惡性卵巢甲狀腺腫的診治進(jìn)展

陳欣，郎景和，劉海元

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

卵巢甲狀腺腫(struma ovarii，SO)是一種少見(jiàn)的卵巢單胚層畸胎瘤，主要(超過(guò)50%)或完全由甲狀腺組織構(gòu)成[1]，占所有卵巢腫瘤的0.5%～1%、卵巢畸胎瘤的5%[2-3]。而對(duì)于甲狀腺組織不足50%，但甲狀腺組織在組織學(xué)上或生物學(xué)上表現(xiàn)惡性的畸胎瘤，也被認(rèn)為是卵巢甲狀腺腫[4-5]。惡性卵巢甲狀腺腫(malignant struma ovarii，MSO)占卵巢甲狀腺腫5%～10%，多指符合惡性甲狀腺腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)(組織學(xué)惡性)或有遠(yuǎn)處侵襲轉(zhuǎn)移表現(xiàn)(生物學(xué)惡性)的卵巢甲狀腺腫[6]，目前報(bào)道不足300例[7]。過(guò)去文獻(xiàn)中常誤用惡性卵巢甲狀腺腫描述卵巢甲狀腺類癌或髓樣癌，故有學(xué)者認(rèn)為“起源于卵巢的甲狀腺型癌(thyroid-type carcinoma originating in struma ovarii)”更為準(zhǔn)確[4]。本文就MSO的臨床特征、病理特征、影像學(xué)特征、治療及預(yù)后等方面作綜述，以期提高對(duì)MSO的認(rèn)識(shí)，從而為臨床工作提供幫助。

一、臨床特征

MSO好發(fā)于40～50歲女性，文獻(xiàn)報(bào)道年齡12～79歲不等，平均年齡43歲，中位年齡48歲[7-9]。MSO早期通常缺乏特異性臨床癥狀，最常見(jiàn)的癥狀為盆腔包塊、腹痛及月經(jīng)紊亂[9]。絕大多數(shù)MSO為單側(cè)，左側(cè)多于右側(cè)[9-10]，7%為雙側(cè)[1]；CA125多在正常范圍內(nèi)，僅35%患者合并CA125升高[7]；約17%的人合并假梅格思綜合征(pseudo Meigs syndrome)，表現(xiàn)腹水、胸水和CA125升高，這類患者常因腹水和包塊而出現(xiàn)下腹脹痛、食欲差、腹圍增加，癥狀類似于晚期卵巢癌，但腹水中很少發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞[3]。約9%的MSO患者同時(shí)伴有原發(fā)性頸部甲狀腺癌[7]。MSO合并甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)約占5%～8%[3，9]，具體機(jī)制不明，但可能與頸部甲狀腺導(dǎo)致的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)機(jī)制不同[11]。

MSO與其他卵巢惡性腫瘤的生物學(xué)行為相似。MSO可通過(guò)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至盆腔或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，可直接種植于大網(wǎng)膜、腹腔和對(duì)側(cè)卵巢，可通過(guò)血行轉(zhuǎn)移至骨、腦、肺和肝臟[12-13]。有文獻(xiàn)報(bào)道，粘連、腹水(≥1 L)、卵巢漿膜破損(包括囊腫剔除)及甲狀腺成分的大小(非卵巢畸胎瘤大小)可預(yù)測(cè)MSO的惡性行為[1，14]。

二、病理特征及分子遺傳學(xué)

大體上，MSO腫瘤大小(10.5±4.7)cm[15]。腫瘤通常為褐色或綠褐色，主要為固體和膠質(zhì)，有些表現(xiàn)為包含棕色或綠色凝膠狀液體的單房或多房囊腫。轉(zhuǎn)移或種植病灶的大體特征與原發(fā)腫瘤不同，多為固體結(jié)節(jié)，沒(méi)有特征性的褐色、綠褐色、膠質(zhì)及甲狀腺樣外觀[11]。

惡性卵巢甲狀腺腫通常起源于甲狀腺腫或包含甲狀腺組織的成熟囊性畸胎瘤[16]。鏡下，48%為單純甲狀腺腫，無(wú)其他生殖細(xì)胞成分，48%合并成熟性囊性畸胎瘤，4%合并粘液瘤[16]。13%的MSO對(duì)側(cè)合并無(wú)甲狀腺成分的畸胎瘤[1]。文獻(xiàn)中報(bào)道的病理類型有：乳頭狀癌(包括濾泡亞型)、濾泡狀癌(包括嗜酸細(xì)胞亞型、透明細(xì)胞亞型和高度分化的卵巢來(lái)源的濾泡癌(highly differentiated follicular carcinoma of ovarian origin，HDFCO))、島狀癌和未分化癌[16]。70%為乳頭狀癌，其中44%為典型的乳頭狀癌，26%為乳頭狀癌濾泡亞型[4，8]。濾泡狀癌約占30%[7，17]。診斷主要依靠術(shù)后病理，術(shù)中冰凍病理不完全準(zhǔn)確[6]。

卵巢惡性甲狀腺腫尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前多采用頸部甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)。乳頭狀癌診斷標(biāo)準(zhǔn)包括不規(guī)則的毛玻璃樣重疊核、沿纖維血管核心形成乳頭狀結(jié)構(gòu)、血管侵犯等[4]。砂粒體高度提示惡性診斷[4，17]。乳頭狀癌濾泡亞型與典型的乳頭狀癌細(xì)胞核特征相同，但缺乏乳頭結(jié)構(gòu)[17]。濾泡狀癌分化程度不一，分化好的濾泡狀癌的診斷較乳頭狀癌困難[11]。包膜侵犯是診斷頸部甲狀腺濾泡癌非常重要的標(biāo)準(zhǔn)，而在卵巢病灶中，常常缺乏包膜，故侵犯周圍卵巢組織、血管侵犯和轉(zhuǎn)移就是非常重要的診斷證據(jù)[4，17]。腹膜甲狀腺腫(peritoneal strumosis)或轉(zhuǎn)移性甲狀腺腫(metastatic struma ovarii)在文獻(xiàn)中常用來(lái)描述鏡下呈良性特征的卵巢甲狀腺腫腹腔種植[4]。Roth等[4]認(rèn)為這是一種低度惡性的腫瘤，并將其定義為高度分化的卵巢來(lái)源的濾泡癌(HDFCO)。HDFCO鏡下表現(xiàn)良性組織學(xué)特征，需發(fā)生卵巢外轉(zhuǎn)移時(shí)才能診斷[4-5]。

免疫組化方面，甲狀腺球蛋白和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor，TTF-1)陽(yáng)性有助于診斷。人骨髓內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物(HBME-1)、CK-19和CD56可以有助于乳頭狀卵巢甲狀腺癌的診斷[10]。

組織學(xué)惡性并不等于生物學(xué)惡性[1，4]。絕大多數(shù)卵巢甲狀腺型癌并沒(méi)有臨床惡性行為，而組織學(xué)上良性的卵巢甲狀腺腫可出現(xiàn)卵巢外轉(zhuǎn)移。Shaco-Levy等[18]研究發(fā)現(xiàn)，大濾泡結(jié)構(gòu)和缺乏纖維化在具有惡性生物學(xué)行為卵巢甲狀腺腫中更常見(jiàn)，而小梁結(jié)構(gòu)與良性生物學(xué)行為有關(guān)。預(yù)測(cè)不良預(yù)后的病理因素包括：腫瘤直徑≥10 cm、甲狀腺腫成分超過(guò)80%、廣泛乳頭狀癌，尤其是伴有壞死、每10個(gè)高倍視野≥5個(gè)有絲分裂及細(xì)胞異型性明顯[18]。17%的病例發(fā)生血管侵襲[15]。

惡性卵巢甲狀腺腫與分化型甲狀腺癌有相似的分子遺傳異常[19]。已被報(bào)道的MSO分子遺傳學(xué)異常包括BRAF(V600E、K601E、TV599-600M、G469A)、HRAS、NRAS、KRAS基因的點(diǎn)突變、ret/PTC基因重排及PTEN區(qū)域雜合性丟失[10，20]。在頸部甲狀腺癌中，NRAS基因突變可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[20]，而B(niǎo)RAF基因V600E位點(diǎn)的突變是預(yù)后的不利因素[10]。在卵巢惡性甲狀腺腫，目前尚無(wú)分子遺傳學(xué)異常與臨床特征的研究。有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于MSO應(yīng)檢查是否存在與侵襲性和預(yù)后相關(guān)的基因點(diǎn)突變，比如BRAF和NRAS，有助于后續(xù)治療的選擇[20]。

三、影像學(xué)特征

傳統(tǒng)的影像學(xué)診斷卵巢甲狀腺腫的價(jià)值有限。卵巢甲狀腺腫超聲檢查表現(xiàn)為非特異性囊實(shí)性混雜中低回聲光團(tuán)。彩色多普勒上腫瘤的高血管中心部分有大量低阻血流被認(rèn)為是一個(gè)典型表現(xiàn)[21]。CT下表現(xiàn)為密度不同的分葉狀囊性腫物，包含實(shí)性成分。半數(shù)以上病例在分隔或囊壁上存在鈣化。實(shí)性部分的增強(qiáng)情況取決于甲狀腺組織的含量[3，17，22]。MRI上卵巢甲狀腺腫常為伴有實(shí)性成分的分葉狀多房腫物，典型表現(xiàn)包括多發(fā)囊內(nèi)實(shí)性部分，代表甲狀腺組織，在T2加權(quán)像上低信號(hào)強(qiáng)度，T1加權(quán)像上中等信號(hào)強(qiáng)度；此外，由于甲狀腺球蛋白和甲狀腺素的凝集狀況不同，MRI上的信號(hào)強(qiáng)度多變也是特征之一[23]。 I131和I123全身掃描有助于診斷卵巢甲狀腺腫合并高甲狀腺素血癥[21-22]。通過(guò)傳統(tǒng)影像學(xué)檢查來(lái)進(jìn)一步鑒別良性和惡性卵巢甲狀腺腫更加困難，惡性卵巢甲狀腺腫沒(méi)有特異性影響特征[23]。腫瘤內(nèi)存在不規(guī)則軟組織成分或不規(guī)則軟組織侵襲性生長(zhǎng)穿過(guò)腫瘤壁可能提示惡性[23]。

四、鑒別診斷

惡性卵巢甲狀腺腫需與其他卵巢原發(fā)腫瘤，比如顆粒細(xì)胞瘤、Brenner瘤、乳頭狀漿液性囊腺瘤或囊腺癌鑒別。顆粒細(xì)胞瘤或Brenner瘤可合并成熟性囊性畸胎瘤，同時(shí)可以出現(xiàn)帶溝槽核的微濾泡或假管狀結(jié)構(gòu)，類似乳頭狀癌或乳頭狀癌濾泡亞型。乳頭狀漿液性囊腺瘤或囊腺癌中乳頭結(jié)構(gòu)和砂粒體也易與乳頭狀癌混淆，大部分病例通過(guò)細(xì)胞學(xué)特征和典型的甲狀腺濾泡可以診斷，同時(shí)，結(jié)合甲狀腺球蛋白、TTF-1、Inhibin、WT-1和CA125免疫組化也有助于診斷[11]。卵巢惡性甲狀腺腫需與甲狀腺癌卵巢轉(zhuǎn)移鑒別。甲狀腺癌卵巢轉(zhuǎn)移極為罕見(jiàn)，僅有2例報(bào)道[17]。詳細(xì)的病史和檢查有助于診斷。

五、治療

由于MSO的罕見(jiàn)性，目前無(wú)統(tǒng)一的治療方案。目前治療以手術(shù)為主，具體手術(shù)方式包括：囊腫剔除術(shù)、患側(cè)附件切除、全子宮雙附件切除、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)等。MSO常為術(shù)后診斷，許多患者的初次手術(shù)未行分期，術(shù)后需接受輔助治療。輔助治療包括甲狀腺切除術(shù)+放射性碘消融、放療及化療。

甲狀腺全切術(shù)+放射性碘消融：甲狀腺切除有助于除外原發(fā)性甲狀腺癌轉(zhuǎn)移至卵巢，同時(shí)防止因I131優(yōu)先進(jìn)入正常甲狀腺組織減弱療效。雖然甲狀腺切除需要終身甲狀腺素補(bǔ)充治療，但可抑制促甲狀腺素對(duì)殘留腫瘤細(xì)胞的刺激，同時(shí)便于血清甲狀腺球蛋白作為腫瘤標(biāo)記物用于隨訪，提高隨訪中I131全身顯像對(duì)復(fù)發(fā)灶或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的靈敏度[19]。絕經(jīng)期前女性需衡量I131益處和可能導(dǎo)致卵巢功能早衰的風(fēng)險(xiǎn)[8，22]。

化療方案包括紫杉醇+卡鉑、依托泊苷、氟尿嘧啶、阿霉素、長(zhǎng)春新堿等[16，24]，多為經(jīng)驗(yàn)性化療。放療可用于廣泛轉(zhuǎn)移的患者的姑息治療及對(duì)I131消融無(wú)反應(yīng)的患者[12]。因病例數(shù)極少，無(wú)法評(píng)估其有效性。

Yassa等[8]將MSO患者分為低危型及高危型。低危型指病灶局限于卵巢，直徑小于2 cm，沒(méi)有不良的組織學(xué)因素；而腫瘤直徑超過(guò)2 cm、病灶超出卵巢、出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或組織學(xué)更有侵襲性者則為高危型。高危型患者術(shù)后宜行甲狀腺全切術(shù)+放射性碘消融。對(duì)于低危型患者，術(shù)后可口服甲狀腺素，定期行影像學(xué)及血清甲狀腺球蛋白監(jiān)測(cè)。而對(duì)于有生育要求的年輕女性，如果影像學(xué)及盆腔手術(shù)評(píng)估無(wú)卵巢外病灶，患側(cè)附件切除為最合適的手術(shù)方式。如果術(shù)后有殘余腫瘤，建議繼續(xù)行甲狀腺切除+I131治療[8]。一些學(xué)者認(rèn)為對(duì)于沒(méi)有生育要求的患者，應(yīng)行卵巢癌分期術(shù)，包括腹腔沖洗液、全子宮雙附件切除、淋巴結(jié)清掃來(lái)明確為卵巢來(lái)源甲狀腺腫，術(shù)后輔以甲狀腺切除及放射性碘消融來(lái)預(yù)防復(fù)發(fā)[1]。而Jean等[9]將MSO視為一種甲狀腺癌，進(jìn)而提出“綜合治療”的概念。年輕女性可考慮保留生育功能；絕經(jīng)后女性建議行子宮雙附件切除的全面分期手術(shù)。術(shù)后建議行甲狀腺切除+I131治療，來(lái)降低局部及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。

但隨著MSO病例的逐漸增多及大型數(shù)據(jù)庫(kù)的出現(xiàn)，一些學(xué)者們發(fā)現(xiàn)即使術(shù)后無(wú)輔助治療，MSO預(yù)后仍然良好[7]。故有學(xué)者提出對(duì)MSO是否有過(guò)度治療的問(wèn)題。對(duì)于沒(méi)有轉(zhuǎn)移的分化好的MSO，可僅行手術(shù)治療，不推薦預(yù)防性甲狀腺切除及I131治療[25]。甲狀腺切除+I131治療主要用于轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或同時(shí)存在原發(fā)甲狀腺腫瘤的患者[25]。

六、預(yù)后

目前認(rèn)為卵巢惡性甲狀腺腫預(yù)后良好，但死亡率不低于頸部甲狀腺癌[12]。文獻(xiàn)報(bào)道5年生存率96.7%，10年生存率89.0%～94.3%，25年生存率分別為84%[1，8]。報(bào)道的復(fù)發(fā)率從7.5%～35%不等[9]。平均復(fù)發(fā)時(shí)間4～6年，最短4個(gè)月，最長(zhǎng)16年[9]。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移與MSO的組織學(xué)類型有關(guān)，濾泡型高于乳頭狀癌[9]，但乳頭狀癌(平均4年)復(fù)發(fā)早于濾泡狀癌(平均11年)[1]。術(shù)后無(wú)繼續(xù)治療的患者復(fù)發(fā)率升高，可達(dá)21.4%[8-9]。MSO轉(zhuǎn)移發(fā)生率為5%～27%不等[9,17]，2/3的轉(zhuǎn)移發(fā)生于MSO復(fù)發(fā)時(shí)，而非初次診斷[9]。濾泡狀癌更容易向肺、肝和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，乳頭狀癌常侵及腹腔、淋巴結(jié)[13，16]，但尚未有轉(zhuǎn)移至甲狀腺的報(bào)道[18]。

目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)隨訪方法，文獻(xiàn)推薦隨訪10年，隨訪手段包括甲狀腺球蛋白[8-9]、血清甲狀腺球蛋白結(jié)合I131全身掃描等[9，17]。MSO患者發(fā)生進(jìn)展性甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高[7，26]，并且合并頸部甲狀腺癌患者中僅33%局限在甲狀腺[7]，故此類患者宜行定期甲狀腺檢查，盡早處理。

MSO 是組織學(xué)上或者生物學(xué)上惡性的卵巢甲狀腺腫。臨床特征缺乏特異性，術(shù)前診斷困難。治療上無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，手術(shù)治療為主，對(duì)于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者可考慮輔助甲狀腺切除+I131治療。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，未來(lái)的治療將更加個(gè)體化。