丙泊酚與七氟醚麻醉對(duì)胃癌患者圍術(shù)期T淋巴細(xì)胞與血清腫瘤標(biāo)志物的影響

陳 杰， 閆 睿， 雷 鐘， 程真珍， 嚴(yán)竣英， 帕提曼·帕拉提， 張 冰

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科， 烏魯木齊 830011)

目前胃癌仍然是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，由于其預(yù)后較差，對(duì)人體的健康造成了嚴(yán)重的威脅。我國(guó)作為胃癌高危的國(guó)家之一，主要的治療方式仍以外科手術(shù)為主。隨著腹腔鏡技術(shù)快速的發(fā)展，大多數(shù)的醫(yī)院則優(yōu)先選擇腔鏡行手術(shù)治療。研究表明[2]：在圍手術(shù)期有多種因素均可致機(jī)體的免疫功能改變，包括術(shù)中的輸血、體溫過(guò)低、手術(shù)、疼痛刺激、麻醉方式等。由于癌癥細(xì)胞的進(jìn)一步侵入，胃癌患者免疫功能隨之下降，另外麻醉及手術(shù)均可影響到機(jī)體的免疫功能，是腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)。腔鏡技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展與實(shí)施，減輕了因開(kāi)腹強(qiáng)烈刺激引起的免疫功能抑制，麻醉對(duì)于患者免疫功能的抑制作用則更進(jìn)一步的顯現(xiàn)出來(lái)。丙泊酚[3]為臨床常用的靜脈麻醉藥物，在術(shù)中除了有良好的鎮(zhèn)靜效果，還起到調(diào)節(jié)免疫因子釋放的作用。本研究探討丙泊酚與七氟醚2種麻醉藥物對(duì)胃癌患者T淋巴細(xì)胞和腫瘤性標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2016年6月-2017年6月在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院準(zhǔn)備擇期在腹腔鏡下行胃癌根治手術(shù)的患者40例，ASA分級(jí)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。男性21例，女性19例，年齡45～65歲，平均年齡(55.0±7.68)歲，體質(zhì)量(61.0±7.88)kg。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前經(jīng)病理證實(shí)的同一類(lèi)型的胃癌患者；(2)TNM分期為Ⅱ期；(3)無(wú)心臟、肝、腎等內(nèi)科嚴(yán)重疾病；(4)沒(méi)有長(zhǎng)期服用激素類(lèi)的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前與術(shù)中的診斷不符；(2)改變術(shù)式；(3)術(shù)中輸血；(4)術(shù)中植入了化療藥等。在本院通過(guò)倫理委員會(huì)的審核并簽署知情同意書(shū)后，隨機(jī)分成丙泊酚組(P組,n=20例)和七氟醚組(S組,n=20例)，丙泊酚組男性13例，女性7例，平均年齡(56.20±7.40)歲，體質(zhì)指數(shù)(22.88±1.24)kg/m2,ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)9例，Ⅱ級(jí)11例；七氟醚組男性8例，女性12例，平均年齡(53.08±7.95)歲，體質(zhì)指數(shù)(21.99±1.77)kg/m2,ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)11例，Ⅱ級(jí)9例,2組患者一般資料無(wú)明顯差異，均衡可比(P均>0.05)。

1.2麻醉方法納入的患者術(shù)前無(wú)常規(guī)用藥，常規(guī)術(shù)前禁食水，入室開(kāi)放中心靜脈、橈動(dòng)脈，面罩吸入氧并提供了ECG、心率、血壓、氧飽和度等檢測(cè)。P組使用丙泊酚、瑞芬太尼TCI誘導(dǎo)，目標(biāo)濃度分別是2.5 μg/mL、4.0 μg/mL；S組誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖0.1～0.2 mg/kg、瑞芬太尼TCI 4.0 μg/mL，意識(shí)消失后給予順阿0.1～0.2 mg/kg，插管以后行機(jī)械性控制通氣調(diào)節(jié)了呼吸參數(shù):呼吸頻率12次/min，潮氣量為6～8 mL/kg，PetCO2為30～35 mm Hg，麻醉深度40～60。麻醉維持：P組選擇TCI泵丙泊酚及瑞芬太尼；S組吸入七氟醚輔以瑞芬太尼靶控泵注，間斷加入順阿維持肌肉的松弛，術(shù)畢停藥。

1.3觀察指標(biāo)所有胃癌的患者在誘導(dǎo)前(T0)、手術(shù)30 min (T1)、術(shù)畢(T2)、術(shù)后1 d (T3)、術(shù)后3 d (T4)取外周血2 mL?？鼓?，使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)水平?；颊咴谡T導(dǎo)前(T0)、術(shù)畢(T2)、術(shù)后3 d(T4)、術(shù)后7 d (T5)時(shí)點(diǎn)取3 mL外周血，分離血清，使用Swiss Roche ELECSY 2010化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原199(CA199)和癌抗原724(CA724)。

2 結(jié)果

2.12組患者不同時(shí)間點(diǎn)免疫功能指標(biāo)的比較2組患者在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和Treg指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。七氟醚組T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)的CD3+水平與T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；丙泊酚組T1和T2、七氟醚組T1時(shí)點(diǎn)的CD4+水平與T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；丙泊酚組T4、七氟醚組T1和T3時(shí)點(diǎn)的CD8+水平與T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；丙泊酚組T1、T2和T4、七氟醚組T1時(shí)點(diǎn)的CD4+/CD8+水平與T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；丙泊酚組T4、七氟醚組T2時(shí)點(diǎn)的Treg水平與T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.22組患者不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤標(biāo)記物的變化2組患者在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清CEA、CA199、CA724表達(dá)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。丙泊酚組T2、T4、七氟醚組T5時(shí)點(diǎn)的CEA水平與T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；丙泊酚組T2和T4、七氟醚組T4和T5時(shí)點(diǎn)的CA199水平與T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；丙泊酚組T5、七氟醚組T2、T4和T5時(shí)點(diǎn)的CA724水平與T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)免疫功能指標(biāo)的比較

注： 與T0時(shí)點(diǎn)比較，aP<0.05。

3 討論

本研究探討丙泊酚和七氟醚麻醉對(duì)胃癌患者圍術(shù)期T淋巴細(xì)胞與血清腫瘤性標(biāo)志物的影響。由于老年患者合并多種并發(fā)癥，心血管系統(tǒng)特別是血管脆性也發(fā)生著明顯的變化[4]，對(duì)手術(shù)及其麻醉藥物的耐受性差，麻醉誘導(dǎo)及其手術(shù)的強(qiáng)烈刺激均會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)的變化[5]，本研究術(shù)中在腦電雙頻指數(shù)(BIS)的指導(dǎo)下，采用目標(biāo)靶控泵注丙泊酚和吸入七氟醚麻醉指導(dǎo)給藥，保證2組患者術(shù)中血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定[6]。2種藥物與BIS均有著較好的劑量相關(guān)性，臨床上BIS值可以精確指導(dǎo)術(shù)中給藥且保證患者術(shù)中充分的鎮(zhèn)靜，術(shù)畢能較快的蘇醒，為中老年人術(shù)中麻醉的管理提供了指導(dǎo)性意義。

表2 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤標(biāo)記物的變化結(jié)果

注： 與T0時(shí)點(diǎn)比較，aP<0.05。

該研究選擇的是胃癌患者，與非惡性腫瘤相比，該類(lèi)患者的免疫功能均較差，手術(shù)麻醉的共同刺激可使免疫功能惡化。劉偉等[7]研究指出：機(jī)體免疫功能因不同的麻醉藥能致不同的免疫抑制，該免疫抑制可持續(xù)到手術(shù)后的數(shù)天，患者在此期間極有可能發(fā)生圍術(shù)期并發(fā)癥，如手術(shù)部位的感染、長(zhǎng)期臥床導(dǎo)致的墜積性肺炎等，這些并發(fā)癥可進(jìn)一步惡化免疫功能，因此在選擇藥物與術(shù)式的同時(shí)，免疫功能的影響也應(yīng)考慮，確定合適的術(shù)中麻醉用藥是保證良好的開(kāi)展手術(shù)及其術(shù)后康復(fù)重要的環(huán)節(jié)。丙泊酚是臨床普遍麻醉用藥，具有起效與作用時(shí)間短、可控制性較強(qiáng)、注射后無(wú)蓄積、蘇醒延遲發(fā)生較少等優(yōu)點(diǎn)[8]，成為臨床麻醉常用藥。劉豐華等[9]研究指出，丙泊酚除有鎮(zhèn)靜的作用，還有其他非麻醉的作用效應(yīng)，如器官功能保護(hù)、抑制血小板的作用、圍術(shù)期調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)等。

免疫系統(tǒng)為機(jī)體一個(gè)特殊系統(tǒng)，其有識(shí)別異己、排出異己物質(zhì)的作用，該系統(tǒng)經(jīng)天然、適應(yīng)性受體介導(dǎo)感受和效應(yīng)機(jī)制發(fā)生反應(yīng)[10]。正常機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群相互作用來(lái)維持機(jī)體免疫功能，數(shù)量及功能改變后，則表現(xiàn)在免疫功能紊亂，并伴隨著多種病理性變化[11]?？乖瑿D3+主要是在成熟的T細(xì)胞表面，其可識(shí)別抗原的呈遞細(xì)胞，其水平下降，抗原的呈遞細(xì)胞識(shí)別能力隨之下降，易致細(xì)胞免疫功能降低[12]；CD4+細(xì)胞[13]主要是輔助性的T細(xì)胞表面標(biāo)志，具有調(diào)控或者“輔助”其它的淋巴細(xì)胞發(fā)揮著免疫的調(diào)節(jié)作用，由致敏的CD4+細(xì)胞產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子，不但可直接作用在腫瘤細(xì)胞上，也可在其它的效應(yīng)性細(xì)胞中起到抗腫瘤的炎性作用；CD8+在細(xì)胞毒T細(xì)胞的表面匯聚，發(fā)揮了抑制抗體產(chǎn)生的作用，致免疫功能發(fā)生紊亂；CD4+與CD8+的比率是評(píng)價(jià)免疫功能的可靠性指標(biāo)，其比值的降低表明機(jī)體的免疫功能被抑制[14]。該研究選擇由同一組外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)操作，可減少因手術(shù)的變異性及手術(shù)持續(xù)時(shí)間不同引起的差異。結(jié)果顯示： 2組患者在誘導(dǎo)前(T0)的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明2組患者免疫功能基線水平相同，具有可比性。七氟醚組T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)的CD3+水平與T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；丙泊酚組T1和T2、七氟醚組T1時(shí)點(diǎn)的CD4+水平與T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；丙泊酚組T4、七氟醚組T1和T3時(shí)點(diǎn)的CD8+水平與T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；丙泊酚組T1、T2和T4、七氟醚組T1時(shí)點(diǎn)的CD4+/CD8+水平與T0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，考慮可能與機(jī)體應(yīng)激引起T淋巴細(xì)胞重新分布有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，2組患者在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的免疫指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)論與我們團(tuán)隊(duì)前期一篇Meta分析有著類(lèi)似的結(jié)論。

Woo等[15]首次提出惡性癌組織中含有大量的Treg細(xì)胞。隨后研究也表明了Treg細(xì)胞在乳腺、胃腸道等多種腫瘤的組織中存在著聚集的現(xiàn)象。另Kessel等人[16]的研究指出，機(jī)體免疫功能抑制、細(xì)胞免疫的逃逸與Treg擴(kuò)散激活存在關(guān)聯(lián)性，該結(jié)果示： 2組患者在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的Treg水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？芍?種麻醉藥物都可暫時(shí)影響免疫功能，但無(wú)明顯差異(P>0.05)。

Shimada等[17]指出，在胃癌的臨床診斷中，腫瘤性標(biāo)志物的檢測(cè)在胃癌的預(yù)后判斷中有臨床價(jià)值,其中含有CEA、CAl9-9、CA72-4；癌癥的診療通常不能依據(jù)單一的腫瘤標(biāo)記物的結(jié)果，但也不排除會(huì)出現(xiàn)假陰性結(jié)果。因此，通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)可證實(shí)2種藥物對(duì)腫瘤性標(biāo)記物的影響。結(jié)果示：2組患者在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清CEA、CA199、CA724表達(dá)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，雖有變化但未見(jiàn)明顯差異，考慮各時(shí)間點(diǎn)腫瘤標(biāo)記物的變化可能與腫瘤切除有關(guān)，因此患者腫瘤性標(biāo)志物變化不能單純認(rèn)為由麻醉藥引起。

綜上所述，在臨床劑量范圍內(nèi)，丙泊酚和七氟醚2種麻醉藥物對(duì)患者免疫功能的影響未見(jiàn)明顯差異。