MRI在評估肝細胞癌分化程度中的研究進展

成東亮，黃偉康，文戈，劉健萍，高明勇*

作者單位：

1. 佛山市第一人民醫(yī)院影像科，佛山 528000

2. 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院增城院區(qū)影像中心，廣州 511300

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床常見的惡性腫瘤。目前，臨床上多釆用影像學檢查與甲胎蛋白等標志物檢測相結合的方法診斷HCC，但最終確診仍需依靠穿刺活檢或手術病理。分化程度低的HCC預后較差，術后5年復發(fā)率達75%[1]、肝移植后復發(fā)率也達8%～20%[2]。因此，客觀評價腫瘤的病理分級對于治療方案的選擇、預后的評估有重要的意義。本文針對MRI在評估HCC分化程度中的研究進行綜述。

1 常規(guī)MRI表現(xiàn)

肝癌常規(guī)MR表現(xiàn)如大小、邊緣、囊變壞死等能否反映肝癌的病理分化程度？Chang等[3]研究發(fā)現(xiàn)HCC分化越差，腫瘤則越大，更易向肝外生長。Pawlik等[4]研究發(fā)現(xiàn)大于5 cm的HCC分化差、易于發(fā)生隱匿性血管侵犯，但也有學者認為腫瘤的大小、形態(tài)與分化程度并無顯著相關[5]。聶東雷[6]發(fā)現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級HCC腫瘤出血、壞死多見，可能與腫瘤血管不成熟，容易出血壞死有關。此外，胡國祥等[5]認為腫瘤邊緣與其病理分化程度相關，形態(tài)規(guī)則且邊緣清楚的多為高分化，低分化HCC往往形態(tài)不規(guī)則且邊緣模糊。綜合看來，肝癌的形態(tài)學表現(xiàn)對肝癌病理分化的評估有一定意義，肝癌的病理級別越高，腫瘤往往越大、邊緣更不清楚、瘤內易于出血和壞死。

2 三期增強掃描

眾所周知，肝癌在從再生結節(jié)至小肝癌的發(fā)展過程中，伴隨著肝動脈供血的增加和門靜脈供血的減少，典型HCC表現(xiàn)為動脈期明顯強化而門脈期、延遲期迅速退卻的“快進快出”模式。HCC的三期增強強化特點與腫瘤病理分化程度有明顯相關性，分化好的HCC由于肝竇微血管化不完全(微血管形成數目較少或微血管不成熟)和(或)腫瘤組織內門靜脈系統(tǒng)破壞不完全，可接受肝動脈、門靜脈或雙重供血，常以門靜脈期強化為主或表現(xiàn)為“雙期增強”；低分化HCC以肝動脈供血為主，動脈期常顯著強化[7]。此外，低分化肝癌門脈期對比劑廓清較快，這種廓清模式與腫瘤細胞層厚度及肝竇大小相關[8]。需要注意的是，肝硬化背景也可能是影響對比劑廓清快慢的因素之一[9]。

增強掃描對于HCC分化程度的評估依賴于準確的三期掃描，尤其是動脈期。臨床上在對比劑注射速率2.5～3.0 ml/s的情況下，注射后15 s開始動脈期掃描，但患者個人情況包括體重、呼吸狀況、是否有肝硬化背景以及對比劑的用量和注射速度均會影響動脈期的捕捉，在一定程度上影響結果判讀。其次，臨床上對于強化程度多基于主觀判斷，對于強化程度的量化存在差異，采用信號增強率可在一定程度上克服主觀影響[10]。

當HCC膨脹性生長，鄰近肝組織受壓，纖維組織增生，缺乏上皮組織而形成所謂的“假包膜”。病理學上“假包膜”內層由新生小血管或小膽管組成，增強時常明顯強化，外層則是壓迫引起的纖維組織增生帶，強化不明顯。黃小芳[11]發(fā)現(xiàn)假包膜在低分化HCC中完整率低，動脈期強化明顯，而高分化HCC包膜完整率高，門脈期強化明顯，這種強化模式可能與腫瘤間質產生的促血管生成的細胞因子有關。有研究發(fā)現(xiàn)無包膜的HCC分化程度多較低，更易于發(fā)生血管侵犯[12]。因此，“假包膜征”是肝癌增強掃描較為特異性的影像表現(xiàn)，其通過限制腫瘤細胞肝內及遠處轉移、影響患者的預后。

3 DWI序列

DWI序列作為目前腹部掃描的標準方案，廣泛應用于HCC診斷及研究中。腫瘤惡性增殖，伴隨著細胞密度、細胞核漿比增加，因此肝細胞癌 ADC值明顯低于正常肝組織。臨床上多b值應用廣泛，b值常用范圍在0～1800 s/mm2之間，MR成像序列對水分子的擴散敏感性隨著b值的增加而增加，但圖像信噪比則相應下降，有研究發(fā)現(xiàn)b選擇800～1000 s/mm2時DWI對肝細胞癌的檢出及定性具備一定優(yōu)勢[13]。多項研究認為低分化HCC ADC值顯著降低，但高、中分化HCC之間平均ADC存在重疊[13-14]。Nasu等[15]研究表明，HCC的組織學分級與平均ADC值無關，這種差異可能與T2的穿透效應、灌注效應以及其他未知的因素有關。Hirano等[16]認為惡性腫異質性明顯，細胞最致密的區(qū)域ADC值往往更小，平均ADC值并不能真實地反映細胞密度、病理分化程度；此外，囊變、壞死灶等因素也會影響ADC值。因此，有學者提出最小ADC值更能真實地反映腫瘤病理分化程度，但研究表明不同分化程度的HCC最小ADC也存在重疊[14]。

DWI信號不僅僅代表水分子的擴散運動，在擴散敏感梯度場方向上的各種運動都會改變信號，如動脈搏動、呼吸和血流灌注等[17]。有學者認為HCC的ADC值更多反映的是腫瘤微毛細血管灌注，特別是利用小b值時[18]。HCC 分化程度較低時，腫瘤血管增多、血流灌注和微循環(huán)增加，腫瘤細胞密度增加等均可改變ADC值，腫瘤組織內血流灌注和微循環(huán)等非布朗運動水分子的增加可抵消細胞密度增加形成的擴散限制，最終導致ADC值增加[19]。此外，實際研究中是根據DWI信號強度變化而計算出ADC值，b值的選擇以及ADC值的計算方法、ROI的劃取均會影響ADC值。

總而言之，影響ADC值的因素眾多，DWI在一定程度上反映了腫瘤細胞的增殖，可作為預測HCC分化程度的重要依據，但不同級別的HCC在ADC部分存在重疊。

4 IVIM技術

如上所述，通過ADC值反映水分子的擴散運動具有一定的局限性，微循環(huán)血流灌注的存在往往會導致測得的ADC 值結果高于真實值[19]。雙指數模型通過掃描一系列的b值，以定量參數表示出來，恰好彌補了單指數模型的不足。研究表明基于IVIM生成的ADC值、D值對于鑒別低級別HCC和高級別HCC具有重要的參考價值，并且D值比ADC值具有更高的檢驗效能[20-21]。究其原因可能D值除去了微血管灌注對于信號的抵消效應。此外，IVIM原理認為D*值和f值均與組織灌注水平相關，有學者認為D*值及f值在一定程度上可反映腫瘤的新生血管與組織灌注，分化差的腫瘤毛細血管增生明顯，微循環(huán)灌注效應越顯著[22]，但這種改變在HCC中未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異，原因可能與病灶位置及供血動脈有關[23]。也有研究認為D*和f值并不能準確評估腫瘤的分化程度，是由于技術固有的不穩(wěn)定性[24]；此外，D*值及f值不還反應器官分泌過程，例如肝臟內導管液體流動等，這些都會影響腫瘤灌注相關參數[25]。綜上所述，D*值、f值易受多種因素的影響，意義尚不明確，其在評估HCC分化中作用仍需要進一步證實。

5 對比劑

對比劑根據生物學分布可分為細胞外間隙非特異性對比劑、肝細胞特異性對比劑、網狀內皮系統(tǒng)對比劑、血池分布對比劑等。其中Gd-DTPA是臨床上最為廣泛應用的非特異性對比劑，其增強原理主要根據組織及病灶的血供及微血管通透性差異，臨床上部分微小HCC由于肝動脈血供少，Gd-DTPA動態(tài)增強不典型，病灶檢出與定性有一定難度；此外，部分肝臟局灶性病變的強化特點與HCC相仿，Gd-DTPA對于這兩部分疾病診斷和鑒別診斷有一定困難。

錳螯合劑如Mn-DPDP是一種肝細胞特異性對比劑，Mn可以通過肝細胞膜上的慢鈣通道進入細胞內，后由膽系排泄，被肝細胞攝取后分解出來的錳產生強的縮短T1效應，提高肝實質和肝癌病灶的信號對比，因此Mn的攝入量、速率一定程度上反映癌細胞與正常肝細胞之間的差異。分化差的HCC部分或全部喪失攝取Mn的功能，Kim等[26]中采用病變與肝臟的信噪比、增強率作為評估指標，發(fā)現(xiàn)高分化HCC的增強率顯著高于中、低分化HCC，但總體差異不顯著。Sutcliffe等[27]將其應用于86例HCC患者，發(fā)現(xiàn)在128處病灶中，105處分化良好肝癌24 h后有101處表現(xiàn)為錳滯留(96%)，說明Mn-DPDP MRI延遲相的強化程度與組織分化程度相關。因此，Mn-DPDP MRI可用于評價腫瘤的惡性程度，為指導臨床制定合適的治療方案和手術切除范圍提供信息。

Gd-EOB-DTPA是特異性肝膽系統(tǒng)MRI對比劑，它既具有特異性細胞外間隙對比劑的特點，又可與血漿蛋白結合被肝細胞特異性吸收。肝膽特異期HCC無法攝取對比劑而呈低信號，可提高檢出率，但信號程度與組織分化程度的相關性存在一定爭議。Kim等[28]比較了不同分化程度HCC肝膽期相對信號值和相對強化比，發(fā)現(xiàn)隨著HCC分化程度的降低，相對信號值和相對強化比均顯著降低。Choi等[29]發(fā)現(xiàn)從再生結節(jié)發(fā)展至進展期 HCC，肝細胞膜上OATP1B3蛋白攝取對比劑水平降低，造成膽管期信號會逐漸減低，意味著隨分化程度降低，HCC攝取對比劑會逐漸減少。也有學者認為肝膽期信號預測HCC分化程度的價值有限。Channual等[30]認為其可定量鑒別低級別DNs與高級別DNs和高級別HCC，但在高、低級別HCC之間存在顯著重疊，與病理分級不存在相關性。Kitao等[31]指出對比劑的攝取主要與肝細胞膜表面OATP1B3的表達有關，而與腫瘤的分化無關。目前相關的研究結論尚不一致，可能與大多數研究并未考慮HCC病灶的大小、內部組織的異質性等問題有關。

超順磁性氧化鐵(superparamagnetic iron oxide，SPIO)是網狀內皮細胞特異性對比劑，可被來自肝脾的Kupffer細胞攝取，從而反映功能性Kupffer細胞的數量。SPOI被Kupffer細胞吞噬后，能夠快速地縮短橫向弛豫時間T2和T2*，縮短T2信號，使正常肝組織信號強度明顯降低，而HCC由于缺乏或含有很少的Kupffer細胞，信號強度保持不變而呈高信號。研究表明SPOI增強MRI能提高肝癌的檢出率，還能間接反映組織內Kupffer細胞的數量，可以預測肝癌的組織學分級[32-33]。Imai等[34]研究表明在SPIO增強T2WI上，高分化HCC呈等或低信號，而分化中等或差的HCC為高信號，且腫瘤病變與非腫瘤的信號比、腫瘤組織和非腫瘤組織的Kupffer數量比之間有很好的相關性。當然，Kupffer細胞吞噬SPIO還與其吞噬能力有關，肝硬化背景下細胞吞噬能力下降。

綜上所述，MR多模態(tài)技術有助于評估HCC的分化程度，但結果各異，缺乏統(tǒng)一的結論。存在的問題主要包括：(1)大多數研究均為回顧性單中心、小樣本的研究，所得結論需要大型的前瞻性隊列研究驗證；(2) MR成像影響因素復雜，需要規(guī)范掃描標準才有助于準確評估；(3)醫(yī)師閱片存在主觀性。因此我們需要整合既往研究，建立多中心、多參數、標準化的數據庫才有利于精準評價HCC的分化程度。

利益沖突：無。