《中國艾滋病診療指南（2018版）》解讀

沈銀忠

艾滋病是影響人類健康的重要公共衛(wèi)生問題，其規(guī)范診治對疾病的防治具有極其重要的意義。WHO、國際艾滋病聯(lián)盟、歐洲艾滋病臨床協(xié)會（European AIDS Clinical Society,EACS）和美國衛(wèi)生和人力服務部（United States Department of Health and Human Services,DHHS）及其他國家均發(fā)布了相應的診療指南[1-4]并定期進行更新。2005年，中華醫(yī)學會感染病學分會艾滋病學組制定了我國《艾滋病診療指南》第一版，并分別在2011年和2015年進行了更新[5]，2018年再次進行了修訂、更新和發(fā)布[6]。2018版指南是在前三版的基礎上，根據(jù)我國艾滋病臨床診療實踐和基于中國人群的研究數(shù)據(jù)以及國際最新研究結(jié)果進行的更新，更多體現(xiàn)了中國學者對此領域的貢獻。2018版指南既做到了與世界同步又體現(xiàn)了中國特色，因而在實際應用中也就更具可操作性和實用性。本次更新主要體現(xiàn)在艾滋病機會性感染和HIV相關腫瘤的診治、抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy,ART）、HIV暴露后預防和預防母嬰傳播方面。另外，還首次介紹了HIV暴露前預防，首次提出了HIV感染全程管理的概念，并對如何做好全程管理作了詳細介紹。

1 強化了艾滋病預防的理念

我國先前的艾滋病診療指南關注的重點是艾滋病及其相關疾病的診治，對HIV感染的預防往往未作介紹或僅在流行病學部分從傳染病預防的角度簡單提及。2018版指南除在流行病學部分從控制傳染源、切斷傳播途徑和保護易感人群三方面簡單介紹預防措施外，還就早期普遍抗病毒治療的實施、HIV暴露前和暴露后預防、母嬰傳播阻斷等方面進行了強調(diào)和規(guī)范，突出了注重疾病預防的理念以及ART對于預防HIV傳播的重要性。按照此版指南的推薦意見，臨床實踐中應貫徹所有患者盡早啟動ART的理念，這也是WHO提出的實現(xiàn)三個90%目標的主要措施。

ART可明顯改善HIV感染者的預后，同時減少HIV的傳播，且越來越多的研究表明早期ART更有利于改善患者預后和提高生存質(zhì)量[7]，因此，早期啟動ART以及 治療作為預防 的理念已成為目前預防HIV傳播的重要策略。2018版指南在ART啟動時機上首次提出：一旦確診HIV感染，無論CD4+T淋巴細胞水平高低，均建議立即開始治療。這與國內(nèi)外指南的推薦意見一致。隨著研究的深入，目前WHO及一些國際指南提出 快速啟動ART 的理念，WHO甚至提出了 診斷當日啟動ART 的概念[8]。鑒于目前尚無強有力的證據(jù)表明 診斷當日啟動ART 更有助于提高療效，且目前這一策略在不同環(huán)境條件下實施的可行性存在問題，因此，此版指南僅僅提出立即開始ART而并未作 診斷當日啟動ART 的推薦。

2018版指南將之前關于 HIV暴露后預防的內(nèi)容進行了擴展，形成了一個新的部分，即 HIV暴露處理與預防阻斷 。這一概念中包含了HIV暴露前預防和暴露后預防。近年來暴露前預防已經(jīng)成為預防HIV傳播的重要措施[9]，2018版指南中還首次對暴露前預防進行了介紹，但是鑒于目前藥物可及性以及實施中可能存在的倫理和技術層面上的問題，這版指南只是提及這一概念，并未對具體的藥物選擇和實施方法進行介紹，提示醫(yī)生在臨床實踐中可根據(jù)情況采取這一策略。這也從另一個側(cè)面反映我國在此領域尚需更多研究和實踐經(jīng)驗來支撐適合我國國情的暴露前預防實施方案。對于暴露后預防，此版指南重點更新了處理的原則和藥物推薦，推薦暴露后預防均采用三聯(lián)藥物治療，摒棄了之前根據(jù)暴露的程度決定使用兩聯(lián)還是三聯(lián)的做法；推薦的首選方案為替諾福韋（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）/恩曲他濱（emtricitabine,FTC）+整合酶抑制劑（integrase strand transfer inhibitors,INSTIs），如果INSTIs不可及，可以使用蛋白酶抑制劑（protease inhibitors,PIs）如洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir,LPV/r）和達蘆那韋/利托那韋（darunavir/ritonavir,DRV/r）；對合并腎臟功能下降者，可以使用齊多夫定（zidovudine,AZT）/拉米夫定（lamivudine,3TC）。

就預防艾滋病母嬰傳播，此版指南推薦盡早ART+安全助產(chǎn)+產(chǎn)后喂養(yǎng)指導。所有感染HIV的孕婦不論其CD4+T淋巴細胞計數(shù)多少或臨床分期如何，均應終生接受ART，推薦的首選方案：TDF/FTC+LPV/r[或拉替拉韋（raltegravir,RAL）]。首次強調(diào)孕婦產(chǎn)前和產(chǎn)后均應接受ART，并推薦將RAL作為ART首選藥物。HIV感染母親所生兒童應在出生后盡早（6～12 h內(nèi)）服用抗病毒藥物。此版指南首次推薦根據(jù)孕婦產(chǎn)前是否充分接受了ART以及HIV是否得到有效抑制的情況，調(diào)整新生兒接受抗病毒治療的藥物選擇和治療時間。簡單理解就是對于產(chǎn)前未接受充分ART的孕婦所生嬰兒應適當延長預防性抗病毒治療的時間。

2 突出了核酸檢測在診斷和治療中的價值

之前的指南在HIV感染診斷方面強調(diào)了HIV抗體確認試驗的重要性。此版指南強調(diào)HIV核酸定性或定量檢測也可作為診斷的重要依據(jù)，尤其是對于確認試驗結(jié)果為 不確定 的患者。此版指南推薦對HIV感染的高危人群進行早期檢測以便盡快明確是否存在HIV感染，此外強調(diào)醫(yī)療機構(gòu)應提供包括核酸檢測在內(nèi)的檢測咨詢服務。這些更新體現(xiàn)了核酸檢測在早期明確HIV感染方面的重要性，提示HIV核酸檢測應成為提供HIV關懷和服務醫(yī)療機構(gòu)中的必備檢測項目之一。

對于接受ART的患者，此版指南增加了HIV核酸檢測頻率的推薦，體現(xiàn)核酸檢測在檢測抗病毒療效、及早發(fā)現(xiàn)抗病毒治療失敗方面的重要性。此次更新中提出：ART初始治療或調(diào)整治療方案前、初治或調(diào)整治療方案初期每4～8周檢測1次。ART后患者病毒載量低于檢測下限后，每3～4個月檢測1次，對于依從性好、病毒持續(xù)抑制達2～3年以上、臨床和免疫學狀態(tài)平穩(wěn)的患者可每6個月檢測1次，但如出現(xiàn)HIV相關臨床癥狀或使用糖皮質(zhì)激素或抗腫瘤化療藥物則建議每3個月檢測1次HIV載量。這些與DHHS和EACS指南的推薦意見一致，與此同時，此版指南并沒強調(diào)每3個月檢測1次CD4+T淋巴細胞計數(shù)的必要性，而建議應根據(jù)情況適當減少檢測頻率。此外，此版指南增加了CD4+/CD8+T淋巴細胞比值檢測在檢測ART后免疫重建效果中作用的闡述，體現(xiàn)了近年來人們對CD4+/CD8+T淋巴細胞比值檢測價值認識的深入。

3 艾滋病合并結(jié)核病和隱球菌腦膜炎治療方案更新幅度大，突出了中國研究者的貢獻

結(jié)核病和隱球菌腦膜炎一直是影響我國艾滋病患者預后的主要疾病，此版指南基于中國研究者的實踐和研究進展，結(jié)合先前發(fā)表的相關專家共識[10-11]，重點更新了這兩類疾病的治療策略和方案，使得指南更適合中國國情，可操作性更強。

艾滋病患者合并隱球菌腦膜炎的病原治療分誘導期、鞏固期、維持期三個階段進行，具體方案中增加了《隱球菌性腦膜炎診治專家共識》中的中國專家推薦意見，在誘導期藥物選擇、藥物劑量和抗真菌治療療程上均參照了中國的專家方案，不同于DHHS關于艾滋病機會感染指南中的推薦意見[10]。對于合并隱球菌腦膜炎的患者的ART時機，上一版指南沒有作出具體推薦，臨床上可操作性較差；此版指南作了明確的推薦：過早進行ART可能會增加病死率，故應考慮適當延遲ART，一般以正規(guī)抗隱球菌治療后4～6周啟動ART為宜。此次更新與WHO有關HIV合并隱球菌腦膜炎的指南推薦意見一致[12]。

艾滋病患者合并結(jié)核病的診治方案參照了我國研究者共同發(fā)布的《HIV合并結(jié)核分枝桿菌感染診治專家共識》，使得合并感染的診治更適合我國臨床實踐[11]。就HIV合并結(jié)核病患者的ART方案，此版指南中增加了INSTIs類藥物選擇的推薦。近年來研究顯示，對于不能使用含依非韋倫（efavirenz,EFV）的ART方案患者，可選擇INSTIs類藥物，其中RAL與利福平合用時可能須要調(diào)整其劑量；研究顯示含多替拉韋（dolutegravir,DTG）（50 mg，2 次/d）的ART與含利福平的抗結(jié)核方案合用時[13]，可取得很好的抗病毒和抗結(jié)核療效?；谶@些研究，目前國內(nèi)外指南增加了DTG作為合并結(jié)核病患者ART選擇藥物的推薦。

4 抗病毒治療推薦方案向便捷、高效、低毒的方向發(fā)展

2018版指南首次將單片合劑[丙酚替諾福韋/恩曲他濱/艾維雷韋/考比司他（tenofovir alafenamide/emtricitabine/elvitegravir/cobicista,TAF/FTC/EVG/c）和阿巴卡韋/拉米夫定/多替拉韋（abacavir/lamivudine/dolutegravir,ABC/3TC/DTG）]作為優(yōu)選方案進行推薦；首次將DTG、DRV/c、利匹韋林和TAF作為優(yōu)選推薦藥物寫進指南。這與DHHS、EACS以及WHO等推薦的指南意見一致，體現(xiàn)了ART向便捷、高效、低毒方向發(fā)展。目前的研究表明INSTIs類藥物尤其是DTG具有耐藥屏障高、安全性和耐受性好、療效強大、服用方便等特點，已經(jīng)成為ART的優(yōu)選推薦藥物[14]。

此外，此版指南不再使用一線方案和首選方案這類術語，而改為優(yōu)選方案”，也提醒臨床醫(yī)師在選擇ART方案時應按照當前的研究證據(jù)選擇更利于患者提高生活質(zhì)量這一原則來進行。此版指南中推薦了我國研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的融合抑制劑艾博衛(wèi)泰以及三合一制劑奈韋拉平齊多拉米，體現(xiàn)了我國學者對艾滋病治療的貢獻。

研究表明我國未接受ART的HIV感染者中HBV和HCV感染率高[15]，對這類患者的規(guī)范診治至關重要。關于特殊人群抗病毒治療方面，指南更新主要體現(xiàn)在：合并HBV或HCV感染者的ART方案選擇以及注意事情，尤其對新型抗HCV藥物[直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents,DAAs）]與ART藥物之間相互作用的問題進行了強調(diào)。隨著DAAs在我國的普及，這類藥物使用越來越多，本指南對這類合并感染的治療進行規(guī)范實屬必要。已有研究報道使用DAAs后導致HBV激活的病例[16]，因此，此次更新首次提到HCV/HIV合并感染者應用DAAs治療前應常規(guī)進行HBV標志物篩查。

在抗病毒治療監(jiān)測方面，強調(diào)了耐藥檢測的重要性并首次提及治療藥物濃度檢測（therapeutic drug mornitoring,TDM）的理念。關于TDM，本版指南作了以下推薦：特殊人群用藥在條件允許情況下可進行TDM，如兒童、妊娠婦女及腎功能不全患者等。國外指南建議HIV感染者在接受ART前以及抗病毒治療失敗時均應及時進行耐藥檢測，我國由于這一檢測技術的可及性問題，很多醫(yī)療機構(gòu)均無法進行耐藥檢測。本版指南中關于耐藥檢測的推薦意見為：對于抗病毒治療失敗者，耐藥檢測在病毒載量＞400 拷貝/ml且未停用抗病毒藥物時進行，如已停藥需在停藥4周內(nèi)進行基因型耐藥檢測。WHO指南推薦抗病毒治療6月后如病毒載量＞1000 拷貝/ml時應及時進行耐藥檢測[17]，我國將這一標準調(diào)整至400 拷貝/ml，基于我國目前病毒載量檢測技術的靈敏度以及便于更早發(fā)現(xiàn)耐藥的考慮。我國指南的推薦意見進一步規(guī)范了對耐藥患者的處理原則。

5 更新抗病毒治療失敗的定義及其處理規(guī)范

此版指南將抗病毒治療失敗定義為在持續(xù)進行ART的患者中，開始治療（啟動或調(diào)整）48周后血漿HIV RNA持續(xù)＞200 拷貝/ml；或病毒學反彈：在達到病毒學完全抑制后又出現(xiàn)HIV RNA≥200 拷貝/ml的情況。上一版指南中該定義限定在400 拷貝/ml，此次降低了判斷失敗標準的下限，有助于更早發(fā)現(xiàn)抗病毒治療失敗的情況。這一標準與DHHS指南中的判斷標準一致。

此版指南中關于耐藥患者的處理建議更具可操作性：對于耐藥的患者，應首先評估患者的治療依從性、藥物-藥物或藥物-食物相互作用；及時進行耐藥檢測；新的ART方案中至少包含2種，最好3種具有完全抗病毒活性的藥物；方案中常包含增強PIs或INSTIs或融合抑制劑。此次更新是基于一項有我國研究者參與的多中心臨床研究，該研究比較了含LPV/r和DTG的方案對于抗病毒治療失敗患者療效和安全性，結(jié)果顯示DTG方案的療效優(yōu)于LPV/r方案，這提示INSTIs類藥物也是治療耐藥患者的重要選擇[14]。此外，我國自主研發(fā)的艾博衛(wèi)泰的臨床研究也顯示其對耐藥患者有很好的治療作用。

6 首次規(guī)范了HIV單陽家庭的生育問題

隨著ART方案的不斷優(yōu)化，艾滋病患者的預后和生存質(zhì)量得到了明顯改善。HIV感染者家庭的生育問題已經(jīng)成為臨床醫(yī)師必須關注的重要問題。我國之前一直沒有這方面的具體操作指南，醫(yī)生在臨床實踐中往往參考國外的做法來進行，但缺乏統(tǒng)一性和規(guī)范性。2018版指南第一次提出這個問題并對其進行了規(guī)范。該指南強調(diào)了單陽家庭陽性方應盡早接受ART并使病毒得到有效抑制后再考慮生育。在男陰女陽家庭，在女方接受ART且病毒載量已經(jīng)得到控制的情況下可選擇體外授精。在男陽女陰家庭選擇捐贈精子人工授精可以完全避免HIV傳播的風險。如果不接受捐贈精子，也可以在男方進行ART達到持續(xù)病毒抑制后，考慮在排卵期進行自然受孕。這一規(guī)范對于減少夫妻間HIV傳播以及HIV母嬰傳播具有極其重要的意義。

7 首次提出HIV感染的全程管理理念

ART的出現(xiàn)和應用使艾滋病成為一種慢性病，感染科醫(yī)生從主要診治各種機會感染和HIV相關性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)樘峁┌ǜ鞣N非HIV相關的慢性并發(fā)癥在內(nèi)的綜合診治服務，這給感染科醫(yī)生提出了挑戰(zhàn)，ART帶來疾病譜的變化也相應改變著HIV感染者的診治和關懷模式。在這樣的大背景下，2018版指南于國內(nèi)外首次提出 全程管理的概念。全程管理是指HIV感染者在確診后，多學科合作團隊為其提供的一種全程綜合診治和服務關懷管理模式。HIV感染的全程管理概念的提出體現(xiàn)了我們對HIV感染者關懷和管理理念與模式的變化，其核心思想是通過多學科合作來進行個體化治療，從而實現(xiàn)從疾病預防到治療的全方位管理，也體現(xiàn)了一個大健康的概念。這一概念的提出體現(xiàn)了中國學者對HIV研究和管理的貢獻。

全程管理關注的環(huán)節(jié)主要包括五個方面：①HIV感染的預防和早期診斷；②機會性感染的診治和預防；③個體化抗病毒治療；④非HIV定義性疾病的篩查與處理；⑤社會心理綜合關懷。

在這些環(huán)節(jié)中，個體化抗病毒治療首次將個體化醫(yī)療的概念應用于艾滋病患者的關懷服務中的體現(xiàn)，也是基于我國人群的研究結(jié)果而提出的。有研究發(fā)現(xiàn)我國接受ART的HIV感染者，EFV每日600 mg的劑量情況下，有22%的患者的血藥濃度仍不在治療窗之內(nèi)[18]；來自協(xié)和醫(yī)院的研究則認為中國艾滋病人群尤其是體質(zhì)量低于 60 kg的患者，服用EFV 400 mg就可達到治療效果[19]。這提示在進行ART時，應體現(xiàn)個體化，在我國人群中可采用EFV 400 mg這一劑量，這與WHO指南中推薦300 mg TDF+300 mg 3TC+400 mg EFV作為ART選擇方案之一的推薦意見是一致的[17]。在具體的臨床實踐中，TDM是進行個體化ART的重要方法，此版指南中首次介紹了進行TDM的適應證。與此同時，這版指南還首次提出了簡化治療的原則以及可供選擇的簡化方案。

在全程管理中，強調(diào)了各種慢性并發(fā)癥或合并癥的篩查、診治和處理的基本原則，體現(xiàn)了慢病管理的思想。此外，還包括對患者心理健康、生活方式、生育、疫苗接種、旅行、臨終關懷等問題的關注，體現(xiàn)了對HIV感染者全方位全生命周期的關懷。

全程管理的診治模式是一種以感染科醫(yī)生參與的多學科協(xié)作診治模式。由于這一概念是第一次提出，全程管理的模式仍需在實踐中豐富其內(nèi)涵并不斷優(yōu)化。

8 結(jié) 語

2018版指南是由艾滋病專業(yè)學組和中國疾病與預防控制中心首次聯(lián)合發(fā)布的指南，體現(xiàn)了疾病預防和診治的密切結(jié)合；指南更新的幅度超過以往，參與的專家眾多，從更新到發(fā)布前后歷時近一年。此版指南更多是基于中國臨床實踐和研究結(jié)果，是一部既具中國特色又與國際接軌的指南，很多理念比如全程管理、個體化治療、單陽家庭生育、TDM、HIV暴露前預防和簡化治療等是首次提出或?qū)懭胫袊改?，體現(xiàn)了中國學者在此領域研究的貢獻和進展。隨著我國艾滋病臨床實踐經(jīng)驗的積累以及基于我國臨床實踐研究的增多，更多理念和規(guī)范將不斷被提出和完善，為將來指南的更新奠定堅實基礎。