脂代謝異常與多囊卵巢綜合征

陳麗，郝麗娟

(重慶市婦幼保健院生殖內分泌科，重慶 401147)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種非常常見的疾病，也是女性中常見的一種內分泌代謝紊亂疾病。據報道，其在育齡期婦女中的發(fā)病率從5%～20%不等[1-3]。以高雄激素血癥(或高雄臨床表現(xiàn))、月經稀發(fā)或閉經、肥胖、胰島素抵抗(IR)、不孕為主要臨床表現(xiàn)。

盡管傳統(tǒng)觀念認為PCOS是一種影響生殖健康的疾病，但自從20世紀初以來出現(xiàn)的證據表明，PCOS使婦女患心血管和代謝障礙的風險增加，這也使其成為影響婦女人生各個階段、且涉及多學科的重要健康問題。多倫多大學學者在2013年將該病癥命名為“代謝生殖綜合征”[4]。目前，關于PCOS的病因及發(fā)病機制尚不明確，國際上亦存在多種PCOS診斷標準，但根據最新PCOS指南，仍建議采用2003年的鹿特丹診斷標準，其中稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素血癥或臨床表現(xiàn)為主要診斷指標。大量實驗研究及臨床病例已證實，PCOS不僅是一種卵巢功能異常為主的婦科內分泌性疾病，更是一種涉及肥胖、IR及糖脂代謝相關的全身代謝性疾病。但肥胖、IR及代謝綜合征(MS)卻未被納入PCOS的診斷標準。故在臨床工作中，部分專業(yè)婦科內分泌醫(yī)師及大部分普通婦科醫(yī)師，在診斷及治療PCOS中可能存在一定的片面性及單一性。本文總結分析肥胖相關的脂代謝異常與PCOS的發(fā)病關系，為PCOS的篩查、診斷、治療及預防遠期并發(fā)癥(特別是代謝綜合征相關疾病)提供臨床指導意義。

一、PCOS患者肥胖及脂代謝特點

1.PCOS與肥胖：脂肪的過度聚集是MS的中心環(huán)節(jié)，更是PCOS女性出現(xiàn)代謝紊亂的主要原因。據報道，超過50%PCOS患者肥胖或超重[5]，不同人群的PCOS，其肥胖率不同，從1%～100%不等[6]，主要表現(xiàn)為中心性肥胖，其發(fā)生糖尿病、高脂血癥、冠心病、腦血管病的危險性均較周圍型肥胖者高，在MS中扮演了極其重要的角色[7]?，F(xiàn)代青少年肥胖問題日益顯著，PCOS患者更甚。土耳其學者將77名青春期PCOS患者作為研究對象，將其分為月經稀發(fā)(O)和臨床和/或生化高雄激素血癥(HA)(n=38)，非PCOS和O+HA與PCOS(n=39)，結果表明，肥胖指標-體重指數(BMI)可能是PCOS患者代謝異常的獨立危險因素，并可能影響青少年PCOS的發(fā)生發(fā)展過程[8]。

2.PCOS患者IR與脂代謝：IR系PCOS另一重要臨床特征，亦未被納入作為PCOS的診斷指標。大樣本研究顯示，約50%～80% 的PCOS患者合并IR[1]，IR更是脂代謝紊亂、糖代謝異?；?型糖尿病(T2DM)以及心血管疾病發(fā)生發(fā)展的最重要和最根本的原因[9-10]。而脂代謝紊亂對細胞具有脂毒性作用，會引起或加重IR。據報道，PCOS患者由于IR或高胰島素血癥導致糖代謝異常，使其發(fā)生T2DM的風險是非PCOS的5～7倍[11]，肥胖加劇這一差異。PCOS患者體內脂肪酸增加較非IR的PCOS的婦女體內的脂肪酸增加更明顯，表示PCOS的IR與脂質異常成正相關[12]。可見，PCOS患者的糖脂代謝紊亂相互影響，形成惡性循環(huán)。

3.PCOS與脂代謝異常：據報道，PCOS發(fā)生MS是普通人群的2倍[13]。脂代謝異?？赡苁荘COS患者體內最常見的代謝紊亂[14]，主要表現(xiàn)為甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)的升高及高密度脂蛋白(HDL)的降低，而這些因素已被證實系心血管疾病的風險因素。由于人種及生活環(huán)境及方式的不同，PCOS 患者脂代謝異常的發(fā)病率報道不一，國內學者報道，PCOS 患者的脂質代謝異常發(fā)生率高達48.3%[15]；而國外研究報道，PCOS伴IR患者中，約65%～81%存在脂代謝紊亂[16]。印度學者曾報道，青少年PCOS患者的脂代謝異常率甚至高達90.2%[17]。臨床上亦不難發(fā)現(xiàn)，肥胖型PCOS患者的脂代謝指標異常較非肥胖型更常見。同時，最新研究數據也表明，腹圍增加、HDL降低是PCOS患者代謝異常最主要的兩項指標[18]。最近一項關于PCOS脂基因組學的小型隊列研究表明，與健康婦女相比，瘦型及肥胖型PCOS婦女都存在磷脂酰膽堿、游離脂肪酸(FFA)和多不飽和脂肪酸(PUFAs)的異常，這一結果在后來的PCOS大鼠模型上被進一步證實[19]。2017年首都醫(yī)科大學的學者通過對PCOS患者按照稀發(fā)排卵或無排卵(O)、高雄激素血癥或高雄臨床表現(xiàn)(HA)、卵巢多囊樣改變(P)等進行不同組合分為四個亞組，分別比較分析其體重指數、血生化水平、IR水平及脂代謝指標等，該研究得出，不同分型所反映的脂代謝指標有所不同，其中，O+HA+P組PCOS患者(典型PCOS)的脂代謝指標TC、TG、LDL-C均為最高，異常程度最重，而健康對照組各項指標均相對較低[20]。而單純HA組存在更嚴重的糖代謝紊亂。由此可見，典型的PCOS患者的肥胖及脂代謝紊亂最為嚴重，在臨床上應該更關注其體重的控制及降脂治療。對潛在脂代謝紊亂的月經異常及不孕患者，臨床醫(yī)生需排除PCOS的可能，而對已經確診的PCOS的患者，更要預防脂代謝紊亂的發(fā)生及積極治療存在的脂代謝紊亂問題。

二、肥胖、脂代謝異常對PCOS的影響機制

1.肥胖、脂代謝異常對PCOS IR的影響：脂肪細胞不僅是重要的能量儲存單位，更是重要的內分泌細胞。其分泌的脂肪因子、細胞因子等可參與體內的代謝、內分泌、生殖及免疫功能等調節(jié)[21]。這些因子能促使機體處于慢性低度炎癥狀態(tài)，干擾胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化和代謝，導致胰島素信號轉導通路異常，從而導致IR的發(fā)生[22]。PCOS患者脂肪細胞對胰島素刺激葡萄糖利用的敏感性和反應性均較非PCOS者下降[23]，主要表現(xiàn)為葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)表達下降，從而使得葡萄糖轉換率降低[24]。此外，PCOS患者的脂肪細胞顯示存在明顯的脂解現(xiàn)象，其抗胰島素作用的可能機制是其內存在胰島素受體酪氨酸磷酸化的缺陷。

脂質的代謝失常對細胞具有脂毒性作用，異常升高的血漿TG和游離脂肪酸(FFA)會引起或加重IR，其中FFA升高是IR的獨立致病因素，它們相互影響，形成惡性循環(huán)。一方面，肥胖者脂肪細胞內的TG不斷水解，打破正常的代謝平衡，進而使血漿內FFA的含量異常升高。另一方面，肥胖病人體內脂肪逐漸累積于內臟脂肪組織、肝臟及造血系統(tǒng)，并通常伴隨著脂肪細胞的膨大和脂肪組織內部炎癥反應[25-26]。此時，脂肪細胞加劇脂解和分泌FFA進入血液循環(huán)系統(tǒng)從而導致肝內和外周組織脂肪沉積，脂肪酸濃度進一步升高。高濃度的FFA在肝臟及骨骼肌細胞內形成極大的代謝壓力，使體內與胰島素分泌相關的鉀離子三磷酸腺苷通道損傷，引起胰島素分泌功能的缺陷，導致外周發(fā)生IR甚至T2DM[27]。同時，血清FFA通過抑制骨骼肌內糖原合成酶的活性，抑制肌糖原的合成，促進糖異生等，導致血清中葡萄糖水平增加，加重IR[28]。據2016年的一項隨機對照實驗顯示，降低FFA對肥胖者胰島素敏感性的改善有著長遠意義[29]。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，臨床上已廣泛用于糖尿病的治療及改善PCOS的IR。經證實，二甲雙胍能明顯降低高胰島素血癥及2型糖尿病患者的血漿FFA[30-31]?？梢?，通過防止肥胖的發(fā)生及降低體內FFA濃度對預防及治療PCOS的發(fā)生至關重要，生活方式改變及體重控制無疑是治療PCOS的首要原則。FFA能影響基因表達，最終對代謝、細胞生長及分裂產生重要影響[32]，可作為臨床上預測及監(jiān)測脂代謝紊亂的重要生物學指標。

2.肥胖、脂代謝異常對PCOS高雄激素血癥的影響：高雄激素血癥或臨床表現(xiàn)是診斷PCOS的主要指標之一。在女性體內，雄激素主要由腎上腺皮質和卵巢合成分泌，少部分來自于外周的轉換。當肥胖者體內存在脂代謝紊亂時，雄激素合成前體物質膽固醇在17α-羥化酶和17，20-裂解酶的作用下生成大量的雄激素，雄激素在外周脂肪組織轉化為雌酮，并與卵泡分泌物的雌二醇共同作用于下丘腦及垂體，使得無周期性的LH過多分泌，導致 LH/FSH 比例失衡及缺乏周期性，使卵泡發(fā)育異常，最后導致卵巢多囊樣改變[33]。其次，過多的雄激素同時又加劇了IR，進一步導致糖脂代謝的紊亂[34]。故高雄激素血癥、IR及糖脂代謝紊亂之間互為因果，形成惡性循環(huán)，促使PCOS的發(fā)生發(fā)展。

3.脂代謝異常對PCOS遠期并發(fā)癥的影響：心血管疾病系PCOS的遠期并發(fā)癥，脂代謝異常使其發(fā)病風險明顯增加，嚴重威脅著PCOS患者的生命和健康?，F(xiàn)認為，PCOS 患者脂代謝紊亂是心血管疾病的獨立危險因子。高脂血癥患者血中的TG在膽固醇酯轉移蛋白的作用下逐步被轉運到極低密度脂蛋白(VLDL) 和乳糜微粒(CM) 中，躲避體內對脂質的正常清除，使循環(huán)中LDL水平異常升高[35]。而高水平的LDL及膽固醇是形成動脈粥樣硬化斑塊的主要物質，導致血管粥樣硬化，這是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要病理生理基礎[36]。故早期改善脂代謝異常對預防PCOS遠期并發(fā)癥有重要意義。

此外，最新研究表明，脂聯(lián)素是一種抗炎性脂肪因子，具有胰島素增敏的作用，其表達水平的降低與IR的發(fā)生密切相關[37]。據報道，脂聯(lián)素含量目前發(fā)現(xiàn)在IR中下降。脂聯(lián)素刺激PCOS大鼠的胰腺β細胞增生，改善代謝水平。為臨床上治療及預防PCOS提供新思路。

綜上所述，PCOS作為生殖內分泌的常見疾病，且肥胖型PCOS較為常見，嚴重影響育齡女性的身心健康，且遠期并發(fā)癥多。而肥胖特別是腹型肥胖是多種代謝性疾病的危險因素之一，脂肪組織中的脂肪細胞分泌大量脂肪因子、炎癥因子、FFA等。而這些因子能通過內質網應激、氧化應激作用、凋亡和炎癥作用促使PCOS IR抗的發(fā)生發(fā)展。隨后，IR使胰島素作用的靶器官對葡萄糖的利用發(fā)生障礙，從而導致高血糖，糖異生減少，脂肪量增加，進一步加重腹部脂肪聚集，形成惡性循環(huán)。

目前，對于PCOS病理生理的確切機制尚不明確，需要大量研究加以證實。但是，PCOS患者的脂細胞存在顯著的促炎性特征，可誘發(fā)IR及代謝紊亂的發(fā)展。闡明PCOS脂細胞功能異常所致的脂代謝紊亂機制是未來研究發(fā)展的方向。加強對肥胖病人的早期預防，包括生活方式調節(jié)及改善飲食結構，加上藥物治療，對于改善PCOS的預后及提高生活質量有著良好的前景。