奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療BRCA2突變轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌一例

韋 煜 王弘愷 吳俊龍 葉定偉 朱 耀

1 病例資料患者男，45歲，因尿頻、尿急于2017年4月18日入外院，檢測血前列腺特異性抗原(PSA)為606.1 ng/mL(正常參考值為1～4 ng/mL)。直腸指檢：前列腺Ⅲ度大，雙側(cè)葉質(zhì)硬，與直腸可疑粘連。前列腺穿刺病理學(xué)檢查確診為前列腺腺癌，Gleason分級4+5。盆腔MRI檢查：前列腺外周帶異常信號灶，雙側(cè)髂血管旁和盆底淋巴結(jié)腫大，腰椎、骨盆和雙側(cè)股骨轉(zhuǎn)移可能。骨掃描：全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，見圖1。診斷為前列腺癌(TxN1M1)?；颊哂?017年5月6日在外院接受全雄激素阻斷內(nèi)分泌治療(ADT)。

圖1 2017年4月25日外院骨掃描檢查見全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移

2017年8月4日，患者至復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(以下簡稱腫瘤醫(yī)院)就診。既往史：平素體健。家族史：父親患膀胱癌，2位叔叔患前列腺癌。實(shí)驗(yàn)室檢查：PSA 22.8 ng/mL，睪酮0.13 nmol/L。前列腺特異性膜抗原(PSMA)-正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT/CT)：前列腺癌內(nèi)分泌治療中，前列腺原發(fā)灶未見放射性攝取增高；腹膜后、兩側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，PSMA高表達(dá)。

考慮患者屬于高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的激素敏感性前列腺癌(mHSPC)，推薦ADT聯(lián)合阿比特龍或ADT聯(lián)合多西他賽進(jìn)行化學(xué)治療；同時(shí)考慮患者屬于轉(zhuǎn)移性前列腺癌，且早發(fā)，家族史顯示二級親屬中有2例前列腺癌患者，參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南和國內(nèi)專家共識，推薦行基因檢測。患者選擇ADT聯(lián)合阿比特龍治療。

2017年8月20日，二代基因測序顯示胚系BRCA2突變，提示對聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑或鉑類化學(xué)治療敏感。9月27日，與患者討論后其入組PARP抑制劑臨床試驗(yàn)，開始行阿比特龍聯(lián)合PARP抑制劑治療。12月18日，檢測患者血PSA降至10.98 ng/mL。PSMA-SPECT/CT：前列腺癌內(nèi)分泌治療中，前列腺未見放射性攝取增高；原腹膜后、雙側(cè)髂血管旁腫大淋巴結(jié)多數(shù)消退，僅見左側(cè)髂血管旁小淋巴結(jié)，放射性攝取同前相仿；全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移同前相仿，放射性攝取同前相仿，見圖2。

圖2 2017年12月18日PSMA-SPECT/CT檢查圖像

2018年3月28日，檢測患者血PSA為3.71 ng/mL。PSMA-SPECT/CT：前列腺癌內(nèi)分泌治療中，前列腺體積未見增大，未見放射性攝取增高，原左側(cè)髂血管旁小淋巴結(jié)放射性攝取增高程度同前，全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶同前，放射性攝取增高程度同前相仿，見圖3。

2018年6月28日，檢測患者血PSA為2.1 ng/mL；PSMA-SPECT/CT為前列腺癌治療后，全身廣泛骨轉(zhuǎn)移同前，仍見PSMA表達(dá)增高。9月8日，PSA為2.17 ng/mL。12月20日，PSA為1.6 ng/mL；PSMA-SPECT/CT為前列腺癌治療后，全身廣泛骨轉(zhuǎn)移同前，仍見PSMA表達(dá)增高；期間睪酮均處于去勢水平。

該患者目前病情穩(wěn)定，不良反應(yīng)有血紅蛋白水平降低(<110 g/L)、疲勞(可自行恢復(fù))，輕度丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(口服多烯磷脂酰膽堿膠囊后降至正常)，總體耐受性良好。

圖3 2018年3月28日PSMA-SPECT/CT圖像

2 病例討論泌尿外科：該患者為mHSPC，高轉(zhuǎn)移負(fù)荷(STAMPEDE研究)，高危(LATITUDE研究)。最近STAMPEDE研究發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，對于寡轉(zhuǎn)移(≤3處骨轉(zhuǎn)移且無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移)患者，加用局部治療(手術(shù)或放射治療)可帶來顯著獲益(3年生存率為81%比73%，P=0.007)，但對于高轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者，加用局部治療并未帶來獲益(HR=1.07，P=0.42)[1]。因此，對于該患者的治療不推薦加用局部手術(shù)，建議給予全身治療。

腫瘤內(nèi)科：該患者同時(shí)符合CHAARTED研究高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的定義，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為對于該類患者，初始采用ADT方案，當(dāng)疾病進(jìn)展至去勢抵抗階段再給予阿比特龍或多西他賽化學(xué)治療。但近年來多項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果均表明，對于mHSPC患者早期聯(lián)合阿比特龍治療，以及對于高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的mHSPC患者早期聯(lián)合多西他賽化學(xué)治療，均能夠帶來顯著的生存獲益。其中，LATITUDE研究納入了1 191例高危mHSPC患者(滿足以下標(biāo)準(zhǔn)中至少2條：Gleason評分≥8分，至少有3處骨病變，存在可測量的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移)，隨機(jī)分為ADT聯(lián)合阿比特龍組和ADT聯(lián)合安慰劑組，結(jié)果顯示，ADT聯(lián)合阿比特龍組患者的總生存期顯著延長(未達(dá)到中位生存期比中位生存期34.7個(gè)月，HR=0.62，95%CI為0.51～0.76)，影像學(xué)無進(jìn)展生存期顯著延長(33.0個(gè)月比14.8個(gè)月，HR=0.47，95%CI為0.39～0.55)，PSA無進(jìn)展生存期顯著延長(33.2個(gè)月比7.4個(gè)月，HR=0.30，95%CI為0.26～0.35)，并且在疼痛進(jìn)展、有癥狀骨相關(guān)事件發(fā)生、推遲化學(xué)治療應(yīng)用方面均優(yōu)于ADT聯(lián)合安慰劑組[2]。此外，STAMPEDE研究同時(shí)納入了1 917例高危和低危mHSPC患者，結(jié)果仍顯示加用阿比特龍治療可顯著改善總體生存情況(3年生存率為83%比76%，HR=0.63，95%CI為0.52～0.76)，并使治療失敗風(fēng)險(xiǎn)降低71%[3]。另有兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)對高轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者予ADT聯(lián)合早期多西他賽化學(xué)治療能帶來生存獲益。CHAARTED研究納入了790例mHSPC患者，隨機(jī)分為ADT聯(lián)合多西他賽組和ADT單藥治療組。結(jié)果顯示，對于513例高轉(zhuǎn)移負(fù)荷(存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或4處以上骨轉(zhuǎn)移，其中包括至少1處椎體外和骨盆外骨轉(zhuǎn)移)患者，ADT聯(lián)合多西他賽治療者的總生存期顯著延長(51個(gè)月比34個(gè)月，HR=0.63，95%CI為0.50～0.79)；而對于277例低轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者，總生存期的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(中位生存期64個(gè)月比未達(dá)到中位生存期，HR=1.04，95%CI為0.70～1.55)[4]。另一項(xiàng)多臂隨機(jī)臨床試驗(yàn)(STAMPEDE研究)的結(jié)果也顯示，與單用ADT相比，聯(lián)合多西他賽化學(xué)治療帶來顯著生存獲益(60個(gè)月比45個(gè)月，HR=0.76，95%CI為0.62～0.92)[5]。上述臨床試驗(yàn)的結(jié)果改變了近年來mHSPC患者的治療模式，但對于高轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者，優(yōu)先選用ADT聯(lián)合阿比特龍還是ADT聯(lián)合多西他賽治療，仍需進(jìn)一步探索。參照國內(nèi)外最新指南，對本例患者推薦ADT聯(lián)合阿比特龍或ADT聯(lián)合多西他賽治療。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：Pritchard等[6]的研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中約11.8%的患者存在DNA修復(fù)基因的胚系突變，對于中國人群轉(zhuǎn)移性前列腺癌， DNA修復(fù)基因胚系突變率約為9.68%[7]。雖然DNA修復(fù)基因的突變與腫瘤更強(qiáng)的侵襲性和不良預(yù)后有關(guān)，但既往研究[8-9]結(jié)果表明，攜帶DNA修復(fù)基因突變提示對PARP抑制劑和鉑類化學(xué)治療敏感。2015年的一項(xiàng)研究報(bào)道了16例攜帶DNA修復(fù)基因突變的去勢抵抗性前列腺癌患者對奧拉帕利治療的反應(yīng)率達(dá)到88%(14/16)[9]；2017年P(guān)omerantz等[8]對141例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示攜帶致病性胚系BRCA2突變患者對于鉑類化學(xué)治療的反應(yīng)率顯著高于非突變患者(75%比17%，HR=58%，95%CI為27%～88%)。這些研究為DNA修復(fù)基因突變患者開拓了新的治療策略，基于這些發(fā)現(xiàn)，目前NCCN指南和國內(nèi)專家共識對于所有轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者均推薦進(jìn)行基因檢測[10]。

泌尿外科：根據(jù)上述多學(xué)科討論意見，考慮本例患者年齡為45歲，年紀(jì)輕，預(yù)期生存時(shí)間長，綜合考慮聯(lián)合治療帶來的藥物不良反應(yīng)和可能的生存獲益，推薦該患者入組PARP抑制劑臨床試驗(yàn)，早期聯(lián)合阿比特龍治療，并嚴(yán)密管理患者治療期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

3 結(jié) 語近年來，我國前列腺癌發(fā)病率呈顯著上升趨勢。據(jù)估計(jì)，2018年我國前列腺癌新發(fā)病例約99 322例，死亡病例約51 895例。科學(xué)診治前列腺癌是提高我國前列腺癌患者生存率的關(guān)鍵。

轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療模式近年來已取得重大突破，給患者帶來了更長的生存獲益。初發(fā)轉(zhuǎn)移患者早期聯(lián)合治療的理念愈加深入人心，PARP抑制劑的應(yīng)用前景值得期待。然而，對于DNA修復(fù)基因突變?nèi)巳旱闹委熌Ｊ?，仍然存在困惑之處，有待進(jìn)一步研究解答，如DNA修復(fù)基因突變?nèi)巳簭臉?biāo)準(zhǔn)治療路徑中的獲益似乎與非突變患者間存在差異。最近的一項(xiàng)納入14例BRCA2胚系突變患者的前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，BRCA2胚系突變患者進(jìn)入去勢抵抗階段時(shí)一線治療選擇阿比特龍者的腫瘤特異性生存時(shí)間(CSS)顯著長于一線治療選擇多西他賽者(33.2個(gè)月比17.4個(gè)月，P=0.027)，但對于其他DNA修復(fù)基因突變，如BRCA1、ATM和PALB2，尚未觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異[11]。既往針對DNA修復(fù)基因突變患者標(biāo)準(zhǔn)治療獲益的研究結(jié)論仍然存在爭議。一項(xiàng)納入22例DNA修復(fù)基因胚系突變患者的研究結(jié)果顯示，突變患者對一線新型內(nèi)分泌治療(阿比特龍、恩雜魯胺)的PSA無進(jìn)展生存期顯著短于非突變患者(3.3個(gè)月比6.2個(gè)月，P=0.01)[12]。隨后一項(xiàng)回顧性研究納入了9例BRCA/ATM胚系突變患者，結(jié)果顯示突變患者一線內(nèi)分泌治療的PSA無進(jìn)展生存期顯著長于非突變患者(10.2個(gè)月比7.6個(gè)月，P=0.07)[13]。然而后續(xù)一項(xiàng)納入60例DNA修復(fù)基因胚系突變患者的回顧性研究結(jié)果顯示，突變患者對于新型內(nèi)分泌治療的無進(jìn)展生存期與非突變患者相似(均為8.3個(gè)月)[14]。

不同研究結(jié)果的差異性與致病性突變的解讀差異、致病性突變類型、樣本量大小可能存在一定關(guān)聯(lián)，目前多數(shù)患者在標(biāo)準(zhǔn)治療均失效后才接受基因檢測，而這些研究的數(shù)據(jù)提示，在臨床實(shí)踐中基因檢測的時(shí)機(jī)或許需要進(jìn)一步提前，DNA修復(fù)基因突變的早期檢出有利于該類患者治療路徑的調(diào)整。當(dāng)然，對于DNA修復(fù)基因突變患者，去勢抵抗階段一線治療使用阿比特龍帶來的生存獲益是否顯著優(yōu)于多西他賽仍然需要在更多隨機(jī)對照研究中證實(shí)。同時(shí)，PARP抑制劑早期聯(lián)合阿比特龍或多西他賽治療能否延長患者的總生存期也有待進(jìn)一步探索。