超聲介導下甲氨蝶呤局部注射在治療子宮瘢痕妊娠中的價值觀察

周振葦 張培珍 陳來梅 梁燕瓊

廣東省東莞市鳳崗醫(yī)院婦產科，廣東東莞 523695

子宮瘢痕妊娠（caeserean scar pregnancy，CSP）是一種特殊類型的異位妊娠，是由于受精卵著床于前次剖宮產切口產生的瘢痕內[1]。流行病學資料顯示[2]，子宮瘢痕妊娠在剖宮產婦女中的發(fā)病率約為1.15%，占剖宮產婦女異位妊娠的6.1%。研究表明[3-4]，該病發(fā)生可能與子宮下段發(fā)育不良、剖宮產縫合方式及切口位置有關。目前關于子宮瘢痕妊娠治療方式主要采取清宮術，但清宮術易出現陰道大出血、子宮破裂等嚴重并發(fā)癥，并不是較為理想的治療方式。隨著現代生物醫(yī)學發(fā)展，甲氨蝶呤作為抗葉酸代謝類細胞周期特異性藥物作為終止妊娠的主要方法，并且由于瘢痕妊娠內主要為滋養(yǎng)細胞這一特點，甲氨蝶呤注射成為治療子宮瘢痕妊娠的可行辦法[5-6]。但目前關于如何應用甲氨蝶呤能提高治療效果，縮短病程，并且安全無明顯副反應值得我們進一步探究。本研究利用2年時間設計前瞻性對照試驗觀察經陰道超聲引導下局部注射甲氨蝶呤治療子宮瘢痕妊娠，取得了較好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年1月～2018年12月收治的子宮瘢痕妊娠患者共60例，納入與排除標準：（1）有明確的剖宮產史。（2）停經史明確。（3）影像學檢查確診子宮瘢痕妊娠，人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）顯著升高。（4）病理學檢查妊娠物為絨毛組織。（5）保留生育功能需求的患者。（6）孕囊直徑＜4cm。（7）排除凝血功能異常，心、肝、腎等重要臟器功能不全的患者。（8）排除對甲氨蝶呤存在使用禁忌的患者。（9）排除不愿簽署研究知情同意書的患者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會同意，將所有滿足標準的患者按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，對照組29例，年齡26 ～ 30歲，平均年齡（27.9±1.6）歲，平均孕周（6.78±1.32）周，平均剖宮產次數（1.25±0.54）次。觀察組31例，年齡25 ～ 30歲，平均年齡（27.7±1.4）歲，平均孕周（6.75±1.28）周，平均剖宮產次數（1.23±0.55）次。兩組患者基線資料無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受米非司酮口服治療，具體方法為：米非司酮（華潤紫竹藥業(yè)有限公司，H20010633，10mg），50mg/次，2次/d，口服。對照組患者接受米非司酮50mg單次深部肌內注射治療。觀察組患者接受經陰道超聲甲氨蝶呤（海正輝瑞制藥有限公司，H20044282，5mg）局部注射，具體方法為：患者先取仰臥位接受腹部B超檢查，隨后改為膀胱截石位，接受經陰道超聲檢查，超聲診斷儀探頭頻率為6.5MHz，并且在超聲引導下，使用19G穿刺針沿著宮頸前唇進針，在子宮峽部妊娠囊的前壁中線左側、中線右側及中線分別注射甲氨蝶呤。注射過程中注意速度要緩慢，注射過程中緩慢將穿刺針逐漸向外側拉動，邊拉動邊注射，確保藥物分布均勻。治療完畢后觀察患者有無腹部疼痛、陰道出血等癥狀，及時做好對癥處理。治療后7d進行腹部B超檢查觀察包塊有無縮小，HCG有無顯著下降，若無則進行再次同方案治療。

1.3 觀察指標

比較兩組患者經過治療后7d治愈率、清宮出血量、血HCG恢復正常時間、月經恢復正常時間、包塊完全消失時間、追加甲氨蝶呤次數。比較兩組患者治療前后血清妊娠相關蛋白（PAPP-A）、血管內皮生長因子（VEGF）、抑制素-A（INH-A）水平。比較兩組患者不良反應發(fā)生率。子宮瘢痕妊娠治愈標準：經過治療后患者臨床癥狀、體征完全消失，盆腔包塊縮小50%以上，血HCG恢復至正常水平[6]，治愈率=治愈例數/總例數×100%。

1.4 統(tǒng)計學分析

本研究所有數據均采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，計數資料用%表示，采用χ2檢驗，計量資料用（）表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者子宮瘢痕妊娠治療7d后治愈率比較

經過治療7d后，對照組患者治愈21例，治愈率為72.41%。觀察組治愈29例，治愈率為93.54%。觀察組子宮瘢痕妊娠治愈率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.819，P＜0.05）。

2.2 兩組患者臨床治療情況比較

觀察組手術相關指標及術后恢復指標均顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平比較

兩組治療前血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后7d，觀察組血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者臨床治療情況比較

表2 兩組治療前后血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平比較

表2 兩組治療前后血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平比較

時間 組別 PAPP-A（U/L） VEGF（ng/L） INH-A（pg/mL）治療前 對照組 198.56±12.87 212.47±14.56 20.23±3.36觀察組 195.24±11.88 210.06±15.21 20.24±3.16 t 1.036 0.627 0.012 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05治療后 對照組 9.57±1.87 152.63±9.63 5.87±0.78觀察組 5.16±1.67 124.36±10.11 2.15±0.67 t 9.611 11.093 19.755 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 t治療前后對照組比較 78.259 18.460 22.419 P治療前后對照組比較 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 t治療前后觀察組比較 88.217 26.126 31.181 P治療前后觀察組比較 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 兩組安全性分析

兩組患者治療過程中均未發(fā)生嚴重的不良反應。對照組發(fā)生肝功能異常2例，胃腸道反應2例，骨髓抑制5例，不良反應發(fā)生率為31.03%。觀察組發(fā)生肝功能異常1例，胃腸道反應1例，不良反應發(fā)生率為6.45%。觀察組不良反應發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.048，P＜0.05）。

3 討論

子宮瘢痕妊娠的患者在妊娠過程中至少有過一次剖宮產史，再度妊娠時孕囊組織位于剖宮產切口瘢痕處，屬于異位妊娠，部分患者在早孕期間出現陰道大出血，伴或不伴下腹痛，癥狀極為類似先兆流產，宮頸檢查時可見宮頸呈桶形彭大，質地變藍變軟，妊娠物可充盈宮頸管。剖宮產后瘢痕妊娠表現為陰道出現不規(guī)則出血，如果在瘢痕組織中正常的受精卵穿透子宮肌層，則會造成子宮破裂，引起大出血威脅患者生命安全[7]。關于子宮瘢痕妊娠的發(fā)病機制，研究表明可能與子宮內膜由于剖宮產術后間質發(fā)育不良，導致滋養(yǎng)細胞生長浸潤至子宮肌層，并且受精卵順利著床于子宮內膜后由于血供不足，會促使胎盤絨毛膜向瘢痕組織延伸，導致瘢痕妊娠[8-9]。

由于子宮瘢痕妊娠臨床癥狀并不典型，并且早期在腹部B超觀察下較難診斷，一旦發(fā)生子宮破裂導致大出血只能采取子宮全切，不僅導致患者徹底喪失生育功能，還有可能導致希恩綜合征、失血性休克等嚴重并發(fā)癥[10-11]。本研究通過采取保守性藥物治療聯(lián)合清宮治療的方式治療子宮瘢痕妊娠。米非司酮與甲氨蝶呤聯(lián)合使用作為終止妊娠的主要方法，本研究通過設計對照試驗觀察甲氨蝶呤注射方式不同是否影響子宮瘢痕妊娠治療效果，結果發(fā)現在超聲引導下甲氨蝶呤局部注射效果更佳，治愈率更高，能有效降低清宮出血量、縮短月經、HCG恢復正常時間，并且降低了甲氨蝶呤追加次數。甲氨蝶呤作為葉酸還原酶抑制劑，對DNA、RNA轉錄或蛋白質合成具有顯著地抑制作用，主要作用于細胞G1、G1/S分裂期，通過與二氫葉酸高度的親和力，競爭性的結合二氫葉酸還原酶，時牙酸轉變?yōu)樗臍淙~酸受到抑制，從而阻礙脫氧尿苷酸向脫氧嘧啶核苷酸轉變。能有效抑制胚胎細胞生長周期，從而起到阻滯胚胎發(fā)育的效果，并且還具有較高的安全性[12]。觀察組通過經陰道超聲引導甲氨蝶呤局部注射，效果優(yōu)于單次深部注射，這是由于在超聲觀察下能發(fā)現孕囊，在孕囊周圍注射甲氨蝶呤能提高孕囊周圍血藥濃度[13]。而傳統(tǒng)的單次深部注射無法準確保證孕囊充分吸收藥物，瘢痕組織具有纖維組織豐富、血管分布較少的特點，通過肌肉注射使孕囊吸收藥物速率降低[14]。本研究結果發(fā)現觀察組血清PAPP-A、VEGF、INH-A水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.05。PAPP-A主要是由由胎盤和蛻膜產生的大分子糖蛋白，在懷孕期間，PAPP-A由蛻膜大量產生并釋放到母血循環(huán)中。母血中PAPP-A濃度隨著孕期的增加而不斷升高直到分娩。VEGF是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，具有促進血管通透性增加、細胞外基質變性、血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用。INH-A具有抑制血管內皮細胞舒張，收縮微血管的作用，以上三種血清學指標降低提示妊娠安全性高。還有研究通過全身性甲氨蝶呤靜脈滴注，導致藥物不斷累積在體內產生明顯的不良反應，降低了安全性。本研究觀察組不良反應發(fā)生率較低，是由于超聲引導下甲氨蝶呤局部濃度更高，進入全身血液循環(huán)的藥物濃度較低[15]，所以不良反應發(fā)生率也越低。

綜上所述，經陰道超聲引導下的甲氨蝶呤局部注射治療子宮瘢痕妊娠效果優(yōu)于單次深部肌內注射，能有效降低妊娠相關蛋白水平，能有效縮短月經、血HCG恢復正常時間，安全可靠。