海藻酸鈣的制備及其醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用研究

鐘月紅，李培源

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，廣西 南寧 530001；2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 賽恩斯新醫(yī)藥學(xué)院，廣西 南寧 530001)

近年來(lái)，海藻酸鈉在各領(lǐng)域的應(yīng)用研究日益增多[1-2]，海藻酸鹽具有無(wú)毒、易于形成熱穩(wěn)定性溶膠[3]等特性，可直接作用于傷口巨噬細(xì)胞，促進(jìn)傷口治愈[4]，海藻酸鈣水凝膠空心纖維在藥物傳遞、組織工程等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[5-6]。海藻酸鈣由于具備獨(dú)特的性能被廣泛應(yīng)用于藥物工程、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。本文將從多方面綜述海藻酸鈣制備方法及其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用研究進(jìn)展。

1 海藻酸鈣的制備方法

1.1 海藻酸鈣

制備海藻酸鈣物質(zhì)有多種方法，如冷凍干燥法、富集浸漬法、機(jī)械攪拌制孔法、交聯(lián)法、滴制法、共混法等。如郝曉麗等[7]采用冷凍干燥法制備出海藻酸鈣多孔材料、馬建峰等[8]采用富集浸漬法制備載銀海藻酸鈣纖維、郝艷麗等[9]采用機(jī)械攪拌制孔法制備出具有多孔結(jié)構(gòu)的海藻酸鈣海綿、趙孔銀等[10]采用反相懸浮鈣離子交聯(lián)法制備出磷酸/海藻酸鈣、李兆清等[11]采用滴制法制備海藻酸鈣微球、葉世著等[12]采用共混法通過(guò)往海藻酸鈣薄膜中添加殼聚糖、糊精制備出共混改性復(fù)合膜等。

1.2 海藻酸鈣復(fù)合體系

1.2.1 物理共混

李曉[13]等人將水性聚氨酯與海藻酸鈣共混后得到水性聚氨酯/海藻酸鈣復(fù)合體系。李文姬[14]等人利用"溶液共混-擠出交聯(lián)-冷凍干燥"法制備了海藻酸鈣-聚乙烯醇共混物的離子響應(yīng)型淚道栓子，結(jié)果表明這種共混材料是一種理想型的離子響應(yīng)型淚道栓子原材料。譚利文[15]等人通過(guò)將海藻酸鈉/納米二氧化鈦與氯化鈣凝固浴制備出海藻酸鈣/納米二氧化鈦共混纖維。

1.2.1 化學(xué)交聯(lián)

海藻酸鈣非織造布主要用于醫(yī)用敷料的材料。雷明月等[16]通過(guò)兩步法制備出遇水即形成凝膠體的海藻酸鈣非織造布，結(jié)果表明，此海藻酸鈣非織造布的凝膠性好、吸液量和保液量都增大、質(zhì)量輕薄、儲(chǔ)存和使用方便。該膠體的溶脹性、緩釋性能及覆蓋性良好，該種海藻酸鹽水凝膠在組織工程等領(lǐng)域具有潛在價(jià)值。趙丹華等[17]人研究將納米復(fù)合吸附材料CaC2O4/AR138(CCA)固載到海藻酸鈣(CA)上，制備出毫米級(jí)吸附劑CaC2O4/AR138-海藻酸鈣復(fù)合微球(CCACA)。

張鴻[18]等人將改性劑海藻酸鈣/二氧化硅與聚丙烯樹(shù)脂進(jìn)行復(fù)合得到聚丙烯/海藻酸鈣/二氧化硅雜化材料。郭慶[19]等人以海藻酸鈣為壁材，羧甲基纖維素鈉水溶液為芯材，采用銳孔凝固浴法制備了毫米級(jí)海藻酸鈣水膠囊。結(jié)果表明，毫米級(jí)海藻酸鈣膠囊可調(diào)節(jié)膠囊相貌、粒徑、膜厚、壓碎強(qiáng)度以及毫米級(jí)海藻酸鈣水膠囊能有效的包裹芯層材料、有良好的緩釋性能、在一定時(shí)間內(nèi)有緩釋作用。根據(jù)毫米級(jí)海藻酸鈣水膠囊的特性，其將有望在在食品工業(yè)、生物醫(yī)藥等領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用。

姚毅[20]通過(guò)將海藻酸鈉與沸石的混合溶液滴加到氯化鈣溶液中發(fā)生凝膠反應(yīng)制備了一種新型的海藻酸鈣交聯(lián)沸石重金屬吸附微球，結(jié)果表明這種海藻酸鈣交聯(lián)沸石微球具有良好的吸附能力。鄭焯元[21]等人通過(guò)微流控方法制備了海藻酸鈣空性纖維，實(shí)驗(yàn)表明這種空心纖維應(yīng)用于封裝和培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞且這種細(xì)胞有較高的存活率，并且這些纖維細(xì)胞有著向空心纖維內(nèi)壁生長(zhǎng)的趨勢(shì)，在藥物傳遞、組織工程等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

2 海藻酸鈣在醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中的應(yīng)用

2.1 傷口敷料

由于海藻酸鈣具有良好的吸濕性、凝膠特性且其海藻酸鈣纖維具有抗菌性、可降解性等性能都符合治療傷口的理論，因此海藻酸鈣纖維受到醫(yī)用敷料研究者的青睞，李忠志[22]等人研制出的一款抗菌性強(qiáng)的抗菌海藻酸鈣纖維傷口敷料，李杰[23]等人制備出的復(fù)合型海藻酸鈣纖維敷料其具有使用壽命長(zhǎng)、抗菌效果好、止血作用強(qiáng)一款敷料，李雙停[24]等人對(duì)海藻酸鈣纖維的性能及其在傷口敷料中的應(yīng)用進(jìn)行深入研究，研究表明，海藻酸鈣能促進(jìn)傷口愈合，在慢性和高滲出性傷口傷口護(hù)理中具有優(yōu)勢(shì)，這些說(shuō)明了海藻酸鈣在新型傷口領(lǐng)域有很大的發(fā)展空間。

為了改善海藻纖維敷料性能，李洪昌[25]等以海藻酸鈣纖維、聚乙烯醇纖維為原料制備出一種新型復(fù)合醫(yī)用敷料。其中的海藻酸鈣纖維是以海藻酸鈉為原料制備而成的天然高分子功能性纖維，結(jié)果表明這種海藻酸鈣纖維/聚乙烯醇復(fù)合醫(yī)用輔料具有優(yōu)異的吸濕性、透過(guò)性和舒適性能，在傷口接觸層依靠吸濕形成水凝膠覆蓋在傷口表面，達(dá)到促進(jìn)傷口愈合的效果;中間層則迅速吸收傷口表面的滲出液，起到防止傷口發(fā)炎的作用。

基于傷口失去正常防御細(xì)菌的能力，創(chuàng)面感染難以愈合而引發(fā)李志群[26]等研制出一種高吸收性且能保持創(chuàng)面濕潤(rùn)的敷料。研究表明，該敷料有很強(qiáng)的抗菌性，細(xì)胞無(wú)毒性，能大量吸收創(chuàng)面的滲出物、創(chuàng)面有一定的濕度、生物相容性良好、易去除且對(duì)環(huán)境沒(méi)有污染。

2.2 止血材料

為了提高海藻酸鈣的止血效果，王超等[27]采用了乳化交聯(lián)和制孔技術(shù)制作出了海藻酸鈣多孔微球。利用共混與冷凍干燥技術(shù)制備出殼聚糖/海藻酸鈣多孔微球和殼聚糖/海藻酸鈣多孔微球/白芷多糖復(fù)合海綿，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明摻入多孔微球后的復(fù)合海綿的紅細(xì)胞吸附力與體外促凝能力都增強(qiáng)了，且復(fù)合海綿無(wú)毒性、生物相容性與安全性良好、出血量少及止血時(shí)間短。

動(dòng)脈介入栓塞止血術(shù)治療方法中，栓塞劑是手術(shù)的關(guān)鍵。榮晶晶等[28]通過(guò)海藻酸鈣與凝血酶結(jié)合制備新型凝血酶-海藻酸鈣復(fù)合微球介入腦栓止血?jiǎng)?。結(jié)果表明凝血酶-海藻酸鈣復(fù)合微球結(jié)構(gòu)疏松、表面可見(jiàn)大量微孔，有利于凝血酶的快速釋放；微球表面粗糙，易于網(wǎng)羅血小板、紅細(xì)胞等血液成分和激活凝血過(guò)程；微球藥物包封率、載藥量和藥物活性殘余量都較高；微球釋藥模式符合臨床實(shí)際應(yīng)用需求，是一種安全性高的新型血管栓塞材料。宗杰等通過(guò)冷凍干燥法制備海藻酸鈣海綿，探究海藻酸鈣的止血作用。結(jié)果表明海藻酸鈣中的鈣離子能與血液里的鈉離子交換促進(jìn)凝血酶產(chǎn)生有效且快速吸收血液，以及該海綿止血效果良好、無(wú)毒性、生物相容性良好。

2.3 其他用途

小動(dòng)脈缺損病例需要血管移植，在此基礎(chǔ)上王薇[29]等研究以海藻酸鈉及丙烯酰胺為原料浸泡在氯化鈣溶液中，交聯(lián)制備出海藻酸鈣/聚丙烯酰胺水凝膠。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該水凝膠動(dòng)態(tài)順應(yīng)性優(yōu)于商用人工血管，在穿刺作用中沒(méi)有持續(xù)滲水現(xiàn)象發(fā)生，是一種結(jié)構(gòu)均勻、性能穩(wěn)定、力學(xué)性能良好、溶脹率良好及血性相容性良好的海藻酸鈣/聚丙烯酰胺水凝膠小口徑人工血管材料。

公亮亮[30]等人利用中空海藻酸鈣膠囊對(duì)白色鏈霉菌進(jìn)行固定化，用其固定化菌對(duì)甾體類(lèi)藥物去氫表雄酮(DHEA)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化來(lái)生產(chǎn)羥基化DHEA，羥基化DHEA不僅可以提高機(jī)體免疫力、對(duì)淋巴細(xì)胞有抑制作用，還具有抗癌、延緩衰老及免疫調(diào)節(jié)的作用。結(jié)果表明所獲得的藥物羥基化DHEA有效的了提高目標(biāo)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率、還實(shí)現(xiàn)了固定化菌的重復(fù)利用、對(duì)產(chǎn)物能進(jìn)行很好的分離、同時(shí)大大的節(jié)約了成本，還為工業(yè)生產(chǎn)羥基化DHEA提供了理論基礎(chǔ)。

雙歧桿菌是人和動(dòng)物腸道中具有許多生理功能和保健功能的一種益生菌，由于外界環(huán)境、胃液等不利因素使雙歧桿菌難以到達(dá)腸液。蔣瑩子[31]等人以海藻酸鈉為膜材料、羧甲基殼為保護(hù)劑、氯化鈣為固定液，通過(guò)擠壓法將雙歧桿菌包埋在微膠囊中。雙歧桿菌借微膠囊的保護(hù)得以安全通過(guò)胃液抵達(dá)腸液并在腸液中溶解，結(jié)果表明此時(shí)雙歧桿菌起到保護(hù)腸道、調(diào)節(jié)菌群平衡、促進(jìn)身體狀況改善的功效。乳酸片球菌作為益生菌應(yīng)用廣泛，乳酸片球菌其中一種代謝物是Y-氨基丁酸，它對(duì)人體機(jī)能和生理功能有明顯的促進(jìn)作用。劉佳蘇[32]等利用海藻酸鈣包埋法固定乳酸片球菌，最后結(jié)果表明，海藻酸鈣可固定乳酸片球菌生產(chǎn)具有降血壓、鎮(zhèn)靜、催眠、抗衰老、預(yù)防和治療癲癇的作用，同時(shí)還具有改善正常人和患有抗精子抗體陽(yáng)性病人的精子頂體反應(yīng)Y-氨基丁酸。

壓瘡即所謂的壓力性潰瘍，是臨床常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。范海波[4]等以濕性愈合理論為基礎(chǔ)，探究液體輔料與海藻酸鈣醫(yī)用敷料聯(lián)合使用對(duì)壓瘡愈合的效果。結(jié)果表明二者聯(lián)合治療促進(jìn)了患者創(chuàng)面愈合、縮短了治療時(shí)間及提高了治療效率。

3 總結(jié)與展望

綜上所訴，海藻酸鈣來(lái)源于巨型海藻，由于具有良好吸濕性、生物相容性、凝膠性和止血性等特性以及且其纖維具有抗菌性、降解性等使海藻酸鈣成為近年來(lái)研究熱點(diǎn)。海藻酸鈣在固定化、醫(yī)用敷料、海藻酸鈣微球和微膠囊應(yīng)用頗多，現(xiàn)階段關(guān)于海藻酸鈣的研究方向主要在與海藻酸鈣其他物質(zhì)聯(lián)合使用以及用交聯(lián)、共混等方法使海藻酸鈣與其他物質(zhì)混合使用。本文研究了海藻酸鈣在醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的作用及現(xiàn)階段關(guān)于海藻酸鈣的研究現(xiàn)狀，并得知海藻酸鈣在藥物、環(huán)境及高分子材料學(xué)等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。根據(jù)研究推斷，海藻酸鈣將有望在環(huán)保材料方面、醫(yī)學(xué)技術(shù)中等有更好的發(fā)展。