多模態(tài)磁共振成像在帶狀皰疹后神經(jīng)痛的研究進(jìn)展

曹琬鈺，關(guān)麗明

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)最常見(jiàn)的并發(fā)癥，好發(fā)于老年人，臨床表現(xiàn)為帶狀皰疹皮損愈合后出現(xiàn)的持續(xù)性疼痛，可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年[1-2]，是典型的慢性神經(jīng)病理性疼痛。據(jù)報(bào)道，超過(guò)70%的患者常常伴有睡眠障礙、焦慮抑郁等與認(rèn)知、情緒相關(guān)的癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。近年來(lái)，隨著人口老齡化的加快，PHN的發(fā)病率不斷攀升，醫(yī)療負(fù)擔(dān)也隨之加重。有研究[2-3]表明，PHN的病理生理學(xué)機(jī)制可能是由水痘-帶狀皰疹病毒的再激活及遷移所引起的外周和中樞神經(jīng)元持續(xù)性破壞。當(dāng)神經(jīng)元受損時(shí)，神經(jīng)纖維可能對(duì)刺激產(chǎn)生異位沖動(dòng)，從而造成中樞敏化，導(dǎo)致異常疼痛的發(fā)生。但其發(fā)病的中樞機(jī)制尚未完全闡明，臨床缺乏有效的鎮(zhèn)痛措施，給患者帶來(lái)極大的痛苦。因此，明確其發(fā)病的中樞機(jī)制十分重要。

近年來(lái)，MRI技術(shù)逐漸成熟，其主要成像方法包括結(jié)構(gòu)MRI、血氧飽和度水平檢測(cè)功能磁共振成像(blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD-f MRI)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像(arterial spin-labeling，ASL)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)及擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)，其主要分析方法包括基于DTI數(shù)據(jù)的空間統(tǒng)計(jì)分析方法(tract-based spatial statistics，TBSS)、基于3D-T1WI的體素形態(tài)學(xué)測(cè)量(voxel-based morphometry，VBM)、基于BOLD的任務(wù)態(tài)f MRI (task f MRI，tf MRI)及靜息態(tài)f MRI (resting-state f MRI，rs-f MRI)，后者主要包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振蕩幅度(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)、功能連接及腦網(wǎng)絡(luò)分析。這些具有無(wú)創(chuàng)、高空間分辨率等優(yōu)點(diǎn)的檢查方法相互結(jié)合，不僅能探索PHN腦形態(tài)學(xué)的改變，還能反映不同腦區(qū)間微結(jié)構(gòu)改變及功能活動(dòng)的異常，已經(jīng)成為一種研究腦功能的新方法，被廣泛用于腦的基礎(chǔ)研究和臨床研究，如阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制研究[4]、癲癇致癇灶的術(shù)前定位[5]等。本文主要對(duì)多模態(tài)MRI在PHN的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為研究PHN發(fā)病的中樞機(jī)制及臨床治療提供線(xiàn)索。

1 BOLD-f MRI在PHN中的應(yīng)用

1.1 BOLD-fMRI的基本原理及臨床應(yīng)用

BOLD-f MRI是由Ogawa等[6]首先提出，其基本原理是利用氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白之間的比例差異來(lái)間接反映神經(jīng)元活動(dòng)的。當(dāng)人體接受某種刺激時(shí)，相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)，血流量增加，氧合血紅蛋白增加，脫氧血紅蛋白減少，從而導(dǎo)致相應(yīng)腦區(qū)T2*衰減時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，T2*加權(quán)圖像上表現(xiàn)為高信號(hào)。目前，BOLD-fMRI已廣泛用于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究中，為深入研究PHN發(fā)病的中樞機(jī)制及臨床治療提供可能。

BOLD-fMRI憑借能精準(zhǔn)定位腦功能區(qū)的優(yōu)勢(shì)已廣泛用于外科手術(shù)的術(shù)前定位及術(shù)中實(shí)時(shí)導(dǎo)航[7]。隨著腦功能數(shù)據(jù)后處理技術(shù)的發(fā)展，f MRI能很好地反映腦功能活動(dòng)異常、腦區(qū)間功能連接改變，目前已用于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究中，包括精神分裂癥、癲癇、阿爾茨海默癥及帕金森等疾病[8]。BOLD-f MRI在慢性疼痛的研究中已成為熱點(diǎn)，但在PNH的研究還比較少，因而具有很大的研究空間。

1.2 任務(wù)態(tài)fMRI

BOLD-f MRI中最經(jīng)典的是tf MRI，其優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)控制某種任務(wù)或刺激，記錄神經(jīng)活動(dòng)所引起的血氧水平的變化，可以直觀發(fā)現(xiàn)激活的腦區(qū)。目前該研究方法主要集中在國(guó)外，而國(guó)內(nèi)尚無(wú)此研究。Geha等[9]對(duì)11例PHN患者多次行f MRI掃描，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性疼痛激活的腦區(qū)有丘腦、初級(jí)和次級(jí)軀體感覺(jué)皮層(SI、SII)、腦島(insula cortex，IC)、前扣帶回(anterior cingulated cortex，ACC)、腹側(cè)紋狀體、杏仁核及眶額葉皮層。利多卡因貼片治療后首先出現(xiàn)反應(yīng)的是感官(SI、SII)和情感(ACC、丘腦)相關(guān)腦區(qū)；治療2周后，獎(jiǎng)賞相關(guān)腦區(qū)(腹側(cè)紋狀體和杏仁核)激活顯著下降，該腦區(qū)活動(dòng)最能體現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛的等級(jí)變化，并且只有通過(guò)長(zhǎng)期的治療才能改變。Geha等[10]的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)觸誘發(fā)痛(dynamical mechanical allodynia，DMA)和自發(fā)性疼痛激活的腦區(qū)在同一皮層內(nèi)，但只有5%重疊。DMA最早發(fā)生改變的腦區(qū)是ACC，表明該腦區(qū)可能參與痛覺(jué)敏化的調(diào)節(jié)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)利多卡因治療后，DMA評(píng)分并未下降，但減輕了自發(fā)性疼痛，表明DMA在PHN中可能起主導(dǎo)作用。Geha等[9-10]的兩項(xiàng)研究說(shuō)明PHN有特定的腦激活模式，包括自發(fā)性疼痛和DMA兩種機(jī)制。

1.3 靜息態(tài)fMRI

靜息態(tài)f MRI是指受試者安靜閉目、放松、盡量避免任何思維活動(dòng)且保持清醒時(shí)大腦內(nèi)部發(fā)生的BOLD信號(hào)的自發(fā)調(diào)節(jié)，相比任務(wù)態(tài)f MRI，不僅可以減少外來(lái)因素的干擾，而且無(wú)需外部刺激或執(zhí)行高級(jí)功能任務(wù)，可消除組間差異，患者依從性好。因此，rs-fMRI已逐漸成為研究的熱點(diǎn)。

ReHo是對(duì)fMRI采集的圖像進(jìn)行預(yù)處理后，通過(guò)肯德?tīng)柡椭C系數(shù)(kendall's coeff icient of concordance，KCC)計(jì)算出來(lái)的高可靠性分析方法，反映的是局部大腦活動(dòng)的一致性[11]。而ALFF主要從代謝角度反映神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)的強(qiáng)度，其中分?jǐn)?shù)ALFF (fALFF)是計(jì)算低頻(0.01～0.08 Hz)范圍內(nèi)平均功率譜與整個(gè)頻率范圍功率譜的比率，能顯著提高檢測(cè)腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的敏感性和特異性[12]。在探討PHN發(fā)病中樞機(jī)制中，國(guó)內(nèi)運(yùn)用較多的是rs-f MRI方法。梁豪文等[13-14]通過(guò)比較HZ急性期和后神經(jīng)痛期腦區(qū)Reho、ALFF的差異，發(fā)現(xiàn)PHN可能是由直接疼痛刺激為主到疼痛在高級(jí)中樞重新編碼，形成更強(qiáng)烈的疼痛記憶的過(guò)程，一旦形成難以消除。Song等[15]發(fā)現(xiàn)PHN患者ReHo和f ALFF存在明顯異常的腦區(qū)有腦干、丘腦、邊緣系統(tǒng)、顳葉、前額葉和小腦，其中SI、SII、IC、ACC及額、頂葉等，這些參與疼痛產(chǎn)生的腦區(qū)被稱(chēng)為“疼痛矩陣”。以上結(jié)果表明自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)不僅在疼痛矩陣內(nèi)，還涉及腦干、邊緣系統(tǒng)(主要負(fù)責(zé)情感情緒、長(zhǎng)期記憶和疼痛感覺(jué)處理)，因此，PHN的腦機(jī)制可能涉及情感情緒障礙。在另一項(xiàng)研究中，Song等[16]發(fā)現(xiàn)PHN小腦活動(dòng)明顯增加，而頂枕葉、邊緣系統(tǒng)活動(dòng)明顯減少，表明這些腦區(qū)可能參與PHN的形成。因此，小腦有可能成為PHN治療的一個(gè)目標(biāo)，但該研究只有23例受試者，其結(jié)果還需大樣本實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

功能連接為空間上遠(yuǎn)隔神經(jīng)元活動(dòng)的時(shí)間相關(guān)性[17]，其方法主要包括基于種子點(diǎn)或感興趣區(qū)(region of interest，ROI)相關(guān)分析法、獨(dú)立成分分析法(independent component analysis，ICA)、基于體素鏡像同倫連接(voxel mirrored homotopic connectivity，VMHC)等。VMHC主要用于量化一側(cè)半球與對(duì)稱(chēng)鏡像間自發(fā)性活動(dòng)的高度同步性，該方法已經(jīng)應(yīng)用于PHN腦機(jī)制研究中。Jiang等[18]發(fā)現(xiàn)PHN患者VMHC值減低的腦區(qū)有背外側(cè)前額葉皮層、楔前葉和后扣帶皮層(precuneus/posterior cingulated cortex，PC/PCC)，其中PC/PCC是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)后部延續(xù)的腦區(qū)之一，其內(nèi)部連通性受到破壞可能是PHN患者存在認(rèn)知行為障礙的基礎(chǔ)?；赗OI和ICA分析方法尚未用于PHN的研究，但已廣泛用于其他慢性疼痛的研究，該方法不僅能顯示功能連接的空間分布，還能得到腦區(qū)間的連接強(qiáng)度，因此在PHN中存在很大的研究空間。

Salvador等[19]首次提出人腦功能連接可能具有小世界網(wǎng)絡(luò)特征。近年來(lái)已有研究發(fā)現(xiàn)PHN患者大腦存在小世界網(wǎng)絡(luò)特性。Zhang等[20]用圖論方法分析PHN患者大腦的小世界網(wǎng)絡(luò)(具有密集的局部連接和一些長(zhǎng)連接)，發(fā)現(xiàn)在與感覺(jué)(中央后回、頂下葉和丘腦)、記憶(海馬旁回)和情緒活動(dòng)(殼核)相關(guān)的腦區(qū)局部效率和區(qū)域節(jié)點(diǎn)效率明顯下降，且PHN患者殼核的節(jié)點(diǎn)效率與疼痛強(qiáng)度之間存在顯著的相關(guān)性，表明腦網(wǎng)絡(luò)的小世界特性有可能成為客觀評(píng)估臨床疼痛信息的潛在標(biāo)記物。

1.4 實(shí)時(shí)功能磁共振成像

實(shí)時(shí)功能磁共振成像(real-time f MRI，rt-f MRI)神經(jīng)反饋技術(shù)是通過(guò)實(shí)時(shí)處理，同步觀察、分析腦活動(dòng)，使受檢者自主調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)，從而研究相應(yīng)行為對(duì)感興趣區(qū)的影響。Chapin[21]的研究表明，rt-f MRI神經(jīng)反饋輔助控制特定腦區(qū)可以應(yīng)用于疼痛治療等方面。Guan等[22]的隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PHN患者可以通過(guò)rt-f MRI神經(jīng)反饋?zhàn)灾骺刂艫CC喙部的激活并改變他們對(duì)疼痛的感知水平，該研究為慢性疼痛的臨床治療提供了新方法。

2 ASL在PHN中的應(yīng)用

ASL是利用動(dòng)脈血中的質(zhì)子作為內(nèi)源性擴(kuò)散性示蹤劑來(lái)反映局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)的全腦灌注成像方法[23]。近年來(lái)，ASL技術(shù)已廣泛用于定量各種疼痛腦血流量的變化，但在PHN中的研究卻很少，目前僅有1篇相關(guān)研究文章發(fā)表。Liu等[24]采用ASL技術(shù)對(duì)PHN患者進(jìn)行全腦灌注掃描，發(fā)現(xiàn)PHN患者組CBF升高的腦區(qū)有左側(cè)紋狀體、SI、IC、杏仁核及右側(cè)丘腦等，且上述腦區(qū)rCBF與疼痛強(qiáng)度高度相關(guān)，表明這些腦區(qū)參與疼痛強(qiáng)度識(shí)別及疼痛情感處理。該研究結(jié)果表明無(wú)創(chuàng)性腦血流灌注成像可能成為探討PHN中樞腦機(jī)制的新方法。

3 DTI及DKI在PHN中的應(yīng)用

DTI是通過(guò)量化水分子的擴(kuò)散特性來(lái)反映白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，其經(jīng)典擴(kuò)散參數(shù)有分?jǐn)?shù)各向異性(fraction anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusion，MD)、軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，AD)、徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，RD)等。國(guó)外學(xué)者[25]發(fā)現(xiàn)基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析方法TBSS可以準(zhǔn)確地定位腦白質(zhì)異常區(qū)域。Chen等[26]采用TBSS技術(shù)分析PHN患者的DTI成像數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PHN患者局部腦白質(zhì)中FA值及AD值顯著下降的腦區(qū)有IC、枕葉、小腦、中央前回等，該研究結(jié)果表明PHN患者存在多個(gè)腦區(qū)局部白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，局部白質(zhì)的完整性會(huì)隨著病程的延長(zhǎng)而惡化。因此，在臨床疼痛管理中鎮(zhèn)痛對(duì)保護(hù)腦的完整性至關(guān)重要。

DKI作為DTI技術(shù)的延伸，通過(guò)描繪組織中水分子的非高斯擴(kuò)散，檢測(cè)腦灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，與DTI相比，其顯示微觀結(jié)構(gòu)的精度更高[27]。主要參數(shù)包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，AK，K∥)、徑向峰度(radial kurtosis，RK，K⊥)等。MK主要反映所測(cè)量組織的復(fù)雜性，K∥反映軸突完整性，而K⊥反映髓鞘完整性。Zhang等[28]通過(guò)分析DKI成像數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PHN患者在與感覺(jué)、情緒及情感(特別是沿軸索方向)相關(guān)的腦區(qū)存在灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變。DKI成像技術(shù)能從病理生理層面反映PHN患者灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，為深入了解PHN的中樞機(jī)制提供了新方法。

4 VBM在PHN中的應(yīng)用

VBM是一種基于高分辨率3D-T1WI結(jié)構(gòu)影像標(biāo)準(zhǔn)化到一個(gè)完全相同的立體空間中，通過(guò)計(jì)算單位體積內(nèi)體素的密度，進(jìn)行灰質(zhì)密度和體積測(cè)量的分析方法[29]，其優(yōu)點(diǎn)是可以定量分析腦內(nèi)相應(yīng)結(jié)構(gòu)。目前該分析方法已廣泛用于纖維肌痛、三叉神經(jīng)痛及慢性腰背痛[29-31]的研究中，但在PHN中的研究較少。Cao等[32]綜合前幾項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)與HZ相比，PHN患者在疼痛矩陣以及顳、枕葉中存在異常的ReHo、fALFF和VBM值，PHN患者小腦及額葉活動(dòng)明顯增加，而枕葉和邊緣葉的活動(dòng)明顯減少，VBM結(jié)果顯示額頂葉及枕葉的灰質(zhì)體積減少，但在小腦和顳葉增加。相關(guān)分析顯示，Reho、f ALFF及VBM差異腦區(qū)與疼痛持續(xù)時(shí)間存在相關(guān)性。以上研究表明大腦活動(dòng)變化的腦區(qū)與結(jié)構(gòu)變化的腦區(qū)一致，大腦功能的改變可能是由結(jié)構(gòu)改變引起的。然而，VBM技術(shù)應(yīng)用于PHN的相關(guān)報(bào)道較少，目前仍無(wú)證據(jù)表明PHN患者灰質(zhì)體積與疼痛持續(xù)時(shí)間有顯著相關(guān)性。但隨著VBM技術(shù)的改進(jìn)，該分析方法將會(huì)廣泛地應(yīng)用到PHN發(fā)病機(jī)制的研究中，從而為PHN的臨床治療提供新方向。

綜上所述，PHN是一種復(fù)雜的慢性神經(jīng)病理性疼痛。目前的研究結(jié)果顯示PHN患者異常腦活動(dòng)主要位于疼痛矩陣及腦干、邊緣系統(tǒng)等相關(guān)腦區(qū)且存在灰白質(zhì)微結(jié)構(gòu)及微循環(huán)的異常，但MRI在PHN領(lǐng)域的研究還比較少，且相關(guān)研究的樣本量較小。目前的研究結(jié)果仍不能完全明確PHN發(fā)病的中樞機(jī)制，更不能有效指導(dǎo)臨床治療。相信隨著多模態(tài)MRI技術(shù)及相關(guān)分析方法的不斷發(fā)展，同時(shí)結(jié)合BOLD-fMRI、ASL、DTI、DKI等多種功能、結(jié)構(gòu)成像方法，人類(lèi)能早日明確PHN的發(fā)病機(jī)制，并為臨床治療提供依據(jù)。

利益沖突：無(wú)。