胃食管反流病與其他疾病的相關(guān)性研究進展

謝勝 黎麗群 宋慶增 龔瀟坤 譚金晶 黃曉燕

1廣西中醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（南寧530000）；2廣西中醫(yī)藥大學（南寧530000）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃內(nèi)容物反流至食管而引起一系列不適癥狀的一種消化道動力障礙性疾病［1］。GERD在全球的發(fā)病率居高并呈上升趨勢，我國GERD的發(fā)病率為8.2% ～17.3%［2-3］，在美國約15.4% ～19.6%［4］，在希臘則高達51.2%［4］。食管與肺、咽喉、心臟等器官相鄰，基于此生理結(jié)構(gòu)，胃食管反流可能與相鄰的非消化道器官病變有關(guān)。近年來，探索GERD 與其他疾病的相關(guān)性已成為國內(nèi)外的研究熱點。隨著研究的深入，GERD 與其他疾病的相關(guān)性逐步被揭示。研究表明，GERD 可增加多種疾病，如慢性阻塞性肺疾?。?］、急性心肌梗死［6］及類風濕性關(guān)節(jié)炎［7］的發(fā)病風險。張宇［8］認為酸反流可影響肺纖維化患者的肺功能，同時，一項Meta 分析［9］表明GERD 使特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病風險增加了2.94 倍，但結(jié)論尚有爭議［10］。若GERD 與上述疾病存在因果關(guān)系，則亟需形成一個多學科的診療模式，以提高疾病防治的效果。然而，不典型的GERD 臨床表現(xiàn)容易被非消化內(nèi)科醫(yī)師忽視，從而影響診療結(jié)局。因此，本文將對GERD 與其他疾病的相關(guān)性進行全面綜述，旨在提高臨床醫(yī)師對GERD 的認識，形成多學科的診療思維，從而提高診療的準確性。

1 GERD 與呼吸系統(tǒng)疾病

1.1 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見病、多發(fā)病，在全球的死亡原因中排名第四。近年來，越來越多研究表明GERD 與COPD 存在相關(guān)性，是誘發(fā)COPD 加重的獨立危險因素。胃食管反流癥狀在COPD 患者中所占比例較高，且反流癥狀在嚴重COPD 患者中更常見，表明胃食管反流可誘發(fā)COPD 頻繁加重［5］，其機制可能與酸反流至肺，導致慢性炎癥加重有關(guān)。故臨床醫(yī)師在防治COPD 的同時應(yīng)重視篩查GERD，合并GERD 的COPD 患者應(yīng)盡早接受抑酸治療，以減少GERD 對COPD 的影響，降低COPD 急性發(fā)作次數(shù)，預防肺功能下降，提高療效［11-12］。

1.2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）OSAHS 是一種有潛在致死性的睡眠呼吸疾病，其反復發(fā)作可導致高血壓病、冠心病、腦血管意外等疾病，甚至導致猝死，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。因此，明確本病的病因?qū)Ψ乐蜲SAHS 具有重要的意義。近年來，越來越多研究表明，GERD 與OSAHS 具有相關(guān)性。CHEN 等［13］發(fā)現(xiàn)：與健康人相比，GERD 患者具有更高的OSAHS 風險（36.1%vs.17.5%），并且糜爛性反流性食管炎患者合并OSAHS 比例明顯高于非糜爛性反流性食管炎患者（53.3%vs.20.8%）。一項樣本量為2 699 例的Meta分析［14］同樣驗證OSAHS 與GERD 具有顯著相關(guān)性，但是由于樣本量小，納入的研究為觀察性研究，證據(jù)級別低，結(jié)論有待進一步驗證。但目前的證據(jù)支持OSAHS 患者應(yīng)篩查GERD，若合并GERD應(yīng)予以質(zhì)子泵抑制劑（pump inhibitors，PPIs）治療。

1.3 呼吸道感染疾病來自我國臺灣的一項基于人群的隊列研究［15］結(jié)果顯示：隨訪6年內(nèi)，GERD患者肺炎累積發(fā)病率明顯高于非GERD 對照組（HR=1.48，95%CI：1.31 ～1.67），表明GERD與肺炎的風險顯著相關(guān)，在使用PPIs 超過4 個月的GERD患者中患肺炎的風險更高。導致這一現(xiàn)象的機制可能是：長期使用PPIs 改變了消化道及呼吸道的PH 值，使細菌容易定植；PPIs 可能抑制中性粒細胞、細胞毒性T 淋巴細胞和自然殺傷細胞的活性，以致肺部感染的易感性增加。此外，F(xiàn)AN 等［16］采用病例對照研究發(fā)現(xiàn)：GERD 患者患肺結(jié)核（pulmonary tuberculosis，PTB）風險明顯增加，而暴露于PPIs 是GERD 患者患PTB 的獨立預測因子，但其機制尚未明確，可能與IL-2 和IFN-c 的表達下降有關(guān)。因此，常規(guī)抗感染治療后，療效欠佳者或感染反復者，應(yīng)進行GERD 篩查。同時，應(yīng)進一步開展高質(zhì)量的研究來驗證GERD 與肺炎、肺結(jié)核的相關(guān)性。

1.4 間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是ILD 中常見的類型，病死率高，目前尚缺乏有效的治療手段。因此，積極防治IPF 尤為重要。目前，GERD 與IPF 關(guān)系逐漸被證實，GERD 被認為是IPF 的危險因素。QI 等［17］在2015年研究發(fā)現(xiàn)64%的IPF 患者合并GERD，張宇［8］認為酸反流可降低肺纖維化患者的肺功能。GERD 導致IPF 的機制可能是由于長期慢性吸入反流物后，導致肺泡上皮細胞損傷，上皮細胞異常增生和后續(xù)一系列組織異常修復導致肺組織纖維化。因此建議不具備24 h 食管pH 監(jiān)測的醫(yī)院，應(yīng)采用GerdQ 來評估IPF 患者是否存在GERD。若IPF 合并GERD，建議臨床醫(yī)生對IPF 患者使用常規(guī)抑酸治療。然而，最新的Meta 分析［9］顯示：盡管研究表明GERD 和IPF 可能具有相關(guān)性（OR= 2.94，95%CI：1.95 ～4.42），但結(jié)論受吸煙等混雜因素影響，故結(jié)論尚有爭議［10］。此外，KURIBAYASHI 等［18］表明GERD不是間質(zhì)性肺疾病的病因。因此，GERD 與IPF 之間的關(guān)系尚需要高質(zhì)量的證據(jù)來驗證，但現(xiàn)有的證據(jù)表明GERD 傾向于導致ILD，故有必要對ILD篩查GERD，以預防ILD 進展。

2 GERD 與心血管系統(tǒng)疾病

2.1 原發(fā)性高血壓病我國高血壓病的患病率高達28.9%，然而高血壓病的治愈率和控制率分別為35.3%和13.4%，部分患者需要長期服藥，不僅加重患者經(jīng)濟、心理負擔，影響生存質(zhì)量，嚴重者還可并發(fā)腦血管意外及冠心病，甚至導致猝死。因此，防治高血壓病尤為重要。近年來，越來越多研究報道了GERD 與高血壓的關(guān)系。研究表明，高血壓病患者中GERD 的患病率為34.1%［19］，血壓升高可能與胃食管反流有關(guān)，抑酸治療不僅可以緩解GERD 癥狀，還可以明顯降低血壓，但由于研究樣本量小，機制尚未明確，結(jié)論仍需大樣本的多中心隨機對照試驗來驗證，及闡明其潛在機制［20］。

2.2 冠狀動脈粥樣硬化心臟病冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱“冠心病”，臨床上以“高病死率”著稱，故去除冠心病的危險因素，降低發(fā)病率及病死率，是亟待解決的臨床問題。隨著研究的深入，GERD 與冠心病的關(guān)系逐漸被明確。研究表明，11%的嬰兒心肺事件與胃食管反流性存在顯著相關(guān)性，12%的早產(chǎn)兒心肺事件與胃食管反流發(fā)作相關(guān)［21］。同時，TERAGAWA 等［22］研究發(fā)現(xiàn)約1∕5 的血管痙攣性心絞痛患者經(jīng)常出現(xiàn)GERD 癥狀，表明血管痙攣性心絞痛發(fā)病可能與GERD 相關(guān)。GERD 誘發(fā)冠心病發(fā)作可能與患者長期使用PPIs 有關(guān)［23］。然而，一項基于人群的研究［6］表明，雖然急性心肌梗死發(fā)作與GERD 存在關(guān)聯(lián)（HR=1.48，95%CI：1.31 ～1.66），但GERD 患者發(fā)生急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）與使用PPIs 的關(guān)系甚微（HR= 0.57，95%CI：0.31 ～1.04），需要進一步的前瞻性研究來評估PPIs 與GERD 患者急性缺血性事件的關(guān)系。目前，尚未發(fā)現(xiàn)GERD與心血管事件的Meta 分析，故尚缺乏高級別的證據(jù)驗證二者之間的關(guān)系，因此有必要對二者之間的關(guān)系進行Meta 分析。

2.3 心律失常心房顫動是臨床上最常見的心律失常，在人口迅速老齡化的國家，其發(fā)病率有所上升。心房顫動容易產(chǎn)生動脈血栓，導致動脈栓塞，出現(xiàn)下肢動脈血栓或急性腦梗死，甚至發(fā)生猝死等并發(fā)癥。因此，防治房顫尤為重要。近年來，心律失常與GERD 的關(guān)系已成為國內(nèi)外的研究熱點，二者的關(guān)系逐步被揭示。FUERTES 等［24］研究發(fā)現(xiàn)新生兒期室上性心動過速（superventricular tachycardia，SVT）患者常伴有GERD，反流可作為SVT 的觸發(fā)或延續(xù)因素，GERD 的存在導致控制SVT 更加困難，防治GERD 可能會提高防治SVT的療效。另有研究［25］表明在23 例房顫患者中，14%的房顫發(fā)作與酸反流有關(guān)，5 例患者在研究期間出現(xiàn)持續(xù)性房顫，其中60%為GERD 患者，但二者的因果關(guān)系有待進一步研究。GERD 增加心律失常風險的機制可能是：食管局部炎癥誘導；GERD 破壞交感迷走神經(jīng)平衡，以致副交感神經(jīng)系統(tǒng)占主導地位［26］。

3 GERD 與消化系統(tǒng)疾病

3.1 非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝是消化系統(tǒng)的常見病，可并發(fā)肝硬化、肝癌等疾病，增加病死率，影響生活質(zhì)量。因此，探索非酒精性脂肪肝的致病因素，對疾病的防治具有重要意義。一項Meta 分析［27］結(jié)果顯示：GERD 患者患非酒精性脂肪肝的風險顯著高于非GERD 患者（OR= 2.07，95%CI：1.54 ～2.79），表明GERD 可能是非酒精性脂肪肝的危險因素。GERD 與非酒精性脂肪肝的相關(guān)性可能機制為：二者具有共同的致病因素（不良的生活習慣、血脂代謝紊亂、肥胖）；GERD與非酒精性脂肪肝均與自主神經(jīng)功能障礙密切相關(guān)，自主神經(jīng)功能障礙可能為二者的共同發(fā)病機制［27］。

3.2 功能性胃腸病GERD、功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）和腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）均為胃腸道功能障礙性疾?。?8］。三者具有相似的病例生理過程。內(nèi)臟過敏、胃腸道運動障礙、周圍和中樞神經(jīng)機制可能是GERD 和功能性腸病的主要病理生理機制。臨床上，GERD 常與FD、IBS 重疊。BORTOLI 等［28］報道稱：基于癥狀診斷，50%的GERD 癥狀與FD 癥狀重疊，而IBS 癥狀與GERD 癥狀的重疊率則高達56.9% ～74.7%；基于內(nèi)鏡診斷，48%的GERD 患者與IBS 重疊，28%GERD 患者合并有FD；基于24 h PH 檢測診斷，50%的IBS 患者診斷為GERD，23%的FD 患者與GERD 重疊。因此，在考慮GERD 的同時需注意是否重疊有消化道功能性疾病。

3.3 腸道炎癥性疾病臨床上，PPIs 是治療GERD的一線藥，部分GERD 患者需要長期使用PPIs 治療，而長期使用PPIs 可引起腸道菌群紊亂，從而導致腸道炎癥。一項基于人群的病例對照研究發(fā)現(xiàn)闌尾炎患者中GERD 的發(fā)病率高于非闌尾炎者（OR= 2.05，95%CI：1.08 ～2.33），表明GERD 可能是闌尾炎的危險因素［29］。然而，最新的一項研究表明，GERD 與所有類型的炎癥性腸?。ò馨图毎越Y(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩?。┏守撓嚓P(guān)［30］，表明GERD 是炎癥性腸病的保護因素。導致這一現(xiàn)象的原因可能是：GERD 患者長期使用PPIs 治療，抑酸治療抑制胃酸分泌，破壞了防止細菌侵入腸道的胃屏障，從而導致細菌進入腸道，改變腸道原有的微生物群組成［31］，而入侵腸道的大量或多種的細菌對結(jié)腸慢性炎癥可能具有保護作用。因此，GERD 與消化道炎癥的相關(guān)性尚有爭議，需要開展前瞻性、大樣本、高質(zhì)量的研究進一步驗證上述結(jié)論。

4 GERD 與腫瘤

4.1 頭頸部腫瘤最新的Meta 分析［32-33］結(jié)果表明GERD 與咽部、喉部、鼻竇及扁桃體惡性腫瘤存在正相關(guān)，使喉癌發(fā)病風險增加了2.47 倍（OR=2.47，95%CI：1.90 ～3.21），下咽部腫瘤發(fā)病風險增加了2.54 倍（aOR［校正比值比］= 2.54，95%CI：1.97 ～3.29），口咽癌發(fā)病風險增加了2.47倍（aOR=2.47，95%CI：1.90 ～3.23），扁桃體癌發(fā)病風險增加了2.14 倍（aOR= 2.14，95%CI：1.82 ～2.53），鼻咽癌發(fā)病風險增加了2.04 倍（aOR= 2.04，95%CI：1.56 ～2.66），以及鼻旁竇惡性腫瘤發(fā)病風險增加了1.40倍（aOR=1.40，95%CI：1.15 ～1.70）。但是，由于所有納入的研究為病例對照研究，證據(jù)級別較低，故尚需開展大規(guī)模的前瞻性隊列研究來驗證，并且需要加強對吸煙、酒精攝入等混雜因素進行控制，以保證結(jié)果的準確性。

4.2 消化道腫瘤食道癌是世界上最致命的惡性腫瘤之一，病死率高，患者生存質(zhì)量差。探討GERD與食道癌的相關(guān)性，對食道癌的防治具有重要意義。慢性胃食管反流使食管長期酸暴露，導致食管腸上皮化生，以致食管發(fā)生癌變［34］。研究［35］發(fā)現(xiàn)，食管酸暴露異常導致食管-胃連接處發(fā)生腸上皮化生的風險增加了5 倍（OR= 5.5，95%CI：1.2 ～24.6），由此可見，胃食管反流是食管腺癌的主要高危因素之一，并且使食管腺癌全因死亡率增加了6 倍［36］。同時，研究表明：在使用PPIs 治療的GERD 人群中，胰腺癌風險顯著增加［37］。但是，GERD 與肝、膽囊、直結(jié)腸等其他消化道惡性腫瘤的關(guān)系尚未被研究，需開展高質(zhì)量的前瞻性研究來驗證。

4.3 呼吸道腫瘤SAN GIORGI 等［38］對1990年至2015年的文獻進行系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)目前尚未有足夠的證據(jù)證明GERD 是否可以加重復發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤的臨床過程或組織特性，但是由于納入研究的特征異質(zhì)性大，未對文獻進行定量分析，導致結(jié)論可靠性降低。需要開展高質(zhì)量的前瞻性研究來驗證GERD 與復發(fā)性乳頭狀瘤的關(guān)系。HSU等［39］于2016年開展了一項基于全國人群的隊列研究，對15 412 例GERD 患者和60 957 例非GERD患者進行研究，發(fā)現(xiàn)GERD 患者中肺癌總發(fā)病率高于對照組（HR=1.53，95%CI：1.19 ～1.98），肺癌的累積發(fā)病率顯著高于對照組（P=0.001 2），證明了GERD 可能增加了患肺癌的風險。

4.4 GERD 與腫瘤相關(guān)性的可能機制GERD 增加腫瘤發(fā)病風險的機制可能是：胃酸慢性刺激食管組織，導致食管產(chǎn)生慢性炎癥，GERD 患者血中炎癥介質(zhì)（如白介素-6、白介素-8）水平增加，從而誘導腫瘤發(fā)生，同時反流物中含有大量胃蛋白酶，胃蛋白酶通過白介素- 8 信號通路誘導上皮細胞轉(zhuǎn)化，促進癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移［40-41］；腫瘤的發(fā)生與pH 值有很強的相關(guān)性，反流的胃酸降低了病灶的PH 值，從而誘發(fā)癌癥［42］；反流物可導致DNA 損傷，誘發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)化［43］；反流物反復刺激組織，導致慢性炎癥，慢性炎癥可通過MDSCs 誘導CD62L 表達，促進腫瘤生長［44］；慢性炎癥可導致MEF2D 表達增加影響腫瘤微環(huán)境和細胞生物學行為，進一步促進癌的發(fā)生、發(fā)展［45］；GERD 患者長期使用PPIs 治療，PPIs 通過誘導胃泌素分泌增加，胃泌素和PPIs相互作用，導致細胞微環(huán)境更有利于易感患者的胰腺癌發(fā)生［31］。

5 GERD 與精神心理疾病

GERD 具有高發(fā)病率、復發(fā)率的特點，難治的反流癥狀加重了患者的心理負擔，可能導致精神障礙性疾病。LEE 等［46］研究表明，GERD 可能是心理障礙，尤其是抑郁癥的危險因素，心理障礙與GERD 可能是相互關(guān)聯(lián)的。因此，應(yīng)對GERD 患者常規(guī)進行精神健康評估，在防治GERD 的同時應(yīng)重視精神心理疾病等合并癥的防治，從而更有效地控制反流癥狀。最新研究［47］發(fā)現(xiàn)GERD 癥狀與焦慮障礙、重度抑郁發(fā)病的關(guān)系呈劑量-反應(yīng)關(guān)系，表明GERD 與精神障礙之間可能存在因果關(guān)系，這種關(guān)系可能與不同的生物學有關(guān)，如5-羥色胺功能障礙。此外，GERD 反流導致食管的慢性炎癥和腦-腸軸可能參與其中。然而，由于是回顧性研究，存在較大的研究局限性，因此尚需進行大樣本的前瞻性研究予以驗證此劑量-反應(yīng)關(guān)系。

6 GERD 與五官科疾病

迄今為止，國內(nèi)外對GERD 與口腔五官科疾病的相關(guān)性進行了大量研究。近年來，Meta 分析［48］結(jié)果顯示GERD 與慢性鼻竇炎具有顯著相關(guān)性，GERD 是慢性鼻竇炎的驅(qū)動因素。同時，ALHARETHY 等［49］研究發(fā)現(xiàn)咽喉反流與過敏性鼻炎、喉炎存在相關(guān)性。不僅如此，GERD 可能還參與滲出性中耳炎、磨牙癥、牙齒腐蝕、淚道阻塞的發(fā)病機制［50-52］。由此可見，GERD 與多種口腔五官科疾病相關(guān)，因此口腔五官科醫(yī)師在臨床診療時應(yīng)重視篩查GERD。然而，亦有研究持相反結(jié)論，表明喉炎癥狀與GERD 癥狀無相關(guān)性［53］。因此需要開展前瞻性大樣本的高質(zhì)量研究來驗證GERD 與口腔五官科疾病的關(guān)系。

7 其他

最新的一項Meta 分析［54］結(jié)果顯示：與健康兒童相比，腺樣體肥大兒童中GERD 的患病率更高，GERD 與腺樣體肥大具有強相關(guān)性。研究［7］還表明GERD 與類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病相關(guān)。LEE 等［55］研究發(fā)現(xiàn)：與其他組相比，糜爛性食管炎組高甘油三酯血癥的發(fā)生率明顯升高，表明糜爛性食管炎與代謝綜合征存在相關(guān)性（OR= 2.43，95%CI：1.02 ～3.44）。然而，這些相關(guān)性背后的機制尚未完全清楚，需進一步研究探討相關(guān)機制。

8 小結(jié)

本文對近年來GERD 與其他疾病相關(guān)性的研究進行了總結(jié)，由此發(fā)現(xiàn)GERD 可能與多種呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、精神心理疾病、消化系統(tǒng)疾病、五官科疾病以及多種腫瘤具有相關(guān)性，提示GERD 是這些疾病的危險因素。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)形成多學科的診療模式，重視GERD 的篩查，不僅可以防治GERD 本身，同時可降低GERD相關(guān)疾病的發(fā)病風險。在未來還應(yīng)該開展大樣本、前瞻性的高質(zhì)量研究來探索GERD 與骨質(zhì)疏松癥、肝癌等疾病的關(guān)系，為防治疾病提供依據(jù)。