2018年膀胱癌診治進(jìn)展

陳海戈 張瑞赟 王逸秋

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤的前列。在膀胱癌的診治領(lǐng)域，尤其在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)的治療和預(yù)后方面尚存在諸多問(wèn)題亟待解決。以下對(duì)2018年膀胱癌的診治進(jìn)展做一梳理。

1 膀胱癌的檢測(cè)技術(shù)進(jìn)展

膀胱癌患者的尿液早期無(wú)創(chuàng)診斷一直是研究的熱點(diǎn)，目前臨床上常用的方法有以尿核基質(zhì)蛋白22(NMP22)、人膀胱腫瘤抗原(BTA)為代表的單分子標(biāo)志物檢測(cè)，以熒光原位雜交技術(shù)(UroVysion-FISH)為代表的檢測(cè)方法，以及傳統(tǒng)的尿液脫落細(xì)胞病理學(xué)檢查，但上述方法均存在檢測(cè)成本高，以及特異度和靈敏度低等問(wèn)題。最近在CancerDiscovery上有研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新的高通量測(cè)序方法檢測(cè)尿液腫瘤DNA(utDNA)，稱為utDNA深度測(cè)序癌癥個(gè)性化圖譜(uCAPP-Seq)[1]，研究納入118例早期膀胱癌患者和67名健康人，在早期膀胱癌患者術(shù)前的尿液中檢測(cè)到6個(gè)突變，并觀察到PLEKHS1基因啟動(dòng)子的高頻突變，提示PLEKHS1可能可以作為膀胱癌早期診斷的分子標(biāo)志物；進(jìn)一步在驗(yàn)證隊(duì)列中，在93例患者的尿液中檢測(cè)到預(yù)處理的utDNA，特異度為0.96～1。

另一項(xiàng)發(fā)表于EuropeanUrology上基于患者尿液mRNA監(jiān)測(cè)的研究開發(fā)了一種快速、無(wú)創(chuàng)、靈敏度高和陰性預(yù)測(cè)值(NPV)高的無(wú)創(chuàng)尿液監(jiān)測(cè)方法，能夠早期檢測(cè)膀胱癌患者的復(fù)發(fā)[2]。這類尿液檢測(cè)試劑盒(Xpert)可測(cè)量膀胱癌中過(guò)度表達(dá)的5個(gè)mRNA靶標(biāo)(ABL1、CRH、IGF2、UPK1B、ANXA10)。研究納入符合條件的239例膀胱癌患者，中位年齡71歲，其中男性190例，復(fù)發(fā)43例，不吸煙53例，既往接受膀胱內(nèi)免疫治療35例、化學(xué)治療29例。研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)的UroVysion-FISH檢測(cè)和尿液脫落細(xì)胞病理學(xué)檢查相比，Xpert提高了隨訪中的膀胱癌患者的NPV。

2 非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)的治療進(jìn)展

NMIBC患者在行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)后即刻行單次膀胱灌注化學(xué)治療的療效一直存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)研究[3]比較了NMIBC患者在TURBT后即刻(術(shù)后24 h內(nèi))與TURBT后延遲(術(shù)后2周)膀胱灌注絲裂霉素C(MMC)的效果。研究納入2 844例NMIBC患者，于1998—2003年間隨機(jī)接受TURBT后行即刻或延遲MMC灌注，將患者分為低危(LOR)組、中危(IMR)組和高危(HIR)組，總灌注次數(shù)分別為1、9和15次；研究的主要終點(diǎn)是HIR組、IMR組的3年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和LOR組的5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，次要結(jié)局為復(fù)發(fā)時(shí)間和不良事件發(fā)生率。結(jié)果顯示，LOR組即刻灌注與延遲灌注的5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為43%和46%，IMR組即刻灌注與延遲灌注的3年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為20%和32%，HIR組即刻灌注與延遲灌注的3年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為28%和35%。TURBT后行即刻灌注的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(27%)顯著低于TURBT后行延遲灌注的患者(36%，P<0.001)，相對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低27%[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.73，95%CI為0.63～0.85，P<0.001)，提示TURBT后即刻灌注可降低NMIBC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。行即刻灌注的患者不良事件發(fā)生率(25%)與行延遲灌注患者(22%)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08)。該研究的局限性為與現(xiàn)行指南的風(fēng)險(xiǎn)定義[歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)制定的復(fù)發(fā)評(píng)分]間存在差異，但作為一項(xiàng)可能是比較即刻灌注與延遲灌注治療效果的最大規(guī)模的試驗(yàn)，其本身對(duì)NMIBC的治療具有很大的參考價(jià)值。

低級(jí)別NMIBC患者行TURBT后的復(fù)發(fā)率較高。一項(xiàng)關(guān)于TURBT后即刻膀胱灌注吉西他濱能否降低低級(jí)別NMIBC復(fù)發(fā)率的臨床研究于2008年1月23日—2012年8月14日間進(jìn)行，根據(jù)膀胱鏡檢查結(jié)果，納入疑似低級(jí)別NMIBC患者[4]。每3個(gè)月進(jìn)行1次膀胱鏡檢查和尿液脫落細(xì)胞病理學(xué)檢查，持續(xù)2年；之后每半年隨訪1次，持續(xù)2年。隨訪期間監(jiān)測(cè)患者的腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤進(jìn)展至肌肉浸潤(rùn)、總生存期(OS)和毒性反應(yīng)情況。將406例受試者隨機(jī)分為2組，分別在TURBT后即刻(術(shù)后24 h內(nèi))接受吉西他濱(吉西他濱2 g+0.9%氯化鈉溶液100 mL，吉西他濱組，201例)或0.9%氯化鈉溶液(0.9%氯化鈉溶液100 mL，氯化鈉組，205例)膀胱灌注1 h。吉西他濱組和氯化鈉組分別有67例(33.3%,67/201)和91例(44.4%,91/205)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，吉西他濱組TURBT后腫瘤進(jìn)展(肌肉浸潤(rùn))發(fā)生率(2.5%，5/201)與氯化鈉組(4.9%，10/205)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.22)，吉西他濱組和氯化鈉組分別有17例(8.5%，17/201)和25例(12.2%，25/205)患者死于其他原因，兩組間病死率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，與TURBT后即刻膀胱灌注0.9%氯化鈉溶液相比，灌注吉西他濱可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.66，在4年內(nèi)復(fù)發(fā)率降低12%)。以上結(jié)論均支持吉西他濱可應(yīng)用于NMIBC患者TURBT后膀胱灌注治療，在未來(lái)更需進(jìn)一步通過(guò)研究比較吉西他濱與其他膀胱灌注治療藥物的療效。

卡介苗(BCG)膀胱灌注治療被推薦用于經(jīng)尿道切除后的高級(jí)別乳頭狀尿路上皮膀胱癌和原位癌的治療。然而，對(duì)于經(jīng)BCG治療失敗的NMIBC 目前尚無(wú)有效的膀胱灌注二線治療方案。2010年5月—2013年7月間由14個(gè)中心聯(lián)合開展的開放Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)比較了誘導(dǎo)或維持BCG治療后復(fù)發(fā)的NMIBC患者行熱灌注化學(xué)治療(RITE)與BCG灌注治療的無(wú)病生存期(DFS)[5]。所有入組患者均完成TURBT，pT1期病變者再行二次電切除術(shù)，并證實(shí)無(wú)肌層浸潤(rùn)。根據(jù)原位癌狀態(tài)(是否存在)、治療史(既往誘導(dǎo)或維持BCG治療后失敗)、治療中心進(jìn)行分層，并將患者隨機(jī)分為RITE組(48例)和對(duì)照組(行BCG灌注治療，56例)。研究主要終點(diǎn)為所有患者的DFS和亞組中經(jīng)活組織病理學(xué)檢查證實(shí)的原位癌患者的完全緩解情況，次要結(jié)局為所有患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、OS、非原位癌的無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)。RITE組合并原位癌的患者比例(25%)有高于對(duì)照組(18%)的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.38)。RITE組的2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(35%)與對(duì)照組(41%)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.33，95%CI為0.84～2.10,P=0.23)。原位癌患者(71例)中，RITE組的3個(gè)月完全緩解率(30%)與對(duì)照組(47%)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.15)。非原位癌患者(33例)中，RITE組的2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(53%)與對(duì)照組(24%)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.50，95%CI為0.22～1.17，P=0.11)。原位癌患者(71例)中，RITE組的2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為25%，顯著低于對(duì)照組的50%(HR=2.06，95%CI為1.17～3.62，P=0.01)。該研究未顯示RITE與BCG灌注治療用于膀胱癌患者后結(jié)局的差異，RITE可能是BCG治療失敗后非原位癌復(fù)發(fā)的二線治療，但仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

一部分復(fù)發(fā)性NMIBC患者在接受BCG誘導(dǎo)或維持治療時(shí)難以獲益而再度復(fù)發(fā)，美國(guó)FDA將這類BCG治療無(wú)效的NMIBC稱為“BCG無(wú)反應(yīng)性疾病”[6]。一項(xiàng)回顧性研究[7]比較了“BCG無(wú)反應(yīng)性疾病”(即經(jīng)BCG誘導(dǎo)治療和至少1個(gè)療程的維持治療后復(fù)發(fā))患者與單獨(dú)使用BCG誘導(dǎo)治療后復(fù)發(fā)者的腫瘤學(xué)結(jié)局，來(lái)評(píng)估“BCG無(wú)反應(yīng)性疾病”的風(fēng)險(xiǎn)分層價(jià)值。該研究發(fā)現(xiàn)“BCG無(wú)反應(yīng)性疾病”患者相比單獨(dú)使用BCG誘導(dǎo)治療的患者，更傾向于行根治性膀胱切除術(shù)[5年無(wú)全膀胱切除生存率為40%比75%，P=0.005]；“BCG無(wú)反應(yīng)性疾病”患者復(fù)發(fā)后接受保留膀胱治療的患者相比接受膀胱根治治療的患者更有可能再次復(fù)發(fā)[5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為22%比77%，P=0.01]。盡管證實(shí)了“BCG無(wú)反應(yīng)性疾病”患者與單獨(dú)使用BCG誘導(dǎo)治療后復(fù)發(fā)患者間無(wú)復(fù)發(fā)生存率和無(wú)全膀胱切除生存率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但因單中心、回顧性、滿足定義的病例數(shù)少等因素，使研究存在一定的局限。上述研究提示，“BCG無(wú)反應(yīng)性疾病”患者應(yīng)行根治性膀胱切除，對(duì)于此類患者亦可入組不同灌注藥物的臨床試驗(yàn)以探尋新的治療方法。

BOXIT(CRUK/07/004)是一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用塞來(lái)昔布(一種環(huán)氧合酶2抑制劑)，以確定塞來(lái)昔布能否降低接受標(biāo)準(zhǔn)治療的NMIBC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[8]。由51家英國(guó)中心在2007年11月1日—2012年7月23日間招募了18歲以上的中?；蚋呶MIBC患者472例，按1∶1的比例隨機(jī)分為塞來(lái)昔布組(236例，口服塞來(lái)昔布200 mg/次，每日2次)或安慰劑組(236例，口服淀粉膠囊200 mg/次，每日兩次)，治療時(shí)間為2年；在此基礎(chǔ)上，中危的NMIBC患者建議接受6周MMC膀胱灌注，高危NMIBC患者接受6周BCG誘導(dǎo)和維持治療，在保障患者安全性和耐受性的前提下，隨訪觀察患者3年腫瘤復(fù)發(fā)率、3年腫瘤肌層浸潤(rùn)率、3年總生存率?；颊咧形浑S訪時(shí)間為44個(gè)月，塞來(lái)昔布組3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為68%(61%～74%)，與安慰劑組的64%(57%～70%)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.82，95%CI為0.60～1.12，P=0.2)。高危患者服用塞來(lái)息布與服用安慰劑相比，3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(75%比68%，HR=0.77，95%CI為0.52～1.15，P=0.2)；中?；颊叻萌麃?lái)息布與服用安慰劑相比，3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率的差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(52%比50%，HR=0.90，95%CI為0.55～1.48，P=0.7)。該研究結(jié)果顯示，塞來(lái)昔布組pT1-NMIBC患者延遲復(fù)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)于安慰劑組(HR=0.53，95%CI為0.30～0.94，P=0.04)，但并未顯示塞來(lái)昔布可降低中?；蚋呶MIBC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；此外，考慮塞來(lái)昔布組心血管事件發(fā)生率(5.2%)高于安慰劑組(1.7%)，故不建議NMIBC患者在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用塞來(lái)昔布。

微乳頭狀尿路上皮膀胱癌(MP-UBC)的病理特征與經(jīng)典的尿路上皮膀胱癌(UBC)不同，故兩者的疾病特征、治療結(jié)果亦存在差異。在臨床診療中，MP-UBC的最佳治療方案尚不明確[9]。一項(xiàng)meta分析綜合了目前有關(guān)MP-UBC的疾病特征和治療結(jié)果的文獻(xiàn)，以RFS、腫瘤特異性生存期(CSS)和OS為主要終點(diǎn)。最終確定758份報(bào)告共包括3 154例患者，選擇其中28篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。在pT1-MP-UBC患者中，行早期根治性膀胱切除術(shù)(如TURBT)的患者5年腫瘤特異生存率為81%～100%，行經(jīng)尿道膀胱切除術(shù)聯(lián)合BCG膀胱灌注治療的患者5年腫瘤特異生存率為60%～85%。meta分析中報(bào)告的一項(xiàng)新輔助化學(xué)治療(NAC)研究顯示，完全緩解(ypT0)率為11%～55%，但NAC并不能獲得更好的生存結(jié)果，未延長(zhǎng)RFS(HR=1.23，95%CI為0.52～2.93，P=0.6)、CSS(HR=0.9，95%CI為0.48～1.7，P=0.8)、OS(HR=1.35，95%CI為0.98～1.86，P=0.1)；而另一方面，MP-UBC行根治性切除術(shù)后的RFS(HR=1.25，95%CI為0.88～1.78，P=0.2)、CSS(HR=0.96,95%CI為0.57～1.6，P=0.9)、OS(HR=1.20，95%CI為0.88～1.62,P=0.3)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MP-UBC行根治切除并不意味生存結(jié)果較差。考慮存在個(gè)體特異性，其他的臨床病理因素均應(yīng)列入討論，這也意味著在今后的研究工作中，應(yīng)鼓勵(lì)病理科醫(yī)師在MP-UBC的病理報(bào)告中提供腫瘤浸潤(rùn)深度、范圍等多維度數(shù)據(jù)，為循證醫(yī)學(xué)提供幫助。

3 膀胱癌的手術(shù)治療進(jìn)展

在膀胱癌的手術(shù)治療方面，機(jī)器人輔助全膀胱根治術(shù)(RARC)日漸成為主流術(shù)式。越來(lái)越多的臨床研究結(jié)果表明，RARC在疾病控制、減少圍術(shù)期并發(fā)癥、縮短住院時(shí)間方面具有優(yōu)勢(shì)，但在中國(guó)尚缺乏相關(guān)的研究報(bào)道。一項(xiàng)于2011—2014年進(jìn)行的比較RARC與開放全膀胱切除術(shù)(ORC)的前瞻性、開放、隨機(jī)、3期、非劣、隊(duì)列臨床研究結(jié)果發(fā)表于2018年的Lancet正刊[10]。研究入組美國(guó)15個(gè)中心共350例膀胱癌患者，按1∶1的比例隨機(jī)分入RARC組(176例)和ORC組(174例)，將術(shù)后2年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率作為主要研究終點(diǎn)。結(jié)果顯示，RARC組術(shù)后2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(27%)與ORC組(28%)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，RARC組術(shù)中失血量顯著少于ORC組，術(shù)中和術(shù)后輸血率顯著低于ORC組，住院時(shí)間短于ORC組，但RARC組的手術(shù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于ORC組。作為首個(gè)將RARC與ORC進(jìn)行對(duì)比的多中心RCT，是目前針對(duì)RARC的最高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可以說(shuō)隨機(jī)開放與機(jī)器人膀胱切除術(shù)試驗(yàn)(RAZOR)具有相當(dāng)價(jià)值的研究意義，同時(shí)亦為RARC的臨床推廣提供了有力支持。

既往研究結(jié)果顯示，膀胱癌患者在行根治性切除時(shí)的淋巴結(jié)清掃(LND)范圍可能會(huì)影響其生存結(jié)局。一項(xiàng)前瞻性、多中心、Ⅲ期、探索擴(kuò)大與標(biāo)準(zhǔn)LND手術(shù)能否延長(zhǎng)患者RFS的臨床試驗(yàn)[11]納入局部可切除的T1G3分期或MIBC(cT2～4aNxM0)患者，并排除影像學(xué)證據(jù)提示的T4b伴骨盆或其他器官浸潤(rùn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)LND(閉孔、髂內(nèi)和髂外淋巴結(jié))組和擴(kuò)大LND(另包含髂總、閉孔、骶前、腸系膜下動(dòng)脈平面以下的主動(dòng)脈和腔靜脈旁淋巴結(jié))組。研究主要終點(diǎn)為術(shù)后5年無(wú)病生存率，次要終點(diǎn)為術(shù)后5年腫瘤特異性死亡率、總生存率和并發(fā)癥情況。結(jié)果顯示，擴(kuò)大LND組術(shù)后5年無(wú)病生存率、腫瘤特異性生存率、總生存率分別為65%、76%、59%，與標(biāo)準(zhǔn)LND組的59%、65%、50%的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.84、0.70、0.78，P值均>0.05)，表明行擴(kuò)大LND手術(shù)的患者結(jié)局并不優(yōu)于行標(biāo)準(zhǔn)LND手術(shù)者。行擴(kuò)大LND手術(shù)的患者相較于行標(biāo)準(zhǔn)LND手術(shù)的患者有無(wú)生存情況的差異，仍需要更大樣本量的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

4 膀胱癌的綜合治療進(jìn)展

目前，以順鉑為核心的NAC聯(lián)合根治性切除是目前所有泌尿外科指南推薦的MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療。既往研究結(jié)果表明，行NAC的患者生存獲益與腫瘤降期和(或)完全緩解相關(guān)，完全緩解(ypT0N0)的患者5年生存率達(dá)80%。NAC方案包括經(jīng)典的MVAC(甲氨蝶呤+長(zhǎng)春花堿+阿霉素+順鉑)、GC(吉西他濱+順鉑)，以及近年來(lái)較熱門的ddMVAC(劑量密集型甲氨蝶呤、長(zhǎng)春堿+多柔比星+順鉑)、ddGC(劑量密集型GC)方案等，目前尚無(wú)針對(duì)上述治療方案的研究。一項(xiàng)結(jié)果刊登于JAMA的回顧性研究[12]納入332例行NAC聯(lián)合根治性切除的患者，同期納入329例單純行根治性切除的患者，其中GC占61.4%、ddMVAC占13.9%、GK(吉西他濱+卡鉑)占9.6%。研究結(jié)果顯示，行ddMVAC、GC、GK方案化學(xué)治療且腫瘤分期降為ypT<2N0的患者占52.2%、41.3%、27.0%。該研究同時(shí)對(duì)完全緩解(ypT0N0)的患者進(jìn)行分析，行ddMVAC、GC、GK方案化學(xué)治療者分別占41.3%、24.5%、9.4%。多因素回歸分析結(jié)果顯示，NAC藥物的選擇是腫瘤降期的獨(dú)立影響因素。生存分析結(jié)果顯示，行ddMVAC方案治療的患者2年生存率(73.3%)顯著高于GC方案(62.0%)和GK方案(34.8%)，表明行ddMVAC方案治療的患者預(yù)后顯著優(yōu)于其他方案治療者。NAC后完全緩解(ypT0N0)的患者預(yù)后顯著優(yōu)于腫瘤殘留患者。綜合研究結(jié)果提示，ddMVAC方案可能是一種更優(yōu)的NAC選擇，但結(jié)果仍有待RCT驗(yàn)證，GC方案作為經(jīng)典方案仍被證明可使患者有顯著的生存獲益，而GK方案則不作為常規(guī)推薦方案。

NAC聯(lián)合根治性切除是目前指南推薦的MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而即使接受NAC，約20%的MIBC患者仍為pT3～4或pN，此類患者為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危患者。針對(duì)此部分患者進(jìn)行術(shù)后輔助化學(xué)治療(AC)能否使其生存獲益尚未明確。研究[13]共納入National Cancer Data Base 2006—2012年行NAC聯(lián)合根治性切除后病理pT3～4或pN的患者788例，其中23.4%接受AC(NAC+根治性切除+AC組)，76.6%為觀察對(duì)照組(NAC+根治性切除組)。結(jié)果顯示，NAC+根治性切除+AC組的OS(29.9個(gè)月)顯著長(zhǎng)于觀察對(duì)照組(24.2個(gè)月，P=0.046)。多因素回歸分析結(jié)果顯示，AC仍可使患者有顯著生存獲益(HR=0.78，P=0.046)。該研究結(jié)果提示，對(duì)于NAC根治性切除后pT3～4或pN病理程度更高的患者，AC可能會(huì)使其生存獲益，也為NAC提供了重要依據(jù)。

5 膀胱癌的免疫治療進(jìn)展

目前有多項(xiàng)關(guān)于免疫治療或免疫治療聯(lián)合化學(xué)治療應(yīng)用于MIBC新輔助治療的臨床研究正在進(jìn)行中，同時(shí)PURE-01(NCT02736266)研究所報(bào)道的42%的完全緩解率提示新輔助免疫治療(NAI)將占據(jù)MIBC治療的一席之地， NAC+NAI+根治性切除可能成為MIBC治療的新標(biāo)準(zhǔn)[14]。由PURE-01發(fā)起的第1個(gè)公布結(jié)果的以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)用于轉(zhuǎn)移性尿路上皮膀胱癌(mUBC)的新輔助治療的Ⅱ期臨床研究在2017年啟動(dòng)，歷時(shí)(2017年2月-2018年1月)1年；2018年3月美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)報(bào)道了初期結(jié)果，達(dá)到主要研究終點(diǎn)；2018年10月在JournalofClinicalOncology上發(fā)表完整的臨床研究結(jié)果。作為一項(xiàng)開放性、前瞻性、多中心、單臂無(wú)對(duì)照、Ⅱ期隊(duì)列研究，其入組標(biāo)準(zhǔn)為cT2～3bN0M0、TURBT術(shù)后評(píng)估仍有殘留病灶、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)≥20 mL/min。主要研究終點(diǎn)為完全緩解率、pT0，次要研究終點(diǎn)為部分緩解率、降期率。研究的統(tǒng)計(jì)假設(shè)為pT0：H1=25%，H0=15%。設(shè)計(jì)隊(duì)列n=71，第1階段納入43例；使用抗程序性死亡受體1(PD-1)藥物pembrolizumab(派姆單抗)，200 mg/3周，共3個(gè)療程；利用新輔助治療前后影像學(xué)評(píng)估，以實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。術(shù)前評(píng)估無(wú)緩解的病例，研究者可加行ddMVAC方案化學(xué)治療4個(gè)療程；預(yù)后數(shù)據(jù)收集至根治性切除術(shù)后2年(非研究終點(diǎn))；最終入組50例。對(duì)比研究終點(diǎn)：21例(42%)患者病理完全緩解(pCR，95%CI為28.2%～56.8%)、27例(54%)患者病理部分緩解(pPR，95%CI為39.3%～68.2%)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)分析：>Gr3 AE 3例(6%)，終生停止使用ICI。最終結(jié)果顯示，免疫組織化學(xué)(IHC)與程序性死亡配體1(PD-L1)組合陽(yáng)性評(píng)分(CPS)，PD-L1 CPS≥10%(35例)的pCR為54.3%；PD-L1 CPS<10%(15例)的pCR為13.3%。在PURE-01研究中，達(dá)到Clavien Gr3級(jí)以上占30%。同時(shí)研究也提示，395 genes target sequencing、量化腫瘤復(fù)合突變(TMB)、DDR、MSI等基因生物分子標(biāo)志物配合測(cè)序分析，并綜合應(yīng)用PD-L1、IHC、DDR相關(guān)基因(RB1等)、GA可預(yù)測(cè)ICI的治療結(jié)果。

atezolizumab已在晚期和mUBC中顯示其安全性和有效性，但其對(duì)患者長(zhǎng)期生存的影響仍未知。一項(xiàng)有關(guān)PD-L1的臨床試驗(yàn)(MPDL3280A)在mUBC患者中開展，旨在發(fā)現(xiàn)這類單克隆抗體治療的長(zhǎng)期臨床結(jié)局[15]。給予入組患者靜脈注射atezolizumab每3周1次，直至出現(xiàn)不可接受的毒性作用、方案不依從或臨床獲益喪失。中位隨訪時(shí)間為37.8個(gè)月。研究主要結(jié)局為安全性，次要結(jié)局包括客觀緩解率(ORR)、緩解持續(xù)時(shí)間和PFS。95例患者納入研究，其中47例患者接受atezolizumab作為三線或以上治療，余患者因發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)而未能完成試驗(yàn)，其中9例發(fā)生3或4級(jí)治療相關(guān)不良事件(大部分發(fā)生于治療第1年內(nèi))；此后未發(fā)生嚴(yán)重的相關(guān)不良反應(yīng)。無(wú)與治療相關(guān)的死亡患者。26例患者緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間為22.1個(gè)月，中位PFS為2.7個(gè)月(95%CI為1.4～4.3個(gè)月)，中位OS為10.1個(gè)月(95%CI為7.3～17.0個(gè)月)；3年的總生存率達(dá)到27%(95%CI為17%～36%)。在這項(xiàng)長(zhǎng)期研究中，atezolizumab對(duì)經(jīng)過(guò)高度預(yù)治療的轉(zhuǎn)mUBC患者仍有良好的耐受性和持久的臨床獲益；相對(duì)于其他ICI或化學(xué)治療結(jié)果，本研究結(jié)果延長(zhǎng)了3年以上的中位隨訪期，在這一基礎(chǔ)上分析論證了atezolizumab在Ⅰ期研究中的持續(xù)耐受性和對(duì)改變mUBC患者治療模式的重要作用。

6 膀胱癌的靶向治療進(jìn)展

與此同時(shí)，新一代靶向藥物也為MIBC的治療帶來(lái)新希望，新輔助靶向治療不再遙遠(yuǎn)。erdafitinib(楊森)是一種口服的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)1-4抑制劑[16]。用于mUBC患者的2期試驗(yàn)BLC2001在2018 ASCO大會(huì)上報(bào)道，結(jié)果顯示，攜帶FGFR突變或融合基因的mUBC患者經(jīng)erdafitinib治療后的ORR達(dá)40.4%，疾病控制率(DCR)達(dá)79.8%。

同期，CancerDiscovery發(fā)表了BGJ398(諾華)的Ⅰb/Ⅱ期研究[17]結(jié)果，BGJ398是一種FGFR1-4抑制劑。該研究共招募67例一線治療失敗且攜帶FGFR3突變的mUBC患者，其中發(fā)生肺轉(zhuǎn)移61.2%、肝轉(zhuǎn)移37.3%。FGFR3突變中，Exon 7 R248C(16.4%)和Exon 7 S249C(56.7%)為兩大主要類型。結(jié)果顯示，使用該靶向藥物治療的患者ORR為25.4%，DCR為64.2%，預(yù)測(cè)中位PFS為3.75個(gè)月，體現(xiàn)了良好的潛在效應(yīng)。

7 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，近年大量關(guān)于膀胱癌治療的新進(jìn)展被關(guān)注。正如膀胱癌的早期檢測(cè)已進(jìn)入無(wú)創(chuàng)、快速、便捷的時(shí)代，探索相應(yīng)的生物分子標(biāo)志物，甚至在基因、分子水平的匹配檢測(cè)成為必然趨勢(shì)；NMIBC的治療方案目前仍存在爭(zhēng)議，手術(shù)和灌注治療均有其局限性，多維度收集處理相關(guān)因素，采用分層分析可能是應(yīng)對(duì)NMIBC診療復(fù)雜性的關(guān)鍵。RARC與傳統(tǒng)膀胱癌根治術(shù)的比較一直是這些年研究的熱點(diǎn)，對(duì)于膀胱癌患者行根治性切除術(shù)時(shí)擴(kuò)大LND范圍等問(wèn)題，應(yīng)通過(guò)RCT驗(yàn)證去獲取更高等級(jí)的循證依據(jù)；在綜合治療方面，特別是新輔助治療方案，包括傳統(tǒng)的GC、GK、ddMVAC方案等在內(nèi)的NAC方案更是現(xiàn)階段的新亮點(diǎn)，在NAC日漸普及的今天，如何為患者個(gè)性化考量選擇合適的NAC方案是研究重點(diǎn)；免疫治療是近年來(lái)UBC領(lǐng)域的重大突破，以ICI為代表的免疫相關(guān)臨床試驗(yàn)為免疫治療的安全性、長(zhǎng)期耐受性的評(píng)估提供幫助，也有助于改善ICI單藥與聯(lián)合治療的患者生存、緩解情況；以FGFR抑制劑為代表的UBC靶向治療正曙光初現(xiàn)，但其結(jié)果仍有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。相信在不久的將來(lái)，同時(shí)以分子標(biāo)記為指導(dǎo)的臨床研究將成為主流，更多可靠的治療方案將改善膀胱癌患者的遠(yuǎn)期生存和預(yù)后。