yīng)用前景， 但是由于其研究歷史短、基礎(chǔ)研究的資料薄弱， 與其他成熟的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物比較仍有許多問題和挑戰(zhàn)： ① 缺乏扎實(shí)的基礎(chǔ)研究和實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的積累。如，樹鼩對(duì)HBV和HCV感染率低，穩(wěn)定性差，難以建立持續(xù)性感染樹鼩模型，因此， 提高HBV和HCV對(duì)樹鼩的感染性是目前進(jìn)行病毒性肝炎機(jī)制研究面臨的挑戰(zhàn)。樹鼩眼睛發(fā)育和晶狀體近視過程中調(diào)控基因的生物學(xué)功能、弱視可塑性與大腦紋狀皮層結(jié)構(gòu)的改變?nèi)圆磺宄? ②缺乏簡單、高效的遺傳操作技術(shù)與方法。目前尤其是開發(fā)轉(zhuǎn)基因樹鼩和基因敲除樹鼩，實(shí)現(xiàn)通過觀察嵌合體樹鼩的生物學(xué)性狀的變化，檢測(cè)目的基因的生物學(xué)功效，揭示發(fā)育過程中調(diào)控基因的功能僅僅是開始; ③ 缺乏特異性強(qiáng)的診斷試劑。由于樹鼩特殊的分類地位，較多病原體感染的樹鼩模型指標(biāo)評(píng)價(jià)， 現(xiàn)有的動(dòng)物和人的診斷試劑不能滿足實(shí)驗(yàn)需求，急需開發(fā)特異性強(qiáng)的檢測(cè)試劑盒和方法，如適合樹鼩研究的ELISA、免疫組織化學(xué)、原位雜交和炎性因子等特異性檢測(cè)試劑盒，樹鼩腫瘤的鑒定及腫瘤發(fā)展的階段性標(biāo)記物檢測(cè)也較為困難，極大地限制了樹鼩在相關(guān)研究領(lǐng)域的應(yīng)用。因此，樹鼩廣泛應(yīng)用于人類疾病研究，體現(xiàn)其在生物醫(yī)學(xué)中的優(yōu)勢(shì)與價(jià)值，不僅需要在不同領(lǐng)域長時(shí)期的探索研究，而且需要廣大的不同領(lǐng)域的科技工作者精誠合作、資源共享、協(xié)同創(chuàng)新，共同突破一系列的關(guān)鍵技術(shù)和瓶頸，相信樹鼩將為人類健康做出極大的貢獻(xiàn)。