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    細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性對(duì)他克莫司臨床應(yīng)用的影響

    2019-02-17 07:14:40劉鴻凌
    傳染病信息 2019年3期
    關(guān)鍵詞:克莫司肝移植多態(tài)性

    賀 希,劉鴻凌

    肝移植是病毒、酒精以及藥物等引起的重癥肝病/肝衰竭患者治療的有效手段。隨著外科手術(shù)技術(shù)的不斷成熟,移植器官及受者長(zhǎng)期存活的病例明顯增多,合理使用免疫抑制劑是患者術(shù)后長(zhǎng)期存活質(zhì)量提高的關(guān)鍵[1-2]。他克莫司是常用的免疫抑制劑之一,它能降低急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率,提高移植物的存活率。但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)其治療窗窄,個(gè)體差異大,排異或藥物引起的相關(guān)毒性作用也經(jīng)常發(fā)生,相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)30%~50%[3-5]。近年來,越來越多的研究表明,他克莫司的濃度變化及個(gè)體差異主要與藥物代謝酶細(xì)胞色素P450(cytochrome P450, CYP)基因多態(tài)性有關(guān)。國(guó)內(nèi)外對(duì)CYP基因多態(tài)性如何影響其藥代動(dòng)力學(xué)過程的相關(guān)研究較多,現(xiàn)綜述如下。

    1 他克莫司的作用機(jī)理及臨床應(yīng)用

    1.1 作用機(jī)理 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin,CN)在人體T淋巴細(xì)胞中含量豐富,CN抑制劑(calcineurin inhibit, CNI)可以抑制移植后免疫排斥反應(yīng)。他克莫司和環(huán)孢素A(cyclosporin A,CsA)是CNI的代表性藥物[6-7]。他克莫司主要由機(jī)體的胃腸道上部吸收,經(jīng)肝臟代謝。在體內(nèi)主要通過與T淋巴細(xì)胞內(nèi)的FK506結(jié)合蛋白-12(FK506 binding protein-12, FKBP-12)特異性結(jié)合,形成Tac-FKBP-12復(fù)合體,后者與CN結(jié)合并抑制其活化,最終抑制T淋巴細(xì)胞活化以及T淋巴細(xì)胞依賴型B細(xì)胞增生。在分子水平上干擾、抑制IL-2,IL-3,IL-4,TNF-α以及其他細(xì)胞因子的合成,抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞向移植物的浸潤(rùn),從而預(yù)防排斥反應(yīng)[7-9]。

    1.2 臨床應(yīng)用 1989年他克莫司首次應(yīng)用于臨床,在預(yù)防器官移植后急性排斥反應(yīng)方面療效顯著,是患者肝、腎移植后的首選免疫抑制藥物。研究表明,他克莫司的免疫抑制作用為CsA的10~100倍,但初始只作為CsA治療的挽救性藥物[7]。后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí),以其為基礎(chǔ)的免疫抑制方案可顯著降低患者肝移植后的急性排斥反應(yīng)、耐皮質(zhì)激素排斥反應(yīng)、難治性排斥反應(yīng)以及慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率,顯著改善移植物功能,減少皮質(zhì)激素的用量,并降低巨細(xì)胞病毒、肺部真菌等感染的發(fā)生[6-7]。

    由于他克莫司的治療窗窄,個(gè)體差異較大,在發(fā)揮免疫抑制作用的同時(shí),不良反應(yīng)常見。長(zhǎng)期使用他克莫司的不良反應(yīng)以腎毒性和神經(jīng)系統(tǒng)毒性最為常見,發(fā)生率與CsA類似。但CsA使用者的震顫、幻覺、精神疾病、昏迷等不良反應(yīng)更加嚴(yán)重。兩者都可引起糖尿病,但他克莫司不會(huì)導(dǎo)致多毛癥和牙齦增生[10-11]。

    2 藥物代謝反應(yīng)與CYP基因多態(tài)性

    2.1 藥物代謝反應(yīng) 在藥物代謝酶催化下,藥物在肝臟內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要經(jīng)歷兩步:①Ⅰ相反應(yīng),藥物被氧化還原或水解為極性更大的代謝物,參與I相反應(yīng)最重要的酶是CYP;②Ⅱ相反應(yīng),又稱為結(jié)合反應(yīng),是真正的解毒途徑,在此反應(yīng)中將藥物及其代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合后,形成水溶性更強(qiáng)的最終排泄物,隨尿液或膽汁排出體外。重要的酶系有谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶。

    2.2 CYP基因多態(tài)性 CYP為一類亞鐵血紅素——硫醇鹽蛋白的超家族,涉及大多數(shù)藥物代謝的酶系主要有CYP1、CYP2和CYP3家族。CYP3A亞家族成員含量最多、底物譜大,是藥物代謝反應(yīng)中最主要的限速酶。其包括CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7 和 CYP3A43,占肝臟內(nèi)CYP總量的30%以上,占腸壁組織CYP總量的70%,是代謝外源性化合物最主要的酶,約50%的藥物都是其底物[12-14]。在57個(gè)人類CYP中,CYP 3A4最重要,是肝臟中含量最豐富的藥物代謝酶CYP,占肝臟總CYP的60%以上,能夠代謝120多種不同種類的藥物。CYP3A5基因位于人類第7號(hào)染色體上,全長(zhǎng)31.8 kb,編碼502個(gè)氨基酸,CYP3A5等位基因的第6896個(gè)位點(diǎn)存在A/G變異可導(dǎo)致CYP3A5蛋白的不表達(dá),最終使酶活性降低甚至消失。CYP3A5的基因多態(tài)性可決定產(chǎn)物酶的功能、活性,從而影響多種藥物的代謝,如他克莫司、伏立康唑及利福平等。

    3 CYP基因多態(tài)性對(duì)他克莫司應(yīng)用的影響

    3.1 CYP3A與藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系 個(gè)體基因表型決定了藥物代謝速率,從CNI的藥代動(dòng)力學(xué)角度分析,可能與編碼CYP3A4和CYP3A5的相應(yīng)基因的單核苷酸序列多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)有關(guān)[12,15-17]。CYP3A4×1B 基因多態(tài)性影響CYP3A4表達(dá),體外研究發(fā)現(xiàn)此SNP存在于啟動(dòng)子區(qū),體內(nèi)則未能證實(shí)CYP3A4×1B SNP表達(dá)引起代謝底物的變化[16]。同樣,基因多態(tài)性亦影響CYP3A5的表達(dá),CYP3A5×3等位基因在人群中發(fā)生頻率最高,而 CYP3A5×2和 CYP3A5×6最低。攜帶野生型CYP3A5×1等位基因的個(gè)體CYP3A5水平更高,該人群的肝臟中CYP3A5含量占CYP3A總量的50%,明顯影響以CYP3A為底物的藥物的代謝[16-19]。

    3.2 CYP3A基因多態(tài)性與他克莫司的應(yīng)用 他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯、皮質(zhì)類固醇激素是肝移植患者術(shù)后最常用的免疫抑制劑方案之一,后兩者與他克莫司較少發(fā)生相互作用,也很少受CYP3A多態(tài)性的影響[19-21]。CYP3A5是他克莫司在機(jī)體內(nèi)主要的代謝酶,在肝臟中最豐富,其次是腸道。因此,肝移植患者供肝的CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)他克莫司應(yīng)用的影響更為明顯。當(dāng)然,藥物口服后主要通過小腸吸收,腸道上皮細(xì)胞中大量Ⅰ相、Ⅱ相代謝酶會(huì)影響藥物代謝。但腸道的CYP3A含量遠(yuǎn)低于肝臟中含量,且以CYP3A4為主,主要影響環(huán)孢素代謝,對(duì)他克莫司影響較小[13,22]。我們對(duì)74例以他克莫司為基礎(chǔ)免疫抑制方案的肝移植患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)CYP3A4 rs2740574基因組均為A/G,未見A/A突變。CYP3A5 rs776746基因突變明顯,A/G占48.65%(36/74),G/G占44.60%(33/74),A/A占6.75%(5/74)。

    3.3 CYP3A基因多態(tài)性與他克莫司用量 CYP基因多態(tài)性檢測(cè)可精確估算肝、腎移植患者他克莫司的用量,以減少并發(fā)癥的發(fā)生。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),CYP3A5 G/G組肝移植患者他克莫司使用量明顯低于CYP3A5 A/A和A/G組,原因可能是CYP3A5 rs776746位點(diǎn)SNP由A突變?yōu)镚,造成RNA轉(zhuǎn)錄時(shí)提前出現(xiàn)終止密碼子,導(dǎo)致小分子RNA降解翻譯出無(wú)功能的蛋白片段,從而使CYP3A5 G/G 基因型患者不能表達(dá)有酶活性的CYP3A5蛋白,進(jìn)而影響他克莫司的代謝[18,22-23]。

    Moes等[19]對(duì)供、受體者的CYP3A5和CYP3A4×22基因型進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)CYP3A5×1基因型受體接受CYP3A5×1基因型供肝后他克莫司清除率較非CYP3A5×1基因型受體增高1.7倍,而CYP3A5×1基因型受體接受非 CYP3A5×1基因型供肝后他克莫司清除率較非CYP3A5×1基因型受體增高1.3倍。說明供體和受體為CYP3A5基因型均可影響肝移植患者他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)水平,而CYP3A4×22基因型則影響甚微,部分患者CYP的基因多態(tài)性水平可作為精確估算每天他克莫司用量的參考?;铙w肝移植的供、受體者的CYP3A5基因型和多耐藥1(multidrug resistance 1, MDR1)基因型也影響他克莫司的使用量。研究發(fā)現(xiàn),活體肝移植受者手術(shù)后第1周,他克莫司的藥代動(dòng)力學(xué)受腸道中糖蛋白P影響,1周后主要在肝臟代謝。CYP3A5×1/×1基因型者則需要更大劑量的他克莫司,以期達(dá)到目標(biāo)濃度[24-26]。

    同樣,CYP3A的基因多態(tài)性對(duì)腎移植術(shù)后患者他克莫司的用量也具有較大影響。國(guó)內(nèi)有研究顯示,46例行腎移植術(shù)患者CYP3A4×18B,CYP3A5×3,ABCBl(C1236T,G2677A/T,C3435T)等位基因頻率分別為0.304,0.707,0.554,0.478和0.300,僅CYP3A4/5單倍型與他克莫司濃度/劑量(C0/D)值顯著相關(guān),移植前檢測(cè)CYP3A4/5單倍型將有利于他克莫司給藥劑量的調(diào)整[7]。Rojas等[23]發(fā)現(xiàn),腎移植受體CYP3A5 6986A>G對(duì)他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)影響較大,且與慢性中毒性腎損傷以及他克莫司導(dǎo)致并發(fā)癥相關(guān)。因此,根據(jù)CYP3A5基因型優(yōu)化他克莫司給藥劑量,有望廣泛應(yīng)用于移植患者。

    4 其他藥物對(duì)他克莫司濃度影響

    他克莫司與其他藥物間相互作用的資料主要來自體外研究的結(jié)果,臨床資料有限。口服他克莫司吸收率較低,平均生物利用率僅為25%,首過效應(yīng)明顯,西柚汁、葡萄柚、五酯膠囊、伏立康唑等都可造成他克莫司吸收異常,影響其代謝酶CYP3A5 是主要因素[6-7,20]。使用能誘導(dǎo) CYP3A5的藥物如巴比妥類、苯妥因、利福平、卡馬西平等皆可降低機(jī)體內(nèi)他克莫司的血藥濃度,而氟康唑、伊曲康唑、奧美拉唑、鹽酸維拉帕米、溴隱亭、HIV蛋白酶抑制劑利托那韋等可抑制CYP的藥物,則有可能增加血液中他克莫司的濃度[4,27-28]。另外,他克莫司與已知有腎毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重,如氨基糖甙類、兩性霉素B、萬(wàn)古霉素、復(fù)方磺胺甲唑片和非甾體類抗炎藥等;與更昔洛韋、阿昔洛韋等合用時(shí)有可能會(huì)增加這些藥物的神經(jīng)毒性[7,29-30]。此外,服用他克莫司時(shí)有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)高鉀血癥或加重原有的高鉀血癥[6,14,31]。

    5 結(jié) 語(yǔ)

    目前他克莫司是臨床上使用最多的免疫抑制劑,其在預(yù)防肝、腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)方面的療效和安全性已得到許多臨床研究的證實(shí)。與CsA相比,他克莫司可以顯著降低患者術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率,提高急性排斥反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)率,有助于提高移植患者存活率[10,32-33]。但與其相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟等的不良反應(yīng)也時(shí)常發(fā)生[10-11,34],為減少上述情況發(fā)生,可根據(jù)其代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物作用靶點(diǎn)的特點(diǎn),來優(yōu)化他克莫司的臨床給藥劑量,減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生,提高移植患者的生存質(zhì)量[11,20,28]。

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