靜脈竇血栓的治療進展

杜堅，張紅梅，劉愛東

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610500)

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis,CVST)是一種較為少見的腦血管病，在一般人群中發(fā)病率僅百萬分之五[1]，以中青年人為主，女性多于男性，主要有靜脈回流受阻所引起的顱內(nèi)高壓、癲癇、神經(jīng)功能缺損等表現(xiàn)，嚴(yán)重時可引起意識障礙、腦疝而迅速死亡。因而，早期確診并對疾病采取及時有效的治療措施直接關(guān)系患者的預(yù)后。本文將結(jié)合國內(nèi)外文獻對近年來顱內(nèi)靜脈竇血栓治療的一系列措施進行綜述，以為今后的臨床工作提供參考。

1 抗凝治療

CVST的急性期通常會將抗凝治療作為首選。臨床醫(yī)師常根據(jù)患者體重選擇靜脈使用肝素或皮下注射低分子肝素。有研究表明肝素的抗凝治療效果優(yōu)于低分子肝素[2]，原因可能如下：肝素與抗凝血酶結(jié)合后形成的復(fù)合物可滅活多種凝血因子并使凝血因子滅活速度極大增加，其中以IIa和Xa最易受抑制，而要滅活I(lǐng)Ia需肝素、抗凝血酶、IIa形成三聯(lián)復(fù)合物才能實現(xiàn)，這需要肝素鏈有足夠的長度，相對分子質(zhì)量達到5 400以上。而低分子肝素由于其相對分子質(zhì)量較小，不能形成三聯(lián)復(fù)合物，因而對IIa的滅活能力明顯下降，這導(dǎo)致低分子肝素抑制接觸性血栓的能力降低。但低分子肝素在血小板減少癥發(fā)生率低、出血風(fēng)險較小、不需監(jiān)測凝血象、生物利用度高、半衰期長等方面具有明顯治療優(yōu)勢[2-4]。通常認為，出血為抗凝治療的禁忌癥之一，但不少研究揭示肝素的使用不會導(dǎo)致新發(fā)顱內(nèi)出血或增加不良預(yù)后，對于CVST的患者有明確的獲益[5- 6]。有研究者在已有靜脈性出血的CVST患者中行抗凝治療，結(jié)果提示顱內(nèi)血腫并未進一步擴大，而未接受抗凝治療的患者死亡率明顯增高—提示抗凝治療獲益明確[7]。美國心臟協(xié)會指南亦推薦，即便是存在顱內(nèi)出血，CVT急性期仍應(yīng)行抗凝治療[8]?？鼓^程中可能伴隨如牙齦、鼻粘膜甚至上消化道出血等不良反應(yīng)。

有研究者將抗凝治療與抗血小板治療相結(jié)合，這多用于那些合并心臟疾病的患者[9]。兩者聯(lián)用是否比但用抗凝治療更能使患者獲益，這一點目前有待商榷，但無疑增加了出血風(fēng)險。

在急性期之后的穩(wěn)定期，仍需要口服抗凝藥物進行維持治療，最常用的口服抗凝藥物為華法林，療程3個月至1年不等，具體的抗凝時間依據(jù)為患者的再栓塞風(fēng)險及血栓形成傾向[10]，即使靜脈竇已再通，部分有血栓形成傾向的患者仍需終生抗凝，服用期間監(jiān)測INR值，保持在2～3為達標(biāo)狀態(tài)。部分CVST的特殊群體，如處于妊娠早期狀態(tài)的女性應(yīng)慎用華法林，因其具有致畸性，可通過胎盤屏障致胎兒骨骼及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常[11]。對此，有研究者使用了新型抗凝藥，如達比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。其中阿哌沙班在孕婦中為B類用藥，被認為在育齡期女性患者中使用更為安全。阿哌沙班還能被掰碎并通過胃管服用，適用于那些病情危重或吞咽障礙的患者[1]。葡萄牙有一項單中心回顧性研究，讓CVST患者維持期服用達比加群110 mg/d或150 mg/d，結(jié)果顯示與華法林等傳統(tǒng)藥物相比其出血風(fēng)險及副作用更小，在中位隨訪期內(nèi)(19個月)未發(fā)生再栓塞等事件[12]。

2 藥物溶栓

研究者們通常將抗凝治療效果不佳、神經(jīng)功能不斷惡化、意識狀態(tài)陷入昏迷作為啟動血管內(nèi)治療的指征，包括靜脈竇內(nèi)藥物溶栓、機械碎栓、吸栓、球囊擴張、機械取栓等。有相關(guān)研究在CVST患者的腦靜脈竇內(nèi)留置微導(dǎo)管，用生理鹽水配制的尿激酶勻速泵入進行溶栓治療，根據(jù)復(fù)查腦血管造影的結(jié)果確定微導(dǎo)管的留置時間。該研究將接受局部溶栓與系統(tǒng)性抗凝治療的患者形成對照，結(jié)果證實局部靜脈竇溶栓的再通率明顯高于系統(tǒng)性抗凝[13]。并且，相較于全身系統(tǒng)性地泵入溶栓藥物，局部的顱內(nèi)靜脈竇溶栓是將微導(dǎo)管送達局部血栓處，并持續(xù)小劑量釋放溶栓藥物(如尿激酶，rtPA等)使局部血栓溶解[14]。這能使藥物聚焦于血栓局部，增大與血栓接觸的藥物濃度，使用更少的藥物劑量，用更少的時間更為有效地溶解血栓，并能減少顱內(nèi)出血的風(fēng)險[2,14]。近年來使用的溶栓藥物能相對快速的代謝，如尿激酶，rtPA。有研究者建議最初使用尿激酶10萬到60萬單位，隨后24 h內(nèi)以8萬到12萬單位/h維持注入；rt-PA從最初使用1～5 mg，到隨后1～2 mg/h持續(xù)注入維持24 h或是更長時間，研究結(jié)果表明尿激酶和rt-PA表現(xiàn)出相似的有效性[15]，且局部溶栓的顱內(nèi)并發(fā)癥與系統(tǒng)性抗凝相差不大[16]。但若患者溶栓前已有顱內(nèi)出血，采取局部溶栓治療后存在出血擴大的風(fēng)險，因此該類患者不推薦靜脈竇內(nèi)溶栓治療；另外，外傷性顱內(nèi)出血應(yīng)作為藥物溶栓的禁忌癥。

3 機械取栓

對于部分隱匿起病的患者來說，由于早期癥狀不典型未能及時診斷治療而可能致血栓機化，此時阻塞的靜脈不能單靠溶栓藥物在短時間內(nèi)獲得再通，而延長溶栓時間可能結(jié)局并不理想—給患者帶來不可逆的腦損傷甚至增加出血風(fēng)險，尤其對于部分已顱內(nèi)高壓形成腦疝的患者來說，時間更是分秒必爭。因此，很多研究者嘗試聯(lián)合機械碎栓、吸栓、取栓的方式，如采用流體或?qū)Ыz碎栓將血栓進行物理分割，用球囊擴張的方式松動血栓，以增加與溶栓藥物的接觸面積[17]，在此基礎(chǔ)上結(jié)合負壓吸栓裝置，如Angiojet系統(tǒng)或Penumbra抽吸系統(tǒng)將血栓抽離栓塞部位，使血管獲得再通。且研究者們大膽使用了動脈取栓的裝置，使得血栓阻塞的靜脈竇在短時間內(nèi)獲得再通，顱內(nèi)壓得以迅速下降，這相較于靜脈竇溶栓有明顯優(yōu)勢。

機械取栓裝置的個體化選擇隨著技術(shù)的發(fā)展也在不斷地迭代，從Rheolytic裝置、Merci 取栓裝置、Penumbra抽吸系統(tǒng)、球囊血管成形術(shù)到Solitaire FR取栓裝置都各有其特點。

3.1 Angiojet裝置

Rheolytic中的Angiojet是一種血栓清除裝置，它可以通過雙腔導(dǎo)管的流入腔高速噴射流體擊碎血栓，或是噴射溶栓劑，同時通過流出腔將噴射的溶液流吸出，從而在導(dǎo)管尖端形成真空效應(yīng)，通過負壓吸栓。該效應(yīng)形成的抽吸力量大，能快速地使血管再通并減少溶栓藥物的劑量，國內(nèi)主要用于外周血管及冠狀動脈的取栓，國外已有不少研究者將之用于顱內(nèi)靜脈竇取栓。但如果血栓已陳舊、機化可能對Angiojet的藥物噴射或吸栓并不敏感，且在輸送至乙狀竇及橫竇時，該裝置體積過大，不夠靈活[1,18]；吸栓的同時也會損失少量血液，嚴(yán)重貧血的患者應(yīng)慎用該裝置；高速噴射的流體會破壞紅細胞，造成一過性的肌紅蛋白尿，因此對腎功能不全的患者也應(yīng)謹慎使用[19]。

3.2 Merci 取栓裝置

Merci 作為第一代取栓裝置已在2004年獲美國FDA批準(zhǔn)用于臨床，然而由于其操作復(fù)雜，價格昂貴，取栓后并發(fā)癥、死亡率相對較高，血運重建率相對較低，未獲我國許可。國外早期多用于急性缺血性腦血管病機械取栓而罕有用于靜脈取栓的嘗試，且該裝置在用于迂曲血管取栓時其成功率不及Trevo或Solitaire支架取栓[20]。

3.3 Penumbra抽吸系統(tǒng)

Penumbra是一種通過近端取栓的裝置，該系統(tǒng)作用于血栓近端表面，將血栓通過一個抽吸平臺從血管中緩慢吸出，從而改善供血[21]。國內(nèi)將Penumbra抽吸系統(tǒng)用于靜脈竇取栓的嘗試較少，有個案報道，將Penumbra抽吸系統(tǒng)的使用與局部藥物溶栓(尿激酶)相結(jié)合而成功使靜脈竇獲得再通及患者預(yù)后良好的案例；國外更有研究者，將Penumbra抽吸取栓單用或與rt-PA局部溶栓、球囊擴張成形術(shù)、Solitaire支架取栓相結(jié)合，并取得良好預(yù)后[22]。盡管如此，Penumbra抽吸系統(tǒng)用于靜脈竇取栓由于受某些局限，僅用于少量案例，有研究者表示，在取較為堅硬的亞急性或慢性血栓時，該裝置缺乏足夠的近端支撐力[18]，對于Penumbra抽吸系統(tǒng)再灌注導(dǎo)管尺寸的選擇、是否使用導(dǎo)引導(dǎo)管等問題仍存在爭議[15]。

3.4 Solitaire支架取栓

Solitaire支架有很強的可塑性和可操作性，能在取栓操作中重復(fù)釋放支架及拉出血栓，可實現(xiàn)迅速的血管再通。近年來，Solitaire支架被廣泛地用于血管閉塞、栓塞及動脈瘤的輔助治療等，成為已錯過靜脈溶栓時間窗的急性缺血性卒中快速、有效的治療手段[23]。國外有個案報道，研究者在顱內(nèi)靜脈竇血栓的血管內(nèi)治療中將Solitaire取栓裝置單獨使用或與Penumbra抽吸裝置結(jié)合使用(在負壓吸栓的同時配合支架取栓)，結(jié)果均取得了完全的靜脈竇再通。由于Solitaire裝置的可操作性及靈活性強，甚至能用于兒童的靜脈竇取栓，可以在不聯(lián)用靜脈竇溶栓藥物的情況下實現(xiàn)阻塞靜脈竇的再通，避免了不可逆的腦損傷及開顱等有創(chuàng)治療，減小了出血等并發(fā)癥[23-25]。國內(nèi)亦有相關(guān)的回顧性隊列研究表明，使用Solitaire取栓裝置聯(lián)合球囊擴張或抗血小板治療靜脈竇血栓，大部分患者取得良好預(yù)后。這肯定了取栓治療在顱內(nèi)靜脈竇血栓治療中的安全性和有效性[26- 27]。

3.5 Trevo支架取栓

Trevo取栓裝置作為晚于Solitaire出現(xiàn)的新一代取栓支架，亦主要用于急性缺血性卒中的取栓，關(guān)于靜脈竇取栓的數(shù)據(jù)較少。國外有研究者將Trevo支架與Penumbra抽吸裝置相結(jié)合用于取上矢狀竇長節(jié)段血栓的案例[28]，并取得了良好的預(yù)后，國內(nèi)則罕有相關(guān)報道。

隨著血管內(nèi)介入治療裝置的改進，其可操作性和靈活性也在不斷增強，這為介入治療顱內(nèi)靜脈竇血栓患者的良好預(yù)后奠定了基礎(chǔ)，也能避免部分血管再通的患者行開顱手術(shù)。然而，我們不能忽視的是機械取栓的一系列風(fēng)險，如取栓后顱內(nèi)出血，操作不當(dāng)引起的血管夾層、破裂，血管內(nèi)皮損傷引起醫(yī)源性栓塞等，這些都可能減少該治療手段的獲益[29]，且對各級醫(yī)院介入治療的普及和術(shù)者的操作技術(shù)有較高的要求[1]。

4 開顱減壓術(shù)

開顱減壓術(shù)通常只在少數(shù)的病例中采用—通常是病情危重的惡性CVST患者，由于該治療手段的有創(chuàng)性和風(fēng)險性，其應(yīng)用受到更多限制。有研究者表示，年齡大于50歲，顱內(nèi)中線偏移超過10 mm，腦池受壓消失等征象提示預(yù)后不良[10]。資料顯示，對于某些占位效應(yīng)明顯的嚴(yán)重靜脈性梗死或梗死后出血轉(zhuǎn)化的患者，及時開顱減壓能立即解除高顱壓引起腦疝的威脅，從而極大挽救患者的生命[10,30]。有數(shù)個來自印度的單中心研究表明，有接近甚至超過2/3的危重癥CVST患者接受開顱減壓術(shù)后獲得良好預(yù)后，尤其是在手術(shù)及時和年齡小于40歲的患者中[10]。誠然，手術(shù)預(yù)后的影響因子仍需要一個大樣本的隊列來明確，但在一般抗凝治療、靜脈竇溶栓、血管內(nèi)介入治療、亞低溫治療等效果均不理想，患者臨床癥狀仍呈惡化趨勢的情況下，放棄治療多引起腦疝而死亡，開顱手術(shù)仍然是需要納入考慮的能維持生命的有效治療手段[10]。Kleffmann等[31]在一例惡性顱內(nèi)靜脈竇血栓患者的個案中報道，患者在接受取栓治療后腦水腫仍持續(xù)加重并形成腦疝，故而大膽行開顱減壓術(shù)，使其生命得以延續(xù)并僅遺留輕偏癱等后遺癥。

5 對因治療

誘發(fā)靜脈竇血栓的高危因素較多，常見的有脫水、妊娠、圍產(chǎn)期、口服避孕藥、腎病綜合征、感染、手術(shù)、顱腦外傷、腫瘤及其治療手段等[32-33]，這些大多能通過病史的了解及相關(guān)輔助檢查明確病因。而一些少見病因，如自身免疫性疾病(白塞氏病，紅斑狼瘡等)引起的血管炎，抗磷脂抗體綜合征，肥厚性硬腦膜炎，遺傳性的凝血因子缺乏(如FVII缺乏)，亦會并發(fā)CVST[34-38]；某些藥物的罕見不良反應(yīng)會引起血液高凝狀態(tài)，如西地那非[39]。但由于其發(fā)病率低，常易被誤診，唯有明確病因后對因治療方能使患者獲得良好預(yù)后。

6 對癥治療

6.1 癲癇

有相關(guān)研究統(tǒng)計，CVST的患者中癲癇的發(fā)生率高達34%～44.3%，這可能與血液中某些金屬離子所致的神經(jīng)化學(xué)改變有關(guān)，并有研究者提出，癲癇發(fā)作通常提示CVST并發(fā)癥的發(fā)生，如靜脈性梗死，顱內(nèi)出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血等，并能通過SWI等影像學(xué)手段進行預(yù)測[40]。盡管有研究聲稱，癲癇的發(fā)生與CVST的預(yù)后并不直接相關(guān)，但癇性發(fā)作本身可加重大腦的缺氧性損害，甚至引起猝死[41]，因此，早期進行抗癲癇治療有其必要性。指南推薦，有一次癇性發(fā)作并伴有腦實質(zhì)損害的CVST患者即可啟動抗癲癇治療，不伴有腦實質(zhì)損害的患者啟動抗癲癇治療可能是獲益的，未并發(fā)癲癇的患者預(yù)防性抗癲癇治療則不被推薦[42]。

6.2 顱內(nèi)高壓

顱內(nèi)靜脈竇栓塞導(dǎo)致靜脈和毛細血管壓力增高，循環(huán)受阻造成腦組織缺血性損害，從而產(chǎn)生細胞毒性水腫，同時引起腦脊液重吸收障礙，造成腦積水，這些是引起顱內(nèi)高壓的病理機制[43]。盡管血栓提示血液高凝狀態(tài)，抗凝治療的同時可能仍會輕微地使用脫水劑，以降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫。過度的腦脊液引流可能加重血液高凝狀態(tài)及相關(guān)癥狀[44]，但對于惡性CVST患者，開顱減壓等有創(chuàng)手段仍可根據(jù)適應(yīng)癥選擇。另外，服用乙酰唑胺等內(nèi)科治療手段，亦可緩解顱內(nèi)高壓相關(guān)癥狀及并發(fā)的視力損害[44]。

隨著人們對CVST認識的加深，早期確診率得到不斷的提高。隨著介入技術(shù)的不斷發(fā)展，從單純的內(nèi)科治療到血管內(nèi)治療，更多的臨床醫(yī)師能根據(jù)CVST的嚴(yán)重程度及進展階段大膽選擇最佳治療手段，包括血管內(nèi)介入治療甚至開顱減壓等維持生命的有創(chuàng)手段，其中多數(shù)獲得了良好預(yù)后。這體現(xiàn)了多學(xué)科合作的醫(yī)學(xué)治療模式。但為進一步提高顱內(nèi)靜脈竇血栓有效治療手段的證據(jù)等級，未來仍需大樣本的隨機對照試驗提供依據(jù)。