無針注射器的研究進展

邵文鵬 王韻晴 李聞濤 陳敏 陜西省醫(yī)療器械檢測中心 （西安 710075）

0.引言

無針注射器（Needle-free Injector for Medical Use）又稱射流注射器，是一種采用不同于傳統(tǒng)注射針頭穿刺皮膚實施給藥的新型注射裝置。1853年，法國人Charles G. Pravaz 和美國人Alexander Wood 設計了第一支無針注射器[1,2]。1866 年，法國科學家Béclard 首次提出了“無針注射”的概念。1933 年，美國醫(yī)生Robert Hingson 利用高壓輸油管內的液體可由輸油管表面的小孔噴出能穿透皮膚射入體內的這一發(fā)現，研制了最早的無針注射器，并進行了臨床研究。目前，現代無針注射器一直被公認起源于無針注射器之父Robert Hingson 的發(fā)明。Hingson 等人發(fā)明了一種利用微細噴射流刺入皮膚并將藥物沉積在皮下組織的高壓“槍”。二戰(zhàn)期間，這種注射“槍”在接種對抗感染性疾病方面得到廣泛使用，在大規(guī)模的疫苗接種中發(fā)揮了關鍵作用。自1980 年以來，無針注射器通過不斷的改良，使給藥更加高效，產生疼痛更小，已經成為各種疫苗接種、傳染病防治、各種藥物治療及需要自行實施注射的糖尿病患者等人群的最佳選擇[3]。

圖1. 傳統(tǒng)注射（左）與無針注射（右）

與傳統(tǒng)針刺注射器相比（圖1 所示），無針注射器有著明顯的優(yōu)勢：（1）注射時幾乎無痛感或只有輕微痛感，可以提高對針頭有恐懼感的病人和兒童患者的順應性；（2）皮下注射不會損傷組織；（3）藥物進入人體后呈擴散狀，擴散更加快速；（4）使用方便，操作簡單，不需要醫(yī)護人員的監(jiān)控病人即可在任何地方自行實施注射；（5）無針注射器可省去更換針頭等流程，避免交叉污染，同時減少了醫(yī)療垃圾處理的麻煩和費用[4]。

1.無針注射器的概念和分類

無針注射器是指利用動力源（如彈簧、音圈電機、高壓氣體等）產生的瞬時高壓使注射器內藥液通過噴嘴（直徑達到微米級）形成高速、高壓的噴射流（流速一般大于100m/s），從而擊穿皮膚實現給藥的醫(yī)療器械裝置。

目前市場上無針注射器的種類很多。按照動力源可以分為：基于彈簧的機械動力式無針注射器，高壓氣體動力式無針注射器，基于音圈電機的無針注射器等。按照注射藥劑的存在形式又可分為：液體無針注射器和粉末無針注射器。按照無針注射器的外形，又可分為筆式和槍式。按照重復使用程度可分為：一次性使用無針注射器和重復性使用無針注射器[5]。

2.無針注射器的結構與工作原理

目前市場上典型的無針注射器，其結構一般可分為三個部分：（1）動力頭，包括動力源、觸發(fā)結構等；（2）注射頭，包括注射藥腔、活塞、射流孔和定量機構等；（3）輔助裝置，包括取藥適配器，動力恢復裝置等。實際上，這三個部分按照不同的設計方案組裝后，就形成了市場上各式各樣的無針注射器[6]。

無針注射的實際過程可以分為兩個階段：第一個階段，射流從注射器的噴嘴射出，作用到皮膚上，瞬間產生一個很高的碰撞力，這種碰撞力能夠割裂皮膚，在皮膚內形成一個孔洞；第二個階段，后續(xù)的藥液射流通過這個孔洞擴散到周圍的組織結構中。

無針注射的原理示意圖如圖2 所示。藥液射流首先在皮膚表面造成近似半球型的壓痕和唇形突起，之后高速表面徑流的剪切作用致使皮膚撕裂，并形成一個孔洞。在穿越這個孔洞時，射流的速度會持續(xù)降低[7]?？锥葱纬蓵r的逆流非常明顯，當皮膚上孔洞形成時的體積率（the volumetric rate of hole formation）小于射流進入皮膚的體積流量率（volumetric flow rate）時，所產生的逆流進一步減慢了射流穿入皮膚的速度，同時也減小了能射入皮膚深處的流體體積。當孔洞形成一定的深度后，在逐漸形成的孔洞末端的射流速度減低到不能再進一步刺入皮膚的大小時，此時孔洞的深度已經基本確定。持續(xù)射流的停滯壓力（stagnation pressure of further incoming jet）使藥液在孔洞末端以近似球狀的形式向孔洞四周擴散[8]。如圖3 所示，根據無針注射器的噴射流程，可將噴射注射分解成儲藥、加載、觸發(fā)、噴射、注射五個步驟完成。

圖2. 無針注射的原理示意圖

圖3. 無針注射器的噴射流程圖

3.無針注射器的研究現狀

國外對無針注射器的研究起步較早，迄今為止已經開展了大量的研究工作。1999 年，美國華盛頓大學Baker 和Sander 等人建立了彈簧加載式無針注射器的數學模型，并對注射過程進行了仿真。劍橋大學博士Oliver A.Shergol[9]在Weston Medical 公司的資助下制作了壓力試驗臺對不同型號的無針注射裝置噴射過程所產生的壓力進行記錄并比較。加州大學的Baxter[10]對無針注射機理方面做了系統(tǒng)的研究，并形成了一套如何開發(fā)無針注射器的具體方案。此外，牛津大學工程學系Kendall Mark A. F.教授[11]采用MIFVS 對高壓氣體噴射粉末無針注射器噴射時的沖擊流進行了模擬。據統(tǒng)計，目前國外有數十家廠商可以生產近百種型式的無針注射器，關于無針注射器的專利已超過300 件。在當今已研制出的無針注射器中，以英國Weston Medical 公司的Intraject、美國Equidyne公司的Injex無針注射器最具有代表性。

近年來，國內學者對無針注射器的工作特性和射流機理方面也做了比較深入的研究，并研發(fā)了用于疫苗注射的無針頭粉末注射器。近日，擁有國內自主知識產權的胰島素無針注射器通過了國家食品藥品監(jiān)督管理局的注冊審批并獲得上市資格，中國成為國際上為數不多的可以生產無針注射器的國家[12]。

3.1 彈簧動力式無針注射器

彈簧動力式無針注射器采用彈簧為動力源，將壓縮彈簧的勢能轉化為噴射藥劑的動能，使藥劑被噴射進入人體皮下或肌肉內，從而發(fā)揮藥效。其工作原理為：壓縮彈簧被激發(fā)后，壓迫連接桿向前推進，推動裝有藥液的安瓶底部的活塞，使藥液由安瓶前面的小孔噴出，藥液釋放到體內，達到無針注射的目的。彈簧動力式無針注射器的注射體積一般在0.1mL～l.0mL，具有體積小、質量輕、結構簡單、加工制造難度較小的特點，使用時噪音較小，安全性較好。但是注射系統(tǒng)輸出的驅動力取決于彈簧本身的剛度，因此驅動力的大小難以進行調節(jié)。Hypospray(r)是最早一代的彈簧動力式無針注射器，注射時所產生的疼痛感和對皮膚的傷害與有針注射相比顯著減小，高強度彈簧在機械加工中較容易實現，并且安全性良好，使用時產生的噪音比較小[13]。目前Medi-Ject，Equidyne Systems 等公司分別開發(fā)出比較成熟的以彈簧為動力源的無針注射器產品。

3.2 高壓氣體動力式無針注射器

高壓氣體動力式無針注射器的原理為：通過釋放高壓氣體，壓縮載藥安瓿瓶尾部的活塞，推動藥物（溶液、混懸液或乳濁液），使其由安瓿瓶前部的噴射孔射流噴出，高壓液流穿透皮膚，藥物被釋放在皮下或肌肉內發(fā)揮藥效。高壓氣體動力式無針注射器的動力源可采用高壓氮氣、高壓氦氣、高壓二氧化碳，也可采用通過機械活塞和高壓儲氣室生成的高壓氣源。采用高壓氣體作為動力源以確保注射系統(tǒng)具有基本恒定的驅動力，進而使得射流速度也能保持恒定，因此整個注射過程比較穩(wěn)定。高壓氣體動力式無針注射器通常具有結構復雜、體積較大、攜帶不便等特點。另外，高壓氣體動力對整個注射系統(tǒng)的耐壓性和密封性要求嚴格，并且使用時產生的噪聲比較大。Weston醫(yī)藥公司和Bioject 公司分別開發(fā)了系列高壓氣體動力無針注射器產品，應用于羅氏公司的干擾素和抗菌素、Medeva 公司的流感疫苗、Fragmin 公司的肝素等藥物或疫苗的注射。Weston 醫(yī)藥公司開發(fā)的產品主要以高壓氮氣為動力源，Bioject 公司開發(fā)的產品以高壓二氧化碳為動力源[14]。

3.3 彈藥動力式無針注射器

彈藥動力式無針注射器是一種新型設計的、尚未經過系統(tǒng)研究的產品，其工作原理為：利用彈藥在密閉氣室內爆炸瞬間產生的高壓，氣體經噴射管加速粉末或推動活塞噴射藥液，藥物被注射到皮下或肌肉內，進而發(fā)揮藥效。由于彈藥動力式注射器的注射時間很短且注射過程中驅動力大小無法調節(jié)，因而注射器驅動力的大小要在設計時確定。另外，產品涉及比較特殊的氣體膨脹室的結構，必須有配套的控制爆破后氣體壓力的裝置。如何使彈藥爆破時產生一個比較確定而恒定的爆破壓力是設計的難點；同時，如何在注射時消除爆破產生的巨大噪聲是設計必須考慮的內容。目前市場上流通的彈藥動力式無針注射器主要產自法國克魯斯杰克特公司，其裝載彈藥主要由兩種不同燃燒率的粉末混合物而成，其中高燃燒率的火藥在點火的初期使活塞產生很高的速度，而低燃燒率的火藥粉末在燃燒時維持進行注射的閥值壓力，從而保證了注射過程能夠盡量均勻地進行[15]。

3.4 電磁動力式無針注射器

電磁動力式無針注射器的一大優(yōu)點是可控制性非常強。目前，電磁動力式無針注射器主要有兩類：壓電驅動式無針注射器和音圈電機驅動式無針注射器。Jeanne C. Stachowiak 等[16]研制出壓電驅動式無針注射器。該類注射器壓電驅動所輸出的位移較小，因此單次噴射劑量很小，即噴射注射處于微噴射狀態(tài)，可以實現對“射流速度－時間曲線”的精確控制。A. J. Taberner 和Brian D. Hemond 等研制了音圈電機驅動式無針注射器。音圈電機驅動式無針注射器的驅動力大小可通過改變音圈電機通電電流大小來進行控制和調節(jié)，因此，能夠有效地控制射流滯止壓力[17]。

3.5 激光動力式無針注射器

激光動力式無針注射器采用激光為動力源，采用光纖作為能量傳輸介質，通過光熱轉化，使無針注射器動能腔內的液體膨脹，推動給藥腔內的藥劑噴出。由于注射劑量較小，注射深度較淺，因而屬于微噴無針注射。注射器的射流滯止壓力可通過調整激光器功率、占空比以及激光器啟動時間來調節(jié)。激光動力式無針注射器的突出優(yōu)點在于能量集中、穩(wěn)定，可控制性強，但目前存在的技術不成熟、成本高等問題使得該類注射器仍處于實驗研究階段，尚無商品上市[18]。

目前市場上流通的無針注射器產品，主要有彈簧動力式無針注射器和高壓氣體動力式無針注射器，但也有少量彈藥動力式無針注射器，普遍存在著注射過程中驅動力大小難以調節(jié)，可控制性不強等問題。而電磁動力式、激光動力式無針注射器在技術方面存在設計相對復雜，但注射器驅動力的可控制性在實驗研究中得到較為理想的效果。相信伴隨相關技術研究的進一步深入，這些新型無針注射器將會迎來更為廣闊的發(fā)展前景。

4.展望

無針注射器具有使用方便、安全、無痛、高效等特點，因而在臨床醫(yī)療及家庭保健方面的應用日漸廣泛。據不完全統(tǒng)計，國外目前有數十家廠商在生產近百種不同樣式的無針注射器產品，主要用于疫苗、胰島素、局部麻醉、神經阻塞以及抗生素的注射等。近年來，國內外研究者致力于開發(fā)出新型、高效的無針注射器，巧妙地將微細加工制造、新型材料等領域的高新技術與無針注射器的研制緊密結合起來。目前，無針注射器的主要發(fā)展趨勢為：縮小體積；減輕質量；提高安全性；開發(fā)配套藥物及疫苗；提高藥物遞送效率；降低對人體的刺激性；滿足特殊人群的需要；擴大應用領域；降低使用成本；減少污染。隨著無針注射器技術的不斷更新和普及，其安全、便捷的優(yōu)勢將會在更大領域內取代有針注射器。

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