2018年前列腺癌診治新進(jìn)展

任善成

本文通過對2018年前列腺癌(prostate cancer，PCa)診療中的重大進(jìn)展進(jìn)行梳理和歸納，對國際指南的更新，以及臨床與基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的重要結(jié)果和重大發(fā)現(xiàn)進(jìn)行整理，以期為臨床和科研工作者提供全面、便捷的資訊更新與總結(jié)。

1 國際指南更新

1.1 歐洲泌尿外科學(xué)會(EAU)指南更新 2018年EAU指南更新如下。①關(guān)于PCa根治術(shù)(radical prostatectomy，RP)后生化復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)，目前以0.2 ng/mL作為判斷血清學(xué)生化復(fù)發(fā)的界值。然而，也有學(xué)者提出在前列腺特異抗原(PSA)水平升高時，以更低的PSA界值作為判斷生化復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)并給予干預(yù)治療相比PSA水平升高至≥0.2 ng/mL時的預(yù)后更好，但具體的界值是否會有更新尚待后續(xù)大規(guī)模研究加以驗(yàn)證。②前列腺特異性膜抗原(PSMA)-正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)是鑒別RP術(shù)后血清學(xué)指標(biāo)升高患者新發(fā)病灶與轉(zhuǎn)移灶的更精確方法，PSA倍增時間(PSADT)是評價(jià)PCa患者預(yù)后的重要指標(biāo)。③術(shù)后發(fā)現(xiàn)PSA進(jìn)展時，挽救性放射治療對于低?；颊?PSADT>12個月)無治療獲益；而對于中高?；颊?包括局灶進(jìn)展期PCa患者)，應(yīng)在早期給予更積極的挽救性放射治療方案，聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療(androgen deprivation therpay，ADT)將有更好的臨床獲益。④對于高危和局灶進(jìn)展期PCa患者，擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃可使94%的患者獲得正確的病理分期。擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃和局部盆腔淋巴結(jié)清掃后的總體并發(fā)癥發(fā)生率分別為19.8%和8.2%，其中淋巴囊腫是最常見的并發(fā)癥。

1.2 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南更新 2018年NCCN指南更新主要聚焦于如下方面。①對PCa的危險(xiǎn)分層做了進(jìn)一步細(xì)分，并補(bǔ)充了各自的治療決策。2018版指南首先在原有的中?；颊咧羞M(jìn)一步細(xì)分出預(yù)后較好的中危患者(穿刺陽性針數(shù)<50%，同時臨床分期為cT2b-c或穿刺Gleason評分為3+4=7分)，對于這部分患者不推薦常規(guī)行骨放射性核素掃描(ECT)來進(jìn)行臨床分期，在治療決策上可行主動監(jiān)測(active surveillence，AS)、單純放射治療(外照射或內(nèi)照射)、RP聯(lián)合或不聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃；對于預(yù)后較差的中?；颊?穿刺陽性針數(shù)≥50%，同時臨床分期為cT2b-c或穿刺Gleason評分為3+4=7分，或Gleason評分為4+3=7分)則不推薦行AS，應(yīng)行放射治療和輔助4～6個月ADT。其次，將高危與極高?；颊叩闹委煼桨高M(jìn)行了歸并，對于這部分人群不再推薦行單純ADT和觀察等待。此外，將伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的人群從轉(zhuǎn)移性PCa中獨(dú)立出來，新增區(qū)域轉(zhuǎn)移性分層，推薦針對這部分人群行前列腺局部和盆腔淋巴結(jié)的外照射放射治療+2～3年ADT，并可考慮增加阿比特龍+潑尼松治療。②在晚期PCa患者的藥物和精準(zhǔn)治療方面，進(jìn)一步肯定了二代ADT藥物的治療價(jià)值，并將阿比特龍+潑尼松治療的用藥指征提前至激素敏感性PCa(hormone-sensitive prostate cancer，HSPC)。2018版指南首次納入基因檢測，以檢測轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性PCa(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)是否存在高危衛(wèi)星灶不穩(wěn)定性(MSI-H)和錯配修復(fù)基因缺陷(dMMR)的分子表型，為后續(xù)使用程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑提供更精準(zhǔn)的用藥指導(dǎo)。此外，對于有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC，如反復(fù)穿刺結(jié)果提示為小細(xì)胞癌，則應(yīng)考慮將順鉑或卡鉑+依托泊苷作為后續(xù)一線化學(xué)治療方案。

2 臨床研究進(jìn)展

2.1 PCa的早期診斷 近年來，多參數(shù)MRI(mpMRI)在PCa早期診斷中的地位越來越高，關(guān)于mpMRI靶向穿刺的研究已有大量報(bào)道，但在現(xiàn)階段其能否完全替代系統(tǒng)穿刺尚有待商榷。Kasivisvanathan等[1]在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NewEnglandJournalofMedicine，NEJM)發(fā)表的PRECISION研究將500例PSA水平<10 ng/mL、臨床可疑為PCa的人群隨機(jī)分為靶向穿刺組和系統(tǒng)穿刺組。靶向穿刺組行mpMRI檢查，對結(jié)果為陽性的患者行單純靶向穿刺，結(jié)果為陰性的患者則不行穿刺；系統(tǒng)穿刺組行穿刺針數(shù)為10～12針的經(jīng)直腸超聲(TRUS)引導(dǎo)下的系統(tǒng)穿刺。該多中心、非劣效性研究結(jié)果顯示，靶向穿刺組的臨床顯著性PCa檢出率和臨床非顯著性PCa檢出率分別為38%和9%，系統(tǒng)穿刺組分別為26%和22%，表明mpMRI指導(dǎo)的靶向穿刺策略優(yōu)于系統(tǒng)穿刺，并進(jìn)一步肯定了對行AS患者前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(PIRADS)評分≥3分的病灶進(jìn)行活組織檢查的臨床價(jià)值。van der Leest等[2]對626例PSA水平升高的初診患者進(jìn)行系統(tǒng)穿刺與MRI引導(dǎo)下靶向穿刺的對比研究，結(jié)果顯示，兩種穿刺模式的臨床顯著性PCa檢出率相近，但mpMRI檢查有助于排除更多的臨床非顯著性PCa。單純靶向穿刺對臨床顯著性PCa的漏診率僅為4%。Rouvière等[3]開展的MRI-FIRST研究也進(jìn)一步肯定了mpMRI靶向穿刺的診斷效能，系統(tǒng)穿刺與靶向穿刺的一致性約80%，但在臨床顯著性PCa的檢出率方面，將靶向穿刺與系統(tǒng)穿刺結(jié)合時遠(yuǎn)高于僅采用單純一種穿刺策略。綜上所述，mpMRI在PCa早期診斷方面必將繼續(xù)扮演重要角色，但靶向穿刺完全取代系統(tǒng)穿刺為時尚早。如何進(jìn)一步明確mpMRI的獲益人群，并使穿刺策略規(guī)范化、流程化，將是后續(xù)研究的重點(diǎn)。

2.2 晚期PCa的放射治療 隨著立體定向放射治療(SBRT)、調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)等精準(zhǔn)放射治療技術(shù)的應(yīng)用與推廣，提高了放射治療的精度，減少了并發(fā)癥的發(fā)生，在PCa綜合治療中的研究也日益深入。Boevé等[4]將432例初診為骨轉(zhuǎn)移的PCa患者隨機(jī)分為外照射放射治療(EBRT)+ADT組與單純ADT組(HORRAD研究)，中位隨訪時間為45個月。結(jié)果顯示，兩組患者中位生存期的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(45個月比43個月，P=0.4)，EBRT+ADT組患者的PSA進(jìn)展時間(15個月)顯著長于單純ADT組(13個月，P=0.02)，且EBRT+ADT治療對于低轉(zhuǎn)移負(fù)荷(轉(zhuǎn)移灶4個且無非中軸骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移)患者有更高的潛在獲益。STAMPEDE研究[5]結(jié)果顯示，對于初診為骨轉(zhuǎn)移的PCa患者，在標(biāo)準(zhǔn)方案(ADT聯(lián)合或不聯(lián)合化學(xué)治療)的基礎(chǔ)上增加EBRT并未延長其總體生存期；但對于低轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者有總體生存率(標(biāo)準(zhǔn)方案+EBRT治療、標(biāo)準(zhǔn)方案治療的3年生存率分別為81%、73%，P=0.007)和無進(jìn)展生存期(標(biāo)準(zhǔn)方案+EBRT治療、標(biāo)準(zhǔn)方案治療的無進(jìn)展生存期分別為17、13個月，P<0.000 1)獲益。以上兩項(xiàng)研究結(jié)果均表明，放射治療對于低轉(zhuǎn)移負(fù)荷的晚期PCa有更大的應(yīng)用價(jià)值。

2.3 晚期PCa的藥物治療 自2011年美國FDA批準(zhǔn)阿比特龍可用于化學(xué)治療失敗的mCRPC患者的治療，以及2012年12月美國FDA進(jìn)一步批準(zhǔn)恩雜魯胺可用于化學(xué)治療失敗的mCRPC患者的治療以來，二代內(nèi)分泌治療應(yīng)用于晚期PCa方興未艾。近年來，隨著針對這兩種新型內(nèi)分泌治療藥物COU-AA-301、AFFIRM、COU-AA-302和PREVAIL的臨床試驗(yàn)相繼開展并獲得成功，阿比特龍和恩雜魯胺的用藥指征也逐漸提前。2018年相繼有多項(xiàng)重要臨床試驗(yàn)報(bào)告了中期結(jié)果。于2017年發(fā)表的LATITUDE研究結(jié)果表明，阿比特龍可顯著延長轉(zhuǎn)移性HSPC(mHSPC)患者的總體生存期(OS)和無進(jìn)展生存期；2018年于TheLancet雜志上發(fā)表的3期試驗(yàn)[6]結(jié)果進(jìn)一步表明，阿比特龍+潑尼松可顯著改善mHSPC患者的疼痛、排尿梗阻癥狀，提高其生活質(zhì)量(QoL)相關(guān)評分；2018年2月，美國FDA批準(zhǔn)阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療可應(yīng)用于高危mHSPC。PROSPER研究[7]結(jié)果表明，恩雜魯胺+ADT較單純ADT可顯著延長無轉(zhuǎn)移CRPC(nmCRPC)患者的無進(jìn)展生存期(36.6個月比14.7個月，P<0.001)和PSA進(jìn)展時間(37.2個月比3.9個月，P<0.001)，并可使nmCRPC患者的轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低71%；2018年7月，美國FDA批準(zhǔn)恩雜魯胺可用于nmCRPC治療。同樣獲得美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于nmCRPC治療的還有阿帕魯胺；Smith等[8]的SPARTAN研究結(jié)果顯示，阿帕魯胺可顯著延長nmCRPC患者的無進(jìn)展生存期(40.5個月比16.2個月，P<0.000 1)。

除二代ADT藥物外，Ⅲ期CHAARTED研究[9]結(jié)果顯示，對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，在初始治療方案中增加多西他賽化學(xué)治療(化學(xué)治療+ADT)相比單純ADT治療可有近10個月的生存獲益(57.6個月比47.2個月，P=0.001 8)；2018年NCCN指南更新也將多西他賽納入高危HSPC患者的推薦治療方案。在晚期PCa精準(zhǔn)治療方面，NRG/RTOG 9413研究[10]結(jié)果顯示，無論基因檢測中同源重組修復(fù)突變結(jié)果為陽性或陰性，其靶向藥物PARP抑制劑奧拉帕尼+阿比特龍“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”治療較單純阿比特龍治療可延長患者影像學(xué)相關(guān)無進(jìn)展生存期(13.2個月比8.2個月，P=0.034)。此外，PSMA在晚期PCa中的應(yīng)用也日趨廣泛。Hofman等[11]對30例既往化學(xué)治療或新型ADT治療失敗的mCRPC患者的Ⅱ期單中心單臂臨床研究結(jié)果顯示，給予177Lu-PSMA-617核素治療對82%的有淋巴結(jié)或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者有治療效果，57%的患者PSA水平下降50%以上，37%的患者QoL相關(guān)評分提高10分以上?；赑SMA的精準(zhǔn)診斷與治療是近年來的研究熱點(diǎn)，靶向核素治療為mCRPC提供了新的治療策略。

3 基礎(chǔ)研究進(jìn)展

3.1 免疫治療進(jìn)展 Wu等[12]通過對360例mCRPC患者進(jìn)行整合基因組分析，新發(fā)現(xiàn)了1種伴細(xì)胞周期依賴性激酶(CDK)12雙等位基因缺失的PCa分子亞型，該亞型與由DNA修復(fù)缺陷、ETS基因融合和SPOP基因突變所誘導(dǎo)的腫瘤相互排斥。相比器官局限性PCa，mCRPC中的CDK12缺失頻率顯著升高，且伴隨局灶性串聯(lián)重復(fù)(FTD)，可能引起全基因組焦點(diǎn)拷貝數(shù)的增加與擴(kuò)散，誘導(dǎo)嵌合開放閱讀框，增加腫瘤T淋巴細(xì)胞浸潤和(或)克隆擴(kuò)增，導(dǎo)致新抗原負(fù)荷增加，可能對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療敏感。這一現(xiàn)象與現(xiàn)有的其他PCa模型間存在較大的差異，對mCRPC免疫治療具有更大的研究價(jià)值，CDK12雙等位基因突變的患者可能從PD-1治療中獲益。此外，由于PD-1抑制劑已寫入指南，派姆單抗(pembrolizumab)已獲美國FDA批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR PCa的治療，但PCa患者M(jìn)SI-H/dMMR的發(fā)生率和PD-1治療的臨床獲益情況目前尚不清楚。Abida等[13]分析了1 551個PCa腫瘤病灶的突變負(fù)荷和微衛(wèi)星灶不穩(wěn)定感應(yīng)(MSI sensor)評分，表明僅3.1%的患者攜帶MSI-H/dMMR突變，這一分子表型盡管并不常見，但對PCa患者接受免疫檢查點(diǎn)治療仍具有重要的指導(dǎo)意義；NCCN指南的更新也推薦對CRPC患者進(jìn)行前瞻性的腫瘤測序。PCa等實(shí)體腫瘤通常被認(rèn)為是低免疫原性的“冷腫瘤”，故患者接受免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的獲益率往往較低。Jayaprakash等[14]研究發(fā)現(xiàn)，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑TH-302(Evofosfamide)可促使T淋巴細(xì)胞大量涌入缺氧區(qū)，聯(lián)合檢查點(diǎn)阻斷治療可使T淋巴細(xì)胞在缺氧區(qū)浸潤擴(kuò)大。此外，聯(lián)合治療使骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)的密度降低50%以上，并持續(xù)降低腫瘤對粒細(xì)胞亞群的招募能力，表明缺氧中斷聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷治療可提高PCa的免疫原性，使其變?yōu)椤盁崮[瘤”，以提高對免疫治療的敏感性，為PCa的免疫治療提供了新的思路。

3.2 代謝組學(xué)研究 Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸脫氫酶A1(PDHA1)在基因和藥理學(xué)層面的失活可通過影響脂質(zhì)的生物合成抑制PCa細(xì)胞進(jìn)展。丙酮酸脫氫酶復(fù)合體(PDC)在細(xì)胞線粒體和細(xì)胞核內(nèi)均有分布，前者為脂質(zhì)生物合成提供原料，而后者調(diào)控的固醇調(diào)控元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子(SREBF)的相關(guān)靶基因可介導(dǎo)組蛋白乙?；?，從而構(gòu)成并維持PCa細(xì)胞的合成代謝。由于PDHA1與丙酮酸脫氫酶磷酸酶1在PCa基因與蛋白層面的過表達(dá)率常處于較高水平，這一發(fā)現(xiàn)揭示了脂質(zhì)合成代謝的關(guān)鍵作用機(jī)制，為PCa的治療提供了新的潛在藥物靶點(diǎn)。另一篇發(fā)表在NatureGenetics的研究[16]從另一角度闡明了脂質(zhì)代謝在PCa轉(zhuǎn)移中的重要作用。研究人員發(fā)現(xiàn)在PCa中，抑癌基因PML常與PTEN共缺失，惰性Pten-null腫瘤中條件敲除PML可轉(zhuǎn)化為高致病性轉(zhuǎn)移性PCa。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的重新激活、異常膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)的過度激活使促腫瘤轉(zhuǎn)移的脂質(zhì)代謝程序啟動，脂質(zhì)抑制素在體內(nèi)靶向SREBP可阻斷腫瘤生長和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。以上結(jié)果均表明，高脂飲食可在前列腺腫瘤中誘導(dǎo)脂質(zhì)積累，驅(qū)動非轉(zhuǎn)移性Pten-null小鼠模型發(fā)生轉(zhuǎn)移，為PCa治療提供了新的治療靶點(diǎn)。

3.3 CRPC機(jī)制研究 對于CRPC去勢抵抗的機(jī)制研究，兩篇發(fā)表于Cell的文章進(jìn)一步揭示了雄激素受體(AR)與非編碼RNA的作用。Takeda等[17]對比了CRPC患者的23個活組織檢查樣本與晚期疾病相關(guān)的結(jié)構(gòu)基因組變化，70%的樣本含有AR基因和AR增強(qiáng)子的額外拷貝；另有17%的樣本僅攜帶這種AR增強(qiáng)子的額外拷貝，利用長讀序列(long-range linked read sequencing)技術(shù)揭示出廣泛的結(jié)構(gòu)變異，這些變異可導(dǎo)致抑癌基因(如PTEN等)的失活，并同時發(fā)現(xiàn)串聯(lián)重復(fù)與基因CDK12的功能喪失相關(guān)，具有這種串聯(lián)重復(fù)模式的腫瘤細(xì)胞可一次性協(xié)調(diào)激活許多致癌通路。血液活組織檢查(獲得和分離在血液中循環(huán)的腫瘤細(xì)胞和DNA的技術(shù))的驗(yàn)證結(jié)果與實(shí)體瘤的驗(yàn)證結(jié)果一致，提出AR增強(qiáng)子重復(fù)充當(dāng)一種對AR阻斷藥物治療產(chǎn)生抵抗性的生物標(biāo)志物；主張?jiān)赑Ca患者的治療中增加全基因組測序方法，使患者受益。Zhang等[18]通過對兩種依賴AR的PCa細(xì)胞系(VCaP和LNCaP)進(jìn)行RNA測序，發(fā)現(xiàn)1 702個基因[包括500多個長鏈非編碼RNA(lncRNA)]被誘導(dǎo)或被抑制，并進(jìn)一步根據(jù)染色質(zhì)免疫沉淀的數(shù)據(jù)將這些基因分成兩類，一類被AR直接調(diào)控，另一類被間接調(diào)控。研究結(jié)果表明，AR調(diào)控的lncRNA1(ARLNC1)是局限性和轉(zhuǎn)移性PCa中差異表達(dá)最明顯的基因之一，ARLNC1與AR形成的正反饋回路有望成為新的治療靶點(diǎn)。

3.4 基因組和轉(zhuǎn)錄組測序進(jìn)展 在PCa基因組和轉(zhuǎn)錄組測序研究方面，Wedge等[19]從112個PCa樣本中得到了較為全面的PCa基因突變圖譜，并進(jìn)一步明確了哪些是早期突變(early events)，哪些是晚期突變(late events)，以及突變在腫瘤惡化發(fā)展和臨床治療期間(treatment-resistance)是如何動態(tài)變化的，上述發(fā)現(xiàn)揭示了PCa突變的進(jìn)化路徑和已有藥物的潛在治療靶標(biāo)，對新藥研發(fā)和設(shè)計(jì)個性化醫(yī)療方案至關(guān)重要。Schumacher等[20]對歐洲人口中的46 939例PCa患者和27 910個對照人群的基因型數(shù)據(jù)進(jìn)行了元分析，并結(jié)合先前報(bào)道的歐洲血統(tǒng)的32 255例PCa患者和33 202個對照人群的基因型數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，從14萬歐洲男性中鑒定出63個新PCa易感基因，進(jìn)一步加強(qiáng)了對易感位點(diǎn)的精確定位，并為闡釋PCa潛在的生物學(xué)機(jī)制提供了新的認(rèn)識。Quigley等[21]對100多種侵襲性PCa進(jìn)行全基因組和轉(zhuǎn)錄組分析，描繪了其完整的DNA構(gòu)成，發(fā)現(xiàn)了這些致命腫瘤類型共有的侵襲性相關(guān)遺傳錯誤，同時指出位于調(diào)節(jié)基因上的遺傳錯誤對PCa的侵襲性發(fā)展具有重要作用，揭示了除結(jié)構(gòu)基因外，調(diào)節(jié)基因也有望成為有效的治療靶點(diǎn)。

4 總結(jié)與展望

通過梳理與總結(jié)2018年P(guān)Ca相關(guān)指南更新、臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)展，對于PCa危險(xiǎn)分層和全程綜合治療時機(jī)等方面有了更精細(xì)的劃分和指導(dǎo)。以PSMA-PET/CT為代表的新型影像學(xué)檢查和核素治療在輔助治療、判斷預(yù)后與指導(dǎo)腫瘤分期方面必將有更廣泛的應(yīng)用，盆腔CT和骨ECT檢查必將被準(zhǔn)確性更高的影像學(xué)檢查方式取代。此外，基因檢測在指導(dǎo)用藥、臨床轉(zhuǎn)化、判斷預(yù)后等方面的地位日益提升，逐漸成為晚期PCa治療的重要環(huán)節(jié)。PCa的免疫治療是近年來的研究熱點(diǎn)，如何提升免疫治療的療效，更好地預(yù)測潛在受益人群，以及進(jìn)一步闡明CRPC的發(fā)病機(jī)制，將成為未來研究的方向。