慢性鼻-鼻竇炎的病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

胡守亮 李輝 朱天民 朱鑫 李璐

1 成都中醫(yī)藥大學(xué)養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院（成都610075）；2成都大學(xué)醫(yī)學(xué)院（成都610106）

慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是以鼻塞、鼻黏膜的充血、黏膿性鼻涕為主要特征的一種異質(zhì)性疾病，常伴嗅覺(jué)障礙或頭頂部的壓迫性疼痛，病情嚴(yán)重者有鼻黏膜水腫［1-2］。根據(jù)不同CRS 個(gè)體其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性特點(diǎn)，CRS 可分為慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）和慢性鼻-鼻竇炎不伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP）兩類(lèi)。研究表明，CRS 在人群中的發(fā)病率為5%以上［3］，對(duì)生存質(zhì)量的影響不亞于慢性支氣管炎、哮喘、消化性潰瘍、慢性阻塞性肺疾病、心絞痛等，同時(shí)，每年也給家庭和政府帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［4］。因此，研究CRS 的病因及發(fā)病機(jī)制對(duì)于CRS 的診治具有重要意義。從當(dāng)前的研究來(lái)看，CRS 的發(fā)生可從宿主局部因素和宿主系統(tǒng)因素兩個(gè)方面去分析。概括地說(shuō)，宿主局部因素主要與鼻竇微生物菌群的紊亂、黏膜纖毛傳輸系統(tǒng)障礙、鼻竇解剖結(jié)構(gòu)異常有關(guān)，宿主系統(tǒng)因素則主要與過(guò)敏、伴隨疾病、免疫信號(hào)通路及基因多態(tài)性有關(guān)。

1 宿主局部因素

1.1 鼻竇微生物菌群的紊亂 復(fù)雜的微生物群與我們的物種共同進(jìn)化，有研究［5-6］認(rèn)為CRS 患者鼻竇微生菌群穩(wěn)態(tài)破壞與CRS 的形成密切相關(guān)。ABREU 等［7］分析了10 例CRS 患者和10 例健康人群鼻竇中的微生物菌群，結(jié)果顯示，大量存在于健康人群鼻竇中的細(xì)菌在CRS 患者中缺乏，而那些正常存在于前額、臉頰和眼睛等部位的結(jié)核棒狀桿菌在患者的鼻竇內(nèi)大幅增加，說(shuō)明局部鼻竇微生物菌群在菌群紊亂中正確保持平衡可能起到了免疫調(diào)節(jié)作用。健康人群中正常菌群的存在可以抵御CRS 的發(fā)生，而鼻竇微生物菌群的紊亂可能還與菌群感染、菌群定植鼻竇導(dǎo)致的正常微生物多樣性喪失有關(guān)［8］。WAGNER 等［9］研究認(rèn)為伯克霍爾德菌屬和丙酸桿菌屬作為健康鼻竇菌群的“捍衛(wèi)者”，它們的存在對(duì)于維持鼻竇菌群的穩(wěn)定至關(guān)重要，鼻竇微生物菌群的紊亂或失衡可能導(dǎo)致病原菌的增加。而抗生素的濫用則使正常菌群破壞，鼻竇有益微生物菌群的多樣性減少，破壞了原有鼻竇正常微生態(tài)平衡［10］。最新研究表明，鼻竇是一個(gè)多樣化的“微生物菌群”的家園，其中包括大量保護(hù)性菌群和致病性菌群［9］。菌性病原體和微生物改變能夠?qū)е翪RS 黏膜炎癥的發(fā)生發(fā)展［11］，而微生物組失衡在CRS 的病理生理學(xué)機(jī)制中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用并且影響疾病嚴(yán)重度［12］。

1.2 黏膜纖毛傳輸系統(tǒng)障礙 黏膜纖毛傳輸系統(tǒng)障礙可分為原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙（primary ciliary dyskinesia，PCD）和繼發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙（secondary ciliary dyskinesia，SCD）。其中，PCD 是一種遺傳決定性疾病，其特征是纖毛的不可逆的全身性運(yùn)動(dòng)障礙，同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)PCD 纖毛結(jié)構(gòu)及運(yùn)動(dòng)障礙與其基因突變類(lèi)型密切相關(guān)［13］，SCD 的不同之處在于可逆超微結(jié)構(gòu)改變。有研究［14］顯示PCD 導(dǎo)致黏液纖毛自動(dòng)清除功能受損，表現(xiàn)為中心微管發(fā)育不全和外雙聯(lián)轉(zhuǎn)位的不動(dòng)、循環(huán)搏動(dòng)、纖毛搏動(dòng)頻率降低等特征，而SCD 常伴有復(fù)合纖毛和與呼吸上皮細(xì)胞修飾相關(guān)的外周微管改變。當(dāng)黏膜纖毛傳輸系統(tǒng)出現(xiàn)障礙時(shí)，一方面出現(xiàn)鼻黏膜水腫、增生，隨著炎癥持續(xù)反復(fù)發(fā)展，鼻腔黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)功能降低甚至喪失，竇內(nèi)分泌物淤積，引起局部感染［15-16］。另一方面，當(dāng)免疫球蛋白、溶菌酶等非特異性化學(xué)保護(hù)物質(zhì)分泌減少或受阻，黏膜表面隨纖毛運(yùn)動(dòng)而向后移動(dòng)的黏液毯滋養(yǎng)匱乏，纖毛運(yùn)動(dòng)功能受阻和黏液流變學(xué)性質(zhì)改變，黏膜纖毛正常自我清除功能減弱，致使黏膜纖毛傳輸系統(tǒng)失衡。

1.3 鼻竇解剖結(jié)構(gòu)異常 鼻腔、鼻竇解剖結(jié)構(gòu)的變異是促使CRS 發(fā)病的主要因素之一，其中變異率最高的是鼻中隔偏曲，其次是鼻甲大皰、中鼻甲畸形、鼻中隔畸形［17］。JI 等［18］研究認(rèn)為鼻中隔偏斜與CRS 的形成有關(guān)，高偏斜更易發(fā)生鼻竇炎。CUI 等［19］對(duì)CRS 合并支氣管哮喘患者和CRS 患者進(jìn)行Lund-Mackay 評(píng)分并統(tǒng)計(jì)鼻腔解剖變異的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)兩組的解剖變異類(lèi)型主要為鼻中隔偏曲、中鼻甲氣化、鉤突。研究［20］發(fā)現(xiàn)患側(cè)中鼻甲結(jié)構(gòu)的異常使中鼻道內(nèi)部狹窄，伴隨鼻腔凹面?zhèn)雀]口鼻道復(fù)合體的結(jié)構(gòu)異常，引起鼻竇通氣引流受阻，為鼻腔、鼻竇營(yíng)造了低氧、低pH 值、濕潤(rùn)的微環(huán)境，易導(dǎo)致鼻竇真球菌感染，最終易形成CRS。SRIVASTAVA 等［21］通過(guò)64 例CRS（128 例鉤突）患者進(jìn)行了前瞻性CT 掃描研究發(fā)現(xiàn)，鉤突過(guò)程的優(yōu)越附著可改變額竇引流并引起額竇炎，鉤突結(jié)構(gòu)變異可加速并惡化CRS 病情。竇口-鼻道復(fù)合體（ostiomeatal complex，OMC）區(qū)的解剖變異，也會(huì)促使鼻竇口引流不暢，使鼻竇腔內(nèi)機(jī)械性氣壓發(fā)生變化，引起該側(cè)鼻黏膜發(fā)生一系列病理性改變，如黏膜水腫、中鼻甲或下鼻甲的代償性肥大等，可導(dǎo)致CRS 的發(fā)生。OMC 區(qū)解剖異常還是CRS 伴支氣管哮喘的高危特征，可作為判斷CRS 嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)［21］。CRS 解剖結(jié)構(gòu)變異一般是在長(zhǎng)期慢性病情發(fā)展過(guò)程中形成的，與CRS 病情遷延反復(fù)是種互為因果聯(lián)系，從而形成一種惡性循環(huán)并最終加劇了病情發(fā)展。

2 宿主系統(tǒng)性因素

2.1 CRS 與過(guò)敏 以（免疫球蛋白E）IgE 介導(dǎo)的過(guò)敏性相關(guān)疾病通常被認(rèn)為是CRS 發(fā)展的一個(gè)誘發(fā)因素或CRS 疾病狀態(tài)傳播的一個(gè)相關(guān)因素。其原理可能是由過(guò)敏引起的黏膜炎癥引起竇口梗阻，從而導(dǎo)致繼發(fā)性感染。盡管目前尚沒(méi)有直接證據(jù)證明過(guò)敏性鼻炎可以發(fā)展成為CRS［22］，然而某些CRS 實(shí)體已證實(shí)與過(guò)敏有很強(qiáng)的相關(guān)性，如過(guò)敏性真菌性鼻竇炎與中央室性特應(yīng)性疾?。?3］。對(duì)于過(guò)敏性疾病，尤其是IgE 介導(dǎo)的炎癥過(guò)程，如過(guò)敏性鼻炎等相關(guān)疾病可能影響CRS 的發(fā)展過(guò)程［24］。尤其是在CRSwNP 患者中，有研究［25］認(rèn)為過(guò)敏可加速CRS 的疾病進(jìn)展，但過(guò)敏與特異性炎癥途徑和CRSwNP 的臨床表達(dá)無(wú)關(guān)［26］。LONDON 等［27］提出一種可能的潛在機(jī)制，認(rèn)為空氣過(guò)敏原，如顆粒物或室內(nèi)塵螨等這些因子通過(guò)氧化應(yīng)激和MyD88 依賴機(jī)制刺激細(xì)胞內(nèi)吞作用和破壞細(xì)胞連接蛋白來(lái)破壞鼻腔上皮屏障功能，從而導(dǎo)致先天免疫防御系統(tǒng)紊亂。雖然先天免疫防御的機(jī)制包括模式識(shí)別受體、分泌的內(nèi)源性抗菌劑和炎癥細(xì)胞因子，它們有助于修復(fù)該機(jī)制，但當(dāng)機(jī)體免疫防御系統(tǒng)失調(diào)時(shí)，就無(wú)法及時(shí)實(shí)現(xiàn)自我修復(fù)，易導(dǎo)致CRS 形成。

2.2 CRS 與伴隨疾病 在臨床診治過(guò)程中，由于個(gè)體差異，CRS 常伴隨其他疾病，同時(shí)也增加了其病理機(jī)制的復(fù)雜性。因此，在CRS 疾病形成過(guò)程中，需關(guān)注伴隨疾病與CRS 的相關(guān)性。其中，CRS 常伴隨哮喘、支氣管哮喘等下呼吸道疾病為主。研究發(fā)現(xiàn)呼吸道疾病與CRS 相關(guān)性較大，且兩種疾病相互影響，流行病學(xué)調(diào)查顯示有接近23%的CRS 伴有哮喘，同時(shí)支氣管哮喘患者中80%伴有鼻部癥狀，而支氣管擴(kuò)張患者中77%伴有CRS［28］。高旭棟［29］通過(guò)多階段分層整群抽樣的方法研究得出慢性鼻炎、哮喘等呼吸道疾病與CRS 發(fā)病有較高相關(guān)性。其中，人氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素、IL-25 和IL-33，這些被認(rèn)為是與嗜酸性哮喘和CRS 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)的先天性2型免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)［30-31］。上下氣道黏膜上皮在CRS和哮喘發(fā)病機(jī)制中的重要性最近得到了確認(rèn)，但并非所有相關(guān)機(jī)制都已被確定。深入探討伴隨疾病與CRS 的密切聯(lián)系更有利于深入剖析演進(jìn)過(guò)程中CRS 復(fù)雜病理機(jī)制。

2.3 免疫信號(hào)通路

2.3.1 炎性標(biāo)志物 鼻黏膜上皮氣道炎癥反應(yīng)涉及多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子共同參與和相互作用，研究并發(fā)現(xiàn)與CRS 相關(guān)的炎性標(biāo)志物對(duì)于探索其病因及病理機(jī)制具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞因子，包括胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素、IL-33 和IL-25，可加劇Th2 免疫反應(yīng)，最終可導(dǎo)致頑固性CRS 和鼻息肉。同時(shí)，細(xì)胞因子IL-25 和IL-25R 通過(guò)調(diào)節(jié)第2 組先天性淋巴樣細(xì)胞（group-2 innate lymphoid cells，ILC2s）在CRSwNP 的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮重要作用［32］。而PATEL 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，上皮衍生的細(xì)胞因子IL-25 作為ILC2s 的關(guān)鍵激活劑和炎性標(biāo)志物，并且可能參與在CRSwNP 早期發(fā)病炎性反應(yīng)過(guò)程。KIM 等［34］發(fā)現(xiàn)在CRSsNP 中，中性粒細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物（IL-1α，IL-6，IL-8，CXCL-1，CXCL-2 和MPO），IL-17A，IL-22 和TNF-α 在CRSs-NP 患者中占優(yōu)勢(shì)且與疾病程度相關(guān)。在CRS 中特別是炎性標(biāo)志物IL-9 和IL-17C 參與CRSwNP 的發(fā)病機(jī)制，并可能作為控制疾病的重要因子［35］。PENG 等［36］采用免疫組化和逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)炎性標(biāo)志物PPAR-γ 在鼻竇黏膜和鼻息肉中表達(dá)明顯。CRSsNP 引起的長(zhǎng)期炎癥和CRSwNP 的鼻息肉可能與PPAR-γ 有關(guān)，提示PPAR-γ 作為炎性標(biāo)志物和激動(dòng)劑可能為治療CRS 提供新的治療方法。這些炎性標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)有助于未來(lái)CRSwNP 和CRSsNP 及其表型鑒別診斷，同時(shí)可能作為潛在的治療靶點(diǎn)。

2.3.2 信號(hào)通路失衡與調(diào)節(jié) CRS 信號(hào)通路屬于一個(gè)研究熱點(diǎn)，深入研究其失衡與調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)尋找相應(yīng)治療靶點(diǎn)具有重要作用。WANG 等［37］通過(guò)MTT 法檢測(cè)正常對(duì)照組、CRSsNP 組和CRSwNP 組體外原代細(xì)胞培養(yǎng)的鼻竇上皮細(xì)胞分別在加入表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）及其受體（EGFR）激酶抑制劑AG1478 和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK1/2 抑制劑PD98059 后的增殖水平，發(fā)現(xiàn)MAPK 經(jīng)典信號(hào)通路對(duì)鼻黏膜上皮細(xì)胞增殖作用在CRS 中減弱，尤其在CRSwNP 中更弱。由于MAPK 通路既可抑制CRSsNP的增殖，同時(shí)激活CRSsNP 的上皮細(xì)胞增殖，認(rèn)為CRS 黏膜上皮細(xì)胞的修復(fù)能力可能受到抑制。而在CRSwNP 中當(dāng)MAPK 通路被阻斷時(shí)，可能有其他途徑平衡調(diào)節(jié)了對(duì)上皮細(xì)胞的修復(fù)作用。故在CRS 鼻黏膜上皮細(xì)胞的失衡與調(diào)節(jié)中，各信號(hào)通路相互補(bǔ)充及時(shí)調(diào)控，以維持鼻竇免疫機(jī)制 平 衡。WANG 等［38］研 究 了SMAD 通 路 在CRSwNP 和CRSsNP 的黏膜上皮修復(fù)中的作用，發(fā)現(xiàn)正常對(duì)照組和CRS 組轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）均抑制了EGF 誘導(dǎo)黏膜上皮細(xì)胞的增殖，該抑制作用可以被TGF-β1 受體抑制劑（SB431542）所阻斷，據(jù)此推測(cè)高表達(dá)的Smad7 蛋白可能導(dǎo)致了pSmad3 等下游信號(hào)的低表達(dá)，進(jìn)而影響了TGF-β對(duì)上皮細(xì)胞增殖的抑制作用。在TGF-β-SMAD 信號(hào)通路中，Smad 蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為T(mén)GF-β1 主要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，TGF-β1可能是該通路關(guān)鍵的平衡調(diào)節(jié)因子，同時(shí)與鼻黏膜上皮損傷細(xì)胞自我修復(fù)密切相關(guān)。最新研究［39］結(jié)果表明，Mir124可以通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)AHR 的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，由此可見(jiàn)Mir124 對(duì)AHR 表達(dá)調(diào)控在CRSwNP 患者機(jī)體自我免疫功能恢復(fù)過(guò)程發(fā)揮重要作用。故免疫失衡的相關(guān)信號(hào)通路可能作為治療CRS 的新靶點(diǎn)，有利于開(kāi)拓治療CRS的新路徑。

2.3.3 Th17 與Treg 細(xì)胞 隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)于CRS 深入研究，證實(shí)CRSwNP 的發(fā)病機(jī)制與輔助性T 細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）及其相關(guān)細(xì)胞因子存在著相關(guān)性，Th17 細(xì)胞與Treg 細(xì)胞的比率失衡也是CRSwNP 發(fā)病的重要機(jī)制之一。Th17 及Treg 細(xì)胞分化的平衡關(guān)系與TGF-β 密切相關(guān)，同時(shí)2 種亞型細(xì)胞的分化互相平衡，保持著此消彼長(zhǎng)的關(guān)系。此外，Th17 及Treg 平衡協(xié)調(diào)關(guān)系還分別受IL-6 和全反式維甲酸反向調(diào)節(jié)共同驅(qū)使［40］。研究［41］發(fā)現(xiàn)，外周靜脈血中高水平Th17 細(xì)胞對(duì)鼻息肉的形成有一定促進(jìn)作用，而Treg 細(xì)胞的較低表達(dá)可能進(jìn)一步加劇了鼻息肉的發(fā)生，且在鼻息肉的發(fā)病機(jī)制中存在明顯的Th17/Treg 失衡。據(jù)此推測(cè)，Th17 與Treg 比率失衡程度可能與CRSwNP 病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，Th17 與Treg 的平衡機(jī)制在機(jī)體外周和局部免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。亦有研究［42］發(fā)現(xiàn)，CRSwNP 的炎癥反應(yīng)出現(xiàn)免疫紊亂，表現(xiàn)為T(mén)h17 與Treg 比率失衡，進(jìn)而導(dǎo)致Th2 細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)生免疫反應(yīng)，從而出現(xiàn)黏膜組織重塑和持續(xù)的功能障礙。因此，Th17 與Treg 細(xì)胞失衡可能是導(dǎo)致CRS 免疫紊亂的重要機(jī)制之一，而維持Th17 與Treg 細(xì)胞間的平衡，以促進(jìn)CRS機(jī)體自我修復(fù)，可能是今后進(jìn)一步探索的重要方向。

2.4 基因多態(tài)性 多態(tài)性是指在一個(gè)生物群體中，同時(shí)和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因型或等位基因，亦稱(chēng)基因多態(tài)性或遺傳多態(tài)性?；蚨鄳B(tài)性變異可能與患者對(duì)疾病的易感性有關(guān)［43-44］，影響著CRS 的病情發(fā)展與進(jìn)程。趙延明等［45］對(duì)332 例CRSsNP 及315 例健康對(duì)照組多個(gè)基因位點(diǎn)進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性分型驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)?；人崴饷福╝cyloxyacyl hydrolase，AOAH）基因多態(tài)性與CRS 發(fā)病具有相關(guān)性，認(rèn)為通過(guò)對(duì)AOAH 基因多態(tài)性改變可能阻止并延緩CRS 病情進(jìn)展，甚至可以降低CRS 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。也有研究發(fā)現(xiàn)［46］人源全長(zhǎng)重組蛋白（PARS2）基因的變異與CRS 有顯著性相關(guān)。然而，PARS2 在CRS 中的功能作用目前尚不清楚。HSU 等［47］研究認(rèn)為候選基因研究中囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因、人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因、先天免疫基因、炎癥介質(zhì)（包括IL13 和IL33）的遺傳變異，以及參與組織重塑和花生四烯酸代謝的基因可能有助于更好的解釋CRS 的發(fā)病機(jī)制。一項(xiàng)基于家族的全基因組關(guān)聯(lián)研究來(lái)鑒定與CRS 鼻息肉易感性相關(guān)的遺傳標(biāo)記物和基因，發(fā)現(xiàn)HLCS、HLA-DRA、BICD2、VSIR和SLC5A1可能參與慢性CRS的發(fā)病機(jī)制。在以往的研究中，HLA-DRA與CRSwNP有關(guān)，而HLC、BICD2、VSIR 和SLC5A1 可能是未來(lái)研究的新靶點(diǎn)［48］。

對(duì)CRS 患者的基因研究有助于解釋該疾病的發(fā)病機(jī)制，并隨著時(shí)間的推移確定新的藥物靶點(diǎn)，從而獲得更有效、更個(gè)性化的治療。因此，通過(guò)對(duì)CRS 與相關(guān)基因多態(tài)性的研究，發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的基因多態(tài)位點(diǎn)，可能是揭示其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制、臨床表型差異以及治療易感性的重要的途徑之一。

3 展望

綜上，鼻竇微生物菌群紊亂、黏膜纖毛傳輸系統(tǒng)障礙、鼻竇解剖結(jié)構(gòu)異常、過(guò)敏、伴隨疾病、免疫信號(hào)通路失衡及基因多態(tài)性都是導(dǎo)致CRS 發(fā)生發(fā)展的重要影響因素，但目前對(duì)CRS 具體病理機(jī)制認(rèn)識(shí)尚未形成統(tǒng)一，因此對(duì)CRS 病因及病理機(jī)制的探討依然是研究的熱點(diǎn)話題。筆者認(rèn)為，在今后對(duì)CRS 病因分析可以更多地著眼于鼻竇微生物菌群紊亂、黏膜纖毛傳輸系統(tǒng)障礙、基因多態(tài)性等方面，隨著生物科學(xué)技術(shù)等迅猛發(fā)展，借助高新科學(xué)技術(shù)可以更深入研究CRS 相關(guān)信號(hào)通路及遺傳基因多態(tài)性尋找新的治療靶點(diǎn)，有利于指導(dǎo)臨床并采取更有針對(duì)性的診療方案。