終末期肝病合并侵襲性真菌感染的治療

楊中原，陳 韜

終末期肝病（end-stage liver disease, ESLD）患者由于嚴重的免疫麻痹及腸道菌群易位，極易造成機體菌群失衡，出現(xiàn)真菌感染。同時，由于廣譜抗生素及肝移植術后免疫抑制劑的廣泛應用，ESLD合并侵襲性真菌感染（invasive fungal infection, IFI）患者明顯增加。ESLD合并IFI患者因其肝功能失代償以及各種并發(fā)癥，使抗真菌藥物種類和治療時機的選擇及對耐藥真菌的治療均成為臨床一線醫(yī)師面臨的難點問題。近年來，對于IFI的免疫治療、營養(yǎng)治療及腸道微生態(tài)治療等新治療策略研究進展迅速。本文將就ESLD合并IFI的抗真菌及綜合治療策略作簡要綜述。

1 ESLD合并IFI的定義和特點

ESLD概念于20世紀80年代提出，至今仍無具體定義。中華醫(yī)學會感染病分會《終末期肝病合并感染診治專家共識》[1]從肝臟病理和功能出發(fā)，將ESLD定義為：各種慢性肝損害所致的肝病晚期階段，主要特征為肝功能不能滿足人體的生理需求。其范疇包括各種慢性肝病的終末期階段，主要表現(xiàn)為肝功能嚴重受損和失代償，包括慢加急性肝衰竭、肝硬化急性失代償、慢性肝衰竭（chronic liver failure, CLF）和晚期肝細胞癌。近年來，ESLD患者合并IFI的發(fā)生率逐漸上升。IFI系指真菌侵入人體組織、血液，并生長繁殖引致組織損害、器官功能障礙、炎癥反應的病理改變及病理生理過程，包括深部真菌感染（無菌部位）及真菌血癥（血液中）。ESLD合并IFI表現(xiàn)隱匿，目前尚無快速、準確診斷真菌感染的有效手段，且ESLD患者對于抗真菌藥物的耐受性差，診斷和治療相對困難，病死率高達35.0%～82.4%[2]。ESLD合并IFI最常見的感染部位為肺部（31.6%），其次為腸道（26.2%）、口腔（14.0%），最常見的病原體為白色念珠菌和曲霉菌[3]。

2 ESLD合并IFI的抗真菌藥物治療策略

2.1 ESLD合并IFI治療藥物的選擇 目前可獲得的抗真菌藥物包括棘白菌素類、唑類、多烯類和氟胞嘧啶4類[4]。對于ESLD合并IFI患者，主要推薦應用棘白菌素類和三唑類藥物。

棘白菌素類抗真菌藥物包括卡泊芬凈、阿尼芬凈和米卡芬凈。該類藥物通過抑制真菌細胞壁的關鍵組分（1，3）-β-D-葡聚糖合酶，導致真菌細胞壁的損傷。須要指出的是，棘白菌素類藥物對隱球菌屬沒有作用。棘白菌素類藥物不良反應少，但可引起短暫轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后很快恢復至基線水平，適用于有基礎肝臟疾病的患者。

卡泊芬凈適用于對侵襲性念珠菌病、食道念珠菌病、侵襲性曲霉菌病的治療以及粒細胞缺乏發(fā)熱患者抗真菌經(jīng)驗性治療。臨床試驗證實，卡泊芬凈治療中度肝損傷（Child-Pugh評分7～9分）患者須要減少維持劑量[5]。該藥在重度肝損傷（Child-Pugh評分≥10分）患者中的應用尚缺乏研究。我國《終末期肝病合并感染診治專家共識》[1]及《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南（2007）》[6]均建議應用卡泊芬凈治療輕度肝損傷（Child-Pugh評分5～6分）患者無須減量，中度肝損傷患者維持劑量應減為35 mg/d，不推薦應用于重度肝損傷患者。米卡芬凈是一種耐受性良好的抗真菌藥，被批準用于侵襲性念珠菌病、食道念珠菌病治療及造血干細胞移植患者粒細胞缺乏期的預防治療。其不良反應有輕微的轉(zhuǎn)氨酶升高，明顯的肝毒性很少。美國FDA建議應用該藥治療肝損傷患者無須調(diào)整藥物劑量[4]，我國專家共識也推薦肝損傷患者無須調(diào)整藥物劑量[1]。阿尼芬凈的適應證為非粒細胞缺乏患者的侵襲性念珠菌感染及食道念珠菌病。其嚴重不良反應罕見，可以安全地用于肝病患者，任何程度的肝損傷患者都不須要調(diào)整劑量[1，7]。

三唑類藥物包括氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和艾莎康唑。氟康唑主要通過腎臟代謝，肝臟代謝途徑作用不大。念珠菌和雙相真菌引起的淺表及深部真菌感染是其主要適應證。氟康唑?qū)е碌母螕p傷往往是短暫的。且有研究數(shù)據(jù)顯示其所致的肝損傷與劑量相關[8]。我國《終末期肝病合并感染診治專家共識》[1]建議輕、中度肝損傷患者給予常規(guī)劑量治療，對于重度肝損傷的患者推薦減量使用?？紤]到氟康唑主要通過腎臟代謝，對于合并腎損傷患者，肌酐清除率＞50 ml/min時無須調(diào)整用藥劑量，肌酐清除率＜50 ml/min時劑量減半[6]。伏立康唑是一種廣譜的抗真菌藥，用于治療侵襲性曲霉菌病、鐮刀菌病、塞多孢菌病以及氟康唑耐藥的念珠菌病。伏立康唑引起肝功能損傷的證據(jù)較多[9]，建議對于輕、中度肝損傷患者首日負荷劑量后維持劑量應減半使用，不建議在重度肝損傷患者中應用[1，6]。伊曲康唑主要用于治療和預防酵母菌、霉菌、雙相真菌和皮膚癬菌引起的淺表及深部真菌感染。由于伊曲康唑肝毒性較小，肝功能損傷少見，目前國內(nèi)專家推薦肝功能損傷患者無須調(diào)整劑量。但對于ESLD合并IFI患者，仍建議使用伊曲康唑治療時應密切監(jiān)測肝功能[1，6]。泊沙康唑結構與伊曲康唑類似，但抗真菌譜更廣，主要適用于念珠菌屬、隱球菌屬真菌引起的真菌血癥，亦可作為二線用藥，治療對兩性霉素B或伊曲康唑耐藥的侵襲性曲霉菌病。研究證實，泊沙康唑治療多引起患者輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，肝功能衰竭不常見[10-11]，我國專家共識推薦對于重度肝損傷的患者無須調(diào)整治療劑量[1]。艾莎康唑是新型三唑類抗真菌藥，用于治療侵襲性曲霉菌病及毛霉菌感染。對于肝損傷患者，艾莎康唑尚無相關指南推薦，更多的是基于已經(jīng)獲得的證據(jù)。前期的研究數(shù)據(jù)證實其耐受性較好，肝毒性小，但臨床經(jīng)驗有限。建議對輕、中度肝損傷的患者使用標準劑量的艾莎康唑，對于重度肝損傷的患者尚無推薦[4，12-13]。

多烯類抗真菌藥物包括兩性霉素B及其衍生物，對新型隱球菌、曲霉菌屬、念珠菌屬、皮炎芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬、孢子絲菌屬等均具有抗菌活性。目前缺乏兩性霉素B在嚴重肝病患者中的臨床藥代動力學數(shù)據(jù)，但是鑒于其存在肝腎毒性，不推薦應用兩性霉素B及脂質(zhì)體治療ESLD合并IFI[1]。

氟胞嘧啶主要通過腎臟代謝，常聯(lián)合兩性霉素B用于治療難治性念珠菌感染。氟胞嘧啶和兩性霉素B相互作用，可引起更大的肝腎損傷[14]，因而不推薦ESLD合并IFI患者使用。

2.2 ESLD合并IFI的治療時機選擇 ESLD合并IFI的治療成功與否取決于治療時機的選擇。對已明確的ESLD合并IFI患者，盡早開始抗真菌治療對于改善患者的預后至關重要。但ESLD合并IFI早期表現(xiàn)往往不典型，且臨床實踐中難以獲得確定的病原學結果，因而對于何時開始經(jīng)驗性抗真菌治療，以及是否進行預防性抗真菌治療仍有爭議。

目前，美國感染病學會（Infectious Diseases Society of America, IDSA）指南建議：具有侵襲性念珠菌感染高危風險[包括入住ICU、念珠菌定植、暴露于廣譜抗生素、近期大手術（特別是腹部手術）、壞死性胰腺炎、透析、腸外營養(yǎng)、皮質(zhì)類固醇和中心靜脈導管的使用]和不明原因發(fā)熱的危重癥患者，須考慮經(jīng)驗性抗真菌治療。一旦合并存在感染性休克臨床癥狀，應盡早啟動經(jīng)驗性抗真菌治療[15]。首選棘白菌素類藥物（卡泊芬凈，首劑70 mg，繼以50 mg/d；米卡芬凈，100 mg/d；阿尼芬凈，100 mg/d）。備選方案為氟康唑（400 mg/d）。對于ESLD合并長期中性粒細胞減少的高?；颊撸òㄈ胱CU、血液系統(tǒng)或?qū)嶓w惡性腫瘤、造血干細胞移植、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良），若在應用廣譜抗菌藥物治療的情況下仍然發(fā)熱，推薦進行經(jīng)驗性抗曲霉菌治療[16]。首選棘白菌素類藥物（卡泊芬凈，首劑70 mg，繼以50 mg/d；米卡芬凈，100 mg/d）或伏立康唑（首日6 mg/kg，1次/12 h；次日起4 mg/kg，1次/12 h）。監(jiān)測肝、腎功能須貫穿抗真菌治療全程，并根據(jù)肝損傷程度調(diào)整藥物劑量。推薦經(jīng)驗性治療的療程均為2周。

關于預防性用藥，IDSA指南推薦在發(fā)生侵襲性念珠菌感染的風險＞5%的ICU，且具有上述侵襲性念珠菌感染高危風險因素的患者進行預防性用藥[15]。首選氟康唑（400 mg/d）。備選方案為棘白菌素類藥物（卡泊芬凈，首劑70 mg，繼以50 mg/d；米卡芬凈，100 mg/d；阿尼芬凈，100 mg/d）。侵襲性念珠菌感染的預防性用藥推薦級別很低，證據(jù)尚不充分，具體用藥療程尚無明確建議。對于成功治療的侵襲性曲霉菌感染且后續(xù)仍須維持免疫抑制狀態(tài)者，或慢性免疫抑制的移植物抗宿主病患者，應當進行侵襲性曲霉菌感染的預防治療[16]。首選泊沙康唑（200 mg，1次/8 h）、伊曲康唑（首日200 mg，1次/12 h，次日起200 mg，1次/d）或伏立康唑（首日6 mg/kg，1次/12 h，次日起4 mg/kg，1次/12 h）。推薦在整個免疫功能低下期間持續(xù)進行侵襲性曲霉菌感染的預防性抗真菌治療。預防治療須根據(jù)肝損傷程度調(diào)整藥物劑量。

IDSA指南尚無搶先治療推薦。我國《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南（2007）》[6]推薦臨床診斷的IFI患者進行搶先治療?，F(xiàn)有研究顯示，與經(jīng)驗性治療比較，搶先治療并不能提高存活率，但可減少治療的盲目性和抗真菌藥物的使用[17]。

2.3 ESLD合并耐藥IFI的治療 目前抗真菌藥物耐藥性在臨床十分常見。治療耐藥性IFI應根據(jù)藥物敏感試驗選擇敏感的抗真菌藥物。如光滑念珠菌、克柔念珠菌因?qū)Ψ颠蛴胁煌潭鹊哪退?，治療時不應作為首選，而應選擇伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈等。聯(lián)合用藥可作為耐藥IFI的備選方案，棘白菌素聯(lián)合唑類及多烯類，可發(fā)揮藥物協(xié)同或加強作用，但尚需臨床試驗進一步確認[16]。

3 ESLD合并IFI的綜合治療策略

近年來，ESLD合并IFI的綜合治療策略進展迅速，免疫治療、營養(yǎng)治療及腸道微生態(tài)治療在ESLD合并IFI治療中均顯示出較好的臨床療效。免疫調(diào)節(jié)治療被證明可以調(diào)動機體免疫系統(tǒng)并能清除機會性真菌性病原體。我國《肝衰竭診治指南（2018年版）》[18]推薦肝衰竭合并感染患者早期應用胸腺肽α，有助于降低病死率和繼發(fā)感染發(fā)生率。

ESLD患者中，營養(yǎng)不良的發(fā)生及嚴重程度是影響肝硬化住院患者預后的一項獨立危險因素[19-20]。歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會已經(jīng)發(fā)布的《危重癥患者營養(yǎng)支持治療指南》[20]強調(diào)了危重患者營養(yǎng)治療的重要性及規(guī)范性。我國《ESLD營養(yǎng)診療指南》將于近日發(fā)布，對指導我國ESLD合并IFI規(guī)范化治療意義重大。

微生態(tài)紊亂（腸道菌群易位、機會致病菌感染）在ESLD合并IFI的發(fā)生中占有重要地位[21-22]。有研究顯示，益生菌可以調(diào)節(jié)細胞因子水平，降低念珠菌定植風險，預防侵襲性真菌敗血癥[23-24]。我國《肝衰竭診治指南（2018 年版）》[18]建議肝衰竭患者應用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、乳果糖或拉克替醇治療，以減少腸道細菌易位或內(nèi)毒素血癥。

4 展 望

ESLD合并IFI患者的治療是臨床熱點和難點。雖然目前已有的抗真菌藥物的藥代動力學研究證據(jù)、現(xiàn)有臨床試驗和上市后研究的安全性數(shù)據(jù)可以幫助臨床醫(yī)生在ESLD合并IFI患者中優(yōu)化抗真菌治療方案，然而，大多數(shù)現(xiàn)有證據(jù)僅限于輕至中度肝損傷的患者，對嚴重肝損傷患者的劑量調(diào)整尚不能給出明確建議。因此，對于這一部分患者應進行更多藥代動力學研究和臨床應用研究。同時，在臨床實踐中應進一步加強ESLD合并IFI患者的抗真菌藥物的治療藥物監(jiān)測，以便預防或迅速識別肝、腎功能損害，從而避免不良臨床結局。