2型糖尿病伴腦小血管病患者腦損傷與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究

黃明明，楊麗銘，韋莎莎，蔡熹，張淼，何娟，鄭婧，李小寶，余暉*

作者單位：1. 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像科，貴陽 550004 2. 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴陽 550004

糖尿病是一種因胰島功能減退或胰島素抵抗而引發(fā)的一系列代謝紊亂綜合癥，以高血糖為主要特點(diǎn)。其慢性并發(fā)癥，即血管病變通常會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性的終末器官損傷，包括心血管、腎、眼、周圍和中樞神經(jīng)[1-2]，而對(duì)中樞神經(jīng)的損傷通常表現(xiàn)為認(rèn)知能力的下降[3-4]。有研究認(rèn)為，糖尿病及糖尿病引起的腦小血管病變是引起認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素[2]。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，特別是MRI醫(yī)學(xué)影像檢查技術(shù)的普遍應(yīng)用，一些隱匿的由糖尿病引發(fā)的腦小血管病變也變得清晰可見，其影像學(xué)特征表現(xiàn)為近期皮層下小梗死、腔隙灶、腦白質(zhì)異常信號(hào)、微出血、血管周圍間隙和腦萎縮[5]。通常糖尿病腦小血管病變會(huì)由神經(jīng)血管的血供異常引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，以致發(fā)生腦萎縮[6]。因此，糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生可能是由糖尿病以及其腦小血管病變所引起的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)和功能的變化所引起。

雖然，大量影像學(xué)研究表明腦萎縮和白質(zhì)完整性異常是糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的病理學(xué)基礎(chǔ)[7-10]。但也有研究并未發(fā)現(xiàn)糖尿病引起明顯的腦萎縮，而且腦萎縮及白質(zhì)損傷的區(qū)域也不一致[11-12]。計(jì)算解剖學(xué)工具箱(computational anatomy toolbox，CAT12)是基于統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖軟件(statistical parametric mapping software，SPM12)的工具包，能夠提供基于體素的形態(tài)學(xué)分析及基于皮層的形態(tài)學(xué)分析數(shù)據(jù)，廣泛用于腦解剖結(jié)構(gòu)異常的研究[13]；白質(zhì)骨架空間統(tǒng)計(jì)(tract-based spatial statistics，TBSS)的分析方法能夠提供大腦白質(zhì)骨架完整性的信息[14]。

因此，本研究以T2DM伴CSVD患者為例，通過掃描高分辨的結(jié)構(gòu)像3DT1和DTI，并利用基于體素的分析方法(voxel-based morphometric，VBM)、基于皮層的分析方法(surface-based morphometric，SBM)、TBSS的分析方法來研究糖尿病伴CSVD所引起的腦解剖結(jié)構(gòu)及腦微觀結(jié)構(gòu)的變化，并探討其與認(rèn)知能力各項(xiàng)評(píng)分的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2017年8月至2018年8月于我院內(nèi)分泌科就診的18例T2DM伴CSVD患者(T2DM組)，男8例，女10例，年齡61～78歲，平均(68.2±6.6)歲，均符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)按1999年WHO修訂的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)新診斷的2型糖尿病患者；(2)既往診斷過2型糖尿??；(3)經(jīng)2名有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師確診為腦小血管病變。腦小血管病入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期皮質(zhì)下小梗死(直徑≤15 mm)；(2)腔隙灶(直徑≤15mm)；(3) T2WI和(或)FLAIR腦白質(zhì)高信號(hào)，F(xiàn)azekas分級(jí)≥Ⅱ級(jí)；(4)血管周圍間隙：基底節(jié)、大腦半球深部白質(zhì)和小腦半球多發(fā)圓形、卵圓形或線狀腦脊液樣信號(hào)，F(xiàn)LAIR像呈低信號(hào)，周圍無高信號(hào)環(huán)；(5)腦萎縮：腦溝寬度(＞5 mm)，腦池增寬，腦室擴(kuò)大。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病酮癥酸中毒，乳酸酸中毒，高血糖高滲狀態(tài)；既往有患有癡呆，大血管并發(fā)癥(腦梗死或腦軟化灶)，顱腦外傷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變，近期服用過精神活性藥物或激素。選擇年齡、性別相匹配的健康體檢者18例，男10例，女8例，年齡60～74歲，平均(64.3±4.3)歲。兩組年齡，性別，受教育年限差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，其他資料詳見表1。本研究經(jīng)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

采用Philips Achieva 3.0 T超導(dǎo)型MR掃描儀，8通道標(biāo)準(zhǔn)頭線圈，使用三維快速擾相梯度回波(T1 3D TFE ref)序列采集矢狀位全腦T1圖像，參數(shù)為：TE 5.9 ms，TR 12.0 ms，TI 400 ms，F(xiàn)A 15，掃描矩陣384×384×257，視野(FOV) 250 mm×25 mm，層厚0.6 mm，分辨率0.57 mm×0.57 mm×0.60 mm；掃描序列采用單次激發(fā)平面回波成像序列(SS-EPI)：TR 5090 ms，TE 70 ms，層厚3 mm，層間距為0，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣160×160，激勵(lì)次數(shù)1次，掃描層數(shù)45層，b值選取0 s/mm2和800 mm2/s，擴(kuò)散敏感梯度方向32個(gè)，掃描時(shí)間9 min 40 s。

表1 2型糖尿病(T2DM)及健康對(duì)照(Con)組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征Tab. 1 Demographic and clinical characteristics in type 2 diabetes mellitus (T2DM) and healthy control (Con) groups

1.3 3DT1與DTI數(shù)據(jù)處理

圖像采集完畢，將掃描儀器上生成的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入電腦工作站，利用MRIcron的dcm2nii軟件將采集的原始3DT1和DTI二維DICOM3.0格式文件轉(zhuǎn)換成NIFTI格式文件，VBM和SBM采用SPM12 (Statistical Parametric Mapping，Institute of Neurology，London，UK)平臺(tái)中的CAT12 (C. Gaser，Structural Brain Mapping group，Jena University Hospital，Jena，Germany)工具包[13]進(jìn)行分析處理。DTI數(shù)據(jù)先采用PANDA軟件進(jìn)行預(yù)處理[15]，得到標(biāo)準(zhǔn)化的的FA、λ//、λ⊥和ADC圖，然后利用FMRIB 軟件包(FSL 4.1.4；http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)進(jìn)行TBSS分析[14-16]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)臨床資料、認(rèn)知能力評(píng)分等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間定量資料符合正態(tài)分布，采用雙樣本t檢驗(yàn)，定性資料分析采用卡方檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用雙變量Pearson分析方法(P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。使用CAT12 及FSL軟件包的中統(tǒng)計(jì)分析模塊進(jìn)行基于體素的、基于皮層的、基于白質(zhì)骨架的FA、λ//、λ⊥和ADC值雙樣本t檢驗(yàn)分析T2DM患者與健康對(duì)照組之間灰質(zhì)體積、皮層厚度及白質(zhì)完整性的差異。P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，統(tǒng)計(jì)結(jié)果均采用FDR(false discovery rate，F(xiàn)DR) 進(jìn)行多重比較校正。

2 結(jié)果

2.1 T2DM伴CSVD病引起的腦形態(tài)學(xué)改變

基于全腦的VBM分析發(fā)現(xiàn)T2DM伴CSVD患者顳葉、枕葉區(qū)域出現(xiàn)小范圍的萎縮(圖1A)，白質(zhì)區(qū)域未見明顯萎縮(圖1B)；基于皮層的SBM分析發(fā)現(xiàn)，T2DM伴CSVD患者左側(cè)額中回、顳中回、外側(cè)枕葉、額極；右側(cè)島葉、顳上回皮層厚度減小(圖1C)。

2.2 T2DM伴CSVD引起的腦微觀結(jié)構(gòu)異常

基于FA_VBA分析發(fā)現(xiàn)，T2DM患者大腦FA值的下降出現(xiàn)在大腦內(nèi)廣泛的區(qū)域，如前額葉、顳葉、枕葉、胼胝體、扣帶、島葉、丘腦、海馬等；基于TBSS分析發(fā)現(xiàn)T2DM患者大腦內(nèi)出現(xiàn)廣泛的白質(zhì)纖維完整性損傷，表現(xiàn)在FA值顯著下降，λ//、λ⊥和ADC值顯著上升(圖2，3)。

2.3 相關(guān)性分析

FA值結(jié)合認(rèn)知能力評(píng)分的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，MoCA評(píng)分與雙側(cè)上縱束(顳葉部分)的FA均顯著正相關(guān)(左側(cè)：r=0.485，P=0.041；右側(cè)：r=0.523，P=0.026) (圖4A、B)；視空間執(zhí)行能力與丘腦前輻射的FA正相關(guān)(r=0.480，P=0.044) (圖4C)；記憶力與左側(cè)扣帶(海馬) (r=0.592，P=0.010)(圖4D)的FA值均正相關(guān)。

圖1 A：與對(duì)照組相比，T2DM患者灰質(zhì)萎縮的區(qū)域；B：與對(duì)照組相比，T2DM患者未見白質(zhì)萎縮；C：與對(duì)照組相比，T2DM患者皮層厚度變薄的區(qū)域(FDR校正，P＜0.05)。Lh：左側(cè)大腦；Rh：右側(cè)大腦 Fig. 1 A: Compared to control groups, gray matter arophy regions in T2DM groups. B: No white matter volume changes in T2DM patients. C: The thinner cortical thickness regions in T2DM groups (FDR corrected, P＜0.05). Lh: left hemisphere. Rh: right hemisphere.

圖2 FA_VBA分析結(jié)果。與對(duì)照組相比，T2DM患者FA值下降的區(qū)域。A：FDR校正，P＜0.05；B：FDR校正，P＜0.005；C：FDR校正，P＜0.001 圖3 TBSS分析結(jié)果。與對(duì)照組相比，T2DM患者FA值下降λ//、λ⊥和ADC值顯著上升的區(qū)域(TFCE校正，P＜0.05)Fig. 2 The results of FA_VBA analysis, the warm color indicates the regions of FA reduction in T2DM patients, when compared to healthy controls. A: FDR corrected, P＜0.05. B: FDR corrected, P＜0.005. C: FDR corrected, P＜0.001. Fig. 3 The results of TBSS analysis, the warm color indicates the regions of FA rеductiоn in T2DM patiеnts, thе cооl(xiāng) cоl(xiāng)оr indicatеs thе rеgiоns оf λ//、λ⊥and ADC increase in T2DM patients, when compared to healthy controls. TFCE corrected, P＜0.05.

圖4 FA值與認(rèn)知能力評(píng)分相關(guān)分析圖。A、B：左、右側(cè)上縱束的FA值與MoCA評(píng)分相關(guān)分析圖；C：丘腦前輻射FA值與視空間執(zhí)行能力評(píng)分相關(guān)分析圖；D：左側(cè)扣帶(海馬部分)的FA值與記憶力評(píng)分相關(guān)分析圖 Fig. 4 The correlation analysis between FA value and cognitive status scores. A, B: The correlation between FA values of left, right superior longitudinal fasciculus and total MoCA scores, respectively. C: The correlation between FA values of left anterior thalamic radiation and visual spatial execution ability scores. D: The correlations between memory scores and FA value of left cingulum (hippocampus).

3 討論

T2DM伴CSVD病引起的腦萎縮表現(xiàn)為：在灰質(zhì)區(qū)域，顳葉、枕葉出現(xiàn)小范圍的萎縮；而腦白質(zhì)未見明顯萎縮。同時(shí)，基于SBM的分析發(fā)現(xiàn)左側(cè)額中回、顳中回、外側(cè)枕葉、額極；右側(cè)島葉、顳上回皮層厚度減小。這與Liu等[7]的研究有相同之處，T2DM患者腦萎縮主要出現(xiàn)在雙側(cè)顳上回，顳中回，額上回，島葉，扣帶回中部，楔前葉以及豆?fàn)詈瞬⒀由熘梁ｑR旁回，上述區(qū)域隸屬于皮層-紋狀體-邊緣系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)，與大腦認(rèn)知功能密切相關(guān)。在AD早期，顳葉，和海馬，扣帶皮層一樣在新記憶的形成中起著重要的作用[17]。其中顳中回是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，主要負(fù)責(zé)注意、工作記憶以及語言加工等功能[18]。島葉是突顯網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)核心節(jié)點(diǎn)，負(fù)責(zé)識(shí)別突顯刺激以及中樞執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間的切換，島葉的萎縮與AD和輕度認(rèn)知障礙密切相關(guān)[19]。Wu等[9]通過Meta分析也得出T2DM患者左側(cè)顳上回，右側(cè)顳中回體積減少，右側(cè)島葉的體積和MMSE評(píng)分顯著正相關(guān)。因此，本研究中發(fā)現(xiàn)的顳葉、額葉及島葉區(qū)域的萎縮與皮層厚度的變化可能是直接影響T2DM伴CSVD患者認(rèn)知能力下降的原因。本研究未發(fā)現(xiàn)海馬及海馬旁回區(qū)域的腦萎縮，這可能與本研究未將病程、血糖控制情況及性別納入分析有關(guān)。Hempel等[20]認(rèn)為女性別患者海馬的萎縮程度比男性更嚴(yán)重一些；瞿航等[21]研究發(fā)現(xiàn)T2DM 患者紋狀體、丘腦的萎縮與長(zhǎng)期的血糖控制密切相關(guān)。

T2DM伴CSVD引起的腦微觀結(jié)構(gòu)的異常主要體現(xiàn)為：FA值的下降出現(xiàn)在患者腦內(nèi)的廣泛區(qū)域，如額葉、顳葉、枕葉、胼胝體、島葉、海馬、丘腦等，結(jié)合前文腦萎縮的研究，我們認(rèn)為顳葉、枕葉、島葉的FA值下降伴隨著該區(qū)域小范圍的腦萎縮，但胼胝體、海馬、丘腦等區(qū)域未見明顯萎縮，因此，筆者推測(cè)FA值對(duì)于檢測(cè)T2DM伴CSVD患者的腦損傷更加敏感，DTI技術(shù)及其參數(shù)可以作為T2DM伴CSVD患者認(rèn)知障礙早期診斷的影像學(xué)指標(biāo)。

此外，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM伴CSVD患者大腦內(nèi)出現(xiàn)廣泛的白質(zhì)纖維束損傷，表現(xiàn)在基于大腦白質(zhì)骨架的FA值顯著下降，λ//、λ⊥和ADC值顯著上升。Zhang等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)有認(rèn)知障礙的T2DM患者大腦存在廣泛的白質(zhì)完整性破壞，F(xiàn)A值的下降也伴隨MD、λ⊥的上升。上述擴(kuò)散參數(shù)也在一定程度上反映了T2DM患者大腦存在白質(zhì)纖維的密度，軸突的完整性以及脫髓鞘的病理變化。與Zhang等[10]的研究結(jié)果不同的是，在本研究中筆者還發(fā)現(xiàn)FA值的下降伴隨著的λ//上升。這可能與本研究中選取的T2DM患者都是小血管病患者有關(guān)。早在2003年，Ryan等[22]的研究已明確指出，腦小血管病變是引起1型糖尿病患者認(rèn)知障礙的主要原因。Heinen等[23]也認(rèn)為腦小血管病的存在影響了大腦的全局網(wǎng)絡(luò)效率以及大腦的功能連接。同樣，λ//上升在T2DM伴認(rèn)知障礙的患者中也是存在的，Xiong等[24]推測(cè)λ//上升是由于T2DM伴認(rèn)知障礙的患者大腦可能存在τ蛋白磷酸化，從而導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)，軸突終端損傷以及突觸丟失。腦白質(zhì)是由復(fù)雜的纖維連接構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)，其纖維結(jié)構(gòu)的完整性、神經(jīng)纖維束之間的有機(jī)連接及白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是大腦內(nèi)信息有效傳遞的基礎(chǔ)[25]。因此，筆者推測(cè)，T2DM伴CSVD患者所表現(xiàn)出的認(rèn)知功能障礙可能與DTI參數(shù)所反應(yīng)出的微觀病理結(jié)構(gòu)變化相關(guān)。

MMSE、MoCA評(píng)分是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的認(rèn)知功能篩查量表[26-27]，其中MoCA評(píng)分對(duì)輕度認(rèn)知障礙患者的篩查更敏感[24]，在本研究中，T2DM伴CSVD患者的MoCA總分、視空間與執(zhí)行功能、記憶力評(píng)分均明顯低于正常對(duì)照(表1)，進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)左、右側(cè)上縱束的FA值與MoCA評(píng)分顯著正相關(guān)；視空間執(zhí)行能力與丘腦前輻射的FA正相關(guān)；記憶力與左側(cè)扣帶(海馬)的FA值均正相關(guān)。Reijmer等[28]的研究也發(fā)現(xiàn)T2DM患者上縱束、下縱束、鉤束等白質(zhì)完整性的破壞會(huì)降低患者信息處理速度及記憶力。Zhang等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)白質(zhì)完整性的破壞會(huì)影響T2DM患者的認(rèn)知能力，特別是執(zhí)行功能。因此，筆者推測(cè)T2DM伴CSVD患者認(rèn)知能力損傷主要表現(xiàn)為執(zhí)行能力及記憶力的改變。

本研究的局限性：T2DM患者腦損傷的程度和病情嚴(yán)重程度、病程和性別等有關(guān)，由于本研究收集的樣本量較少，未分組討論，下一步的研究會(huì)將性別、血糖控制情況納入分析，進(jìn)一步分析血紅蛋白含量與認(rèn)知能力評(píng)分的相關(guān)性；此外，由于本研究中收集到的T2DM不伴CSVD患者數(shù)量較少，沒有納入對(duì)比分析，因此，CSVD是否為T2DM引起認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，對(duì)于T2DM伴CSVD患者，其腦內(nèi)存在小范圍的腦萎縮及皮層厚度的變化，主要在顳葉、枕葉和島葉區(qū)域，但同期FA值的下降及λ//、λ⊥和ADC的上升卻存在于大腦的廣泛區(qū)域，且丘腦前輻射、上縱束及海馬區(qū)域的FA值與視空間執(zhí)行能力及記憶力存在相關(guān)性。因此，對(duì)于T2DM伴CSVD引起的腦損傷來說，DTI參數(shù)異常所反應(yīng)的大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的變化(神經(jīng)元丟失/突觸減少、白質(zhì)軸突損傷和脫髓鞘)可能是T2DM伴CSVD引起腦損傷的病理基礎(chǔ)；而大腦白質(zhì)纖維束完整性的破壞可能是引起認(rèn)知能力障礙的直接原因。因此，DTI技術(shù)及其提供的影像學(xué)指標(biāo)有助于T2DM伴CSVD患者認(rèn)知障礙的早期診斷。

利益沖突：無。