PAI-1與冠心病相關(guān)性研究進(jìn)展

王文彤 倪晶怡 張倩倩 孫 碩 陳艾東

南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇省南京市 211166

在經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展和生活質(zhì)量的顯著提高進(jìn)程中， 冠心病已經(jīng)成為多發(fā)病、常見(jiàn)病，有文獻(xiàn)顯示，60歲以上老人的發(fā)病率高達(dá)60%，而病死率可高于50%，對(duì)老年人的生命安全構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅[1]。冠心病不但嚴(yán)重威脅人們的生命健康，還會(huì)對(duì)家庭和個(gè)人造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低患者的生活質(zhì)量。根據(jù)2009 年的中國(guó)城鎮(zhèn)居民平均收入，如果急性心肌梗死事件發(fā)生，醫(yī)療花費(fèi)將占據(jù)城市居民可支配收入的7/10，是農(nóng)村居民人均純收入的2倍以上[2]。找出治療冠心病的更優(yōu)方案和藥物迫在眉睫，而PAI-1在冠心病等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了關(guān)鍵作用，所以對(duì)PAI-1的研究為冠心病等多種心血管疾病的治療和緩解提供了新的思路和方法，本文就此做一綜述。

1 PAI-1

PAI-1是尿激酶型纖溶酶原激活劑和組織型纖溶酶原激活劑的天然抑制劑。Astmp和Brakman于1963 年首先在孕婦的血漿中檢測(cè)出血漿PAI物質(zhì)。PAI可分為4種物質(zhì):內(nèi)皮細(xì)胞型 PAI(PAI-1)、胎盤(pán)型PAI(PAI-2)、尿型 PAI(PAI-3)和protease-nexin(PAI-4),發(fā)揮最關(guān)鍵作用的是 PAI-1。PAI-1在血液中擔(dān)任著不可或缺的纖溶酶原激活物生理性抑制劑的角色, 其活性有著明顯的晝夜節(jié)律性，在早晨最高,而下午和傍晚較低。

1.1 PAI-1的合成和分泌 PAI-1主要位于人體內(nèi)的肝與脾之中，而水平最高的是分布于肝臟內(nèi)的PAI-1，在肺、腎、心肌和腦等多種組織內(nèi)均發(fā)現(xiàn)存在活性PAI-1。很多種細(xì)胞都具有合成 PAI-1的功能，其中正常情況下有脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞等，病理?xiàng)l件下，腫瘤細(xì)胞和炎癥細(xì)胞也是來(lái)源[3]。也有研究顯示血小板也具有合成分泌貯存PAI-1物質(zhì)的作用。

PAI-1的合成與分泌受許多因素的影響，促進(jìn)PAI-1表達(dá)的有凝血酶、低密度脂蛋白膽固醇、糖皮質(zhì)激素、葡萄糖、胰島素、血管緊張素Ⅱ、表皮生長(zhǎng)因子以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等，而在β-腎上腺素能受體阻滯劑、雌激素和白細(xì)胞介素-6作用下 PAI-1水平可明顯降低。近年的研究中，Jean Amiral等發(fā)現(xiàn)凝血酶對(duì)于PAI-1的生成有影響[4]，Asmita Pant等的研究表明凝血酶與肝臟相比，引起肝動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞PAI-1的釋放量增加，具有較小的預(yù)儲(chǔ)存貢獻(xiàn)和隨后更大的增加[5]。李菊英[6]發(fā)現(xiàn)PAI-1的水平與 Clock、Bmal1 基因多態(tài)性有相關(guān)性。指出Bmal1 基因和 Clock 基因位點(diǎn)的多態(tài)性對(duì)于PAI-1的非正常表達(dá)可能起到了很大的作用。

1.2 PAI-1的作用 PAI-1以活性狀態(tài)分泌進(jìn)入血漿中，其主要生理功能為：在人體結(jié)締組織的纖溶、炎性反應(yīng)、補(bǔ)體激活和凝血、演變等過(guò)程中可對(duì)蛋白起到非常重要的抑制降解的作用；保護(hù)膜螺旋板不被來(lái)自于血漿的酶降解；對(duì)于保證組織結(jié)構(gòu)的完整性可以起到維持細(xì)胞間的接觸面的作用；對(duì)u-PA 和t-PA起到具有特異性的抑制作用，從而影響到細(xì)胞的諸多生理功能，例如神經(jīng)的生長(zhǎng)、膠原的激活和組織的修復(fù)等；在一個(gè)細(xì)胞周期之中，活性PAI-1 在細(xì)胞中的沉積凝聚以及其轉(zhuǎn)錄的改變，對(duì)于細(xì)胞正常形態(tài)的保持、細(xì)胞的數(shù)目增多、細(xì)胞與其間質(zhì)的黏附、信號(hào)的轉(zhuǎn)變與傳遞和基因正常表達(dá)等都有著關(guān)鍵性的意義。

許多科研結(jié)果均表明代謝綜合征的重要特征之一就是PAI-1 水平的升高，后者與胰島素抵抗、體重過(guò)大、心血管疾病、2型糖尿病、高血壓和脂代謝紊亂均有密不可分的關(guān)系，與脂肪在內(nèi)臟部位的蓄積也有關(guān)[7]。Ran Jin等的文章中指出越來(lái)越多的證據(jù)支持PAI-1在肥胖相關(guān)代謝異常中的機(jī)械作用。 PAI-1的減少對(duì)于正在進(jìn)行的肝損傷和降低相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)可能是一種有前途的治療策略[8]。Mohamed Moustapha等的研究中發(fā)現(xiàn)，PAI基因的多態(tài)性是突觸癥T2D患者血漿PAI-1水平的主要決定因素，雄激素分布、血脂異常和高血糖在這一變化中起著不可忽視的作用[9]。Panagiotis Flevaris等研究指出PAI-1是哺乳動(dòng)物心肌纖維化的重要抑制因子，用PAI-1定義了一種新的心肌細(xì)胞特異性調(diào)節(jié)TGF-β產(chǎn)生的機(jī)制，解釋了PAI-1缺乏在促進(jìn)心臟選擇性纖維化中的矛盾作用[10]。Nirali Talati等研究的結(jié)果也表明PAI-1是實(shí)驗(yàn)性肝損傷肝纖維化的重要調(diào)節(jié)因子。除此之外，PAI-1和TPA活性之間的平衡是APAP過(guò)量后肝臟病理學(xué)的一個(gè)重要決定因素[11]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)了許多新的PAI-1的抑制劑。如Tsuge Minori等指出PAI-1抑制劑SK-216可作為預(yù)防骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的新藥物[12]。Tingting Han等的研究表明紫草素可能代表PAI-1的一種新的小分子抑制劑，它很可能成為治療血栓和纖維化的先導(dǎo)藥物[13]。

2 冠心病

全球范圍內(nèi)， 冠心病是許多國(guó)家人們死亡的重要因素，是一種對(duì)人們身心健康具有巨大威脅性的多發(fā)的心血管事件。近年的統(tǒng)計(jì)資料指出，我國(guó)有1 100萬(wàn)冠心病患者。《2016年中國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒》的數(shù)據(jù)指出，2015年中國(guó)城市人口因冠心病去世的比例為110.67/10萬(wàn)，農(nóng)村人口的比例為10.91/10萬(wàn)。

患者的冠狀動(dòng)脈發(fā)生病變，出現(xiàn)粥樣硬化現(xiàn)象進(jìn)而導(dǎo)致血管狹窄或阻塞的疾病稱為冠心病。冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)了功能性病變，引起心肌缺血、缺氧甚至壞死，從而導(dǎo)致了心臟疾病的發(fā)生。冠心病的發(fā)病機(jī)制為冠狀動(dòng)脈供氧量下降、心肌需氧量上升亦或是兩者共同發(fā)揮作用的最終結(jié)果。

醫(yī)學(xué)界非常重視冠心病相關(guān)的預(yù)防與治療。目前在臨床上仍未能發(fā)現(xiàn)明確的病因，大多數(shù)人同意是由遺傳、肥胖、高血脂癥、高血壓等眾多原因引起的。調(diào)查發(fā)現(xiàn)早發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素主要有高血壓、血脂異常、早發(fā)家庭史吸煙等[14]。付麗等的研究中指出女性中絕經(jīng)年齡早并且患有高同型半胱氨酸血癥、糖尿病、腎功能損傷及 LDH-C的患者應(yīng)得到積極且及時(shí)的干預(yù)，以及早預(yù)防治愈早發(fā)冠心病[15]。隨著醫(yī)學(xué)專家們對(duì)冠心病更加深入地研究，Marc J. Mathews等將牙周炎與冠心病發(fā)病聯(lián)系起來(lái)，并提出了一個(gè)完整的冠心病綜合模型[16]。且醫(yī)學(xué)專家們發(fā)現(xiàn)抑郁、焦慮等精神心理因素在冠心病事件的產(chǎn)生、發(fā)展過(guò)程中存在著不可小覷的影響。近年許多研究指出冠心病事件的發(fā)生很可能與9p21區(qū)域的遺傳變異有關(guān)。鄭東春等的研究數(shù)據(jù)表明中國(guó)居民冠心病的易感位點(diǎn)不是rs2383206位點(diǎn)，而rs238207位點(diǎn)的AA基因型很可能起到冠心病的保護(hù)基因型的作用[17]。李新等的研究指出ApoE基因的多態(tài)性可影響到患者體內(nèi)的血脂代謝紊亂，從而對(duì)冠心病的發(fā)展過(guò)程發(fā)揮作用[18]。

3 PAI-1與冠心病的相關(guān)性

冠心病是由于脂類(lèi)沉積于冠狀動(dòng)脈的內(nèi)壁，在血管內(nèi)壁由于纖維組織增多、血管內(nèi)部平滑肌增生等原因而呈現(xiàn)出了血液流動(dòng)緩慢、血管腔狹窄、粥樣硬化的一種多發(fā)性疾病。纖溶系統(tǒng)具有控制人體血液凝固的作用，纖溶系統(tǒng)活性偏低時(shí)會(huì)出現(xiàn)動(dòng)脈和血栓粥樣硬化的現(xiàn)象，而血漿PAI-1是纖溶系統(tǒng)中主要的調(diào)節(jié)因子之一,纖溶過(guò)程中很重要的環(huán)節(jié)之一就是使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶,在該環(huán)節(jié)中，t-P A 與PAI-1以等分子的形式結(jié)合, 發(fā)揮作用使原始活化因子滅活, 可以起抑制纖溶酶原活化劑的作用, 從而達(dá)到影響凝血系統(tǒng)和血漿纖溶的平衡作用的目的, 最終影響著心血管疾病的產(chǎn)生與發(fā)展。

近年大量研究數(shù)據(jù)皆證實(shí)，冠心病患者體內(nèi) PAI-1的水平相比非冠心病患者明顯增大，而且PAI-1的表達(dá)水平在不同類(lèi)型的冠心病患者之間也有所不同。Smith等對(duì)兩千余名男性患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)13年的調(diào)查研究，結(jié)果證實(shí)了PAI-1在患冠心病人群體內(nèi)的水平顯著高于未患冠心病人群。李妍等發(fā)現(xiàn)，冠心病患者中急性冠脈綜合征(ACS)組患者血清中PAI-1 水平明顯較無(wú)癥狀心肌缺血(SMI)組和穩(wěn)定型心絞痛 (SAP) 組患者高[19]。盧思稼研究表明，PAI-1表達(dá)水平的增高在老年女性冠心病患者中相比男性患者更加顯著，因此，檢測(cè)PAI-1水平在老年女性患者人群中預(yù)測(cè)冠心病事件發(fā)生概率作用更顯著[20]。

詹莉等研究表明血漿中的PAI-1 水平隨著急性心肌梗死事件的發(fā)展過(guò)程不斷降低，可能損傷纖溶系統(tǒng)功能及冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能[21]。蘆淞哲在研究中發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的血清中PAI-1的表達(dá)水平與病情呈正相關(guān)關(guān)系[22]，而根據(jù)大量研究文獻(xiàn)，PAI-1與冠心病事件的發(fā)生和動(dòng)脈粥樣硬化病變有著極為密切的關(guān)系，它們之間通過(guò)相互協(xié)同、誘導(dǎo)的作用共同對(duì)冠心病事件的產(chǎn)生、發(fā)展等過(guò)程產(chǎn)生影響。

4 展望

鑒于PAI-1與冠心病的相關(guān)性，其血漿濃度的檢測(cè)可作為冠心病治療效果評(píng)判的一項(xiàng)重要依據(jù)，相關(guān)研究也證實(shí)了這一假設(shè)。戚筠等研究表明冠心病患者服用麝香保心丸后，PAI-1分子的水平明顯降低，可發(fā)現(xiàn)麝香保心丸具有顯著的調(diào)控失衡狀態(tài)的纖溶—抗纖溶系統(tǒng)的作用[23]。古孜麗努爾·吐尼亞孜等發(fā)現(xiàn)利用丹參酮對(duì)冠心病患者進(jìn)行治療后，患者的血清中PAI -1 水平的改善程度均顯著高于對(duì)照組，表明丹參酮對(duì)于治療冠心病具有顯著的療效，對(duì)于血管內(nèi)皮功能和纖溶活性的改善有很大作用，且使用安全有保障[24]。章怡祎等研究發(fā)現(xiàn)冠心康可以抑制PAI-1基因的表達(dá)，還可以調(diào)控心臟鐘控基因PAI-1mRNA 的節(jié)律，這可以解釋利用中藥干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的分子機(jī)制[25]。綜上所述，監(jiān)測(cè)PAI-1水平可作為評(píng)判冠心病療效和預(yù)后的重要指標(biāo)。