晚期腎癌治療與基礎(chǔ)研究進(jìn)展

徐 可 周啟東

回望2018年的腎癌治療領(lǐng)域，以原發(fā)灶減瘤性腎切除術(shù)(CN)聯(lián)合舒尼替尼治療作為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(mRCC)的主要治療方式受到了前所未有的挑戰(zhàn)。多項(xiàng)mRCC相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布，其中CARMENA研究結(jié)果證實(shí)晚期腎癌行CN前謹(jǐn)慎選擇患者的重要性。此外，3項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明了在未經(jīng)治療的mRCC患者中，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)為主的聯(lián)合治療方式較單用舒尼替尼治療更具優(yōu)越性，晚期腎癌逐步進(jìn)入免疫聯(lián)合治療的時(shí)代。在此，筆者對(duì)2018年晚期腎癌治療與基礎(chǔ)研究的最新進(jìn)展做一盤點(diǎn)。

1 mRCC行CN治療必要性的爭(zhēng)論

新診斷mRCC患者行CN的歷史可以追溯到20世紀(jì)90年代末，一項(xiàng)在mRCC患者中比較CN+IFN與單純IFN療效的研究結(jié)果表明，CN+IFN治療可使患者的總生存期(OS)受益。這些數(shù)據(jù)和許多靶向治療時(shí)代的回顧性研究結(jié)果，為CN在mRCC中的廣泛應(yīng)用提供了基礎(chǔ)依據(jù)。在過(guò)去的10年中，CN成為mRCC患者接受靶向藥物治療前常用的治療手段[1]。然而，目前尚缺乏針對(duì)CN的前瞻性研究數(shù)據(jù)。

2018年6月CARMENA研究結(jié)果于美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)公布，該試驗(yàn)是一項(xiàng)明確mRCC患者CN治療價(jià)值的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期非劣效性研究。研究將450例初次治療的mRCC患者隨機(jī)分為CN聯(lián)合舒尼替尼靶向治療組(CN聯(lián)合舒尼替尼組，226例)和單用舒尼替尼靶向治療組(舒尼替尼組，224例)，主要研究終點(diǎn)為OS，次要研究終點(diǎn)包括客觀有效率(ORR)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)等[2]；兩組中位隨訪時(shí)間為50.9個(gè)月，舒尼替尼組的中位OS為18.4個(gè)月，CN聯(lián)合舒尼替尼組的中位OS為13.9個(gè)月。研究達(dá)到了其主要研究終點(diǎn)，即舒尼替尼治療組的OS不劣于CN聯(lián)合舒尼替尼治療組。該研究顛覆了以往關(guān)于CN在mRCC治療中的地位，與單用舒尼替尼靶向治療相比，CN聯(lián)合舒尼替尼靶向治療的OS、中位PFS、ORR均無(wú)優(yōu)勢(shì)；因此，CN的治療價(jià)值受到質(zhì)疑，不再作為初診mRCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

進(jìn)一步的分析顯示，該研究的臨床適用性受限。在CARMENA研究納入的患者中，紀(jì)念Sloan-Kattering癌癥中心(MSKCC)預(yù)后不良患者所占比例很高，這些患者大多轉(zhuǎn)移灶偏大，屬于瘤負(fù)荷較高人群，不是目前CN的主要適用人群，因此可能很難從CN中獲益；并且研究中MSKCC預(yù)后中等的患者未達(dá)到非劣效檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)缺乏對(duì)MSKCC預(yù)后良好患者的分析資料；此外，在450例患者中，接受完整的CN聯(lián)合舒尼替尼靶向治療的患者176例，單用舒尼替尼靶向治療的患者206例。各組接受原計(jì)劃治療方案的患者數(shù)量相對(duì)較少，限制了非劣效性研究的有效性。

考慮到上述局限性，CN在合適的mRCC患者中仍發(fā)揮著作用。因此，在臨床實(shí)踐中應(yīng)強(qiáng)調(diào)患者選擇的重要性。對(duì)于預(yù)后良好或中等的mRCC患者，如果腎外腫瘤負(fù)荷較低，仍有可能受益于CN；預(yù)后不良或腎外腫瘤負(fù)荷較高的患者應(yīng)放棄CN。作為一項(xiàng)非劣效研究，CARMENA研究結(jié)果尚未得出單用舒尼替尼靶向治療的療效優(yōu)于CN聯(lián)合舒尼替尼靶向治療的結(jié)論。換言之，對(duì)于mRCC患者，無(wú)論在舒尼替尼治療前是否行CN，都是可以接受的。該研究需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)增強(qiáng)其說(shuō)服力，進(jìn)而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

2 晚期腎癌開(kāi)啟免疫聯(lián)合治療的新時(shí)代

自2006年以來(lái)，陸續(xù)有11種靶向和免疫藥物獲得批準(zhǔn)上市，腎癌的系統(tǒng)治療也由此得以迅猛發(fā)展。這些藥物大致可分為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)靶向劑、雷帕霉素(mTOR)途徑抑制劑或ICI[3]，并且以單藥應(yīng)用為主。

2018年初Checkmate 214研究[4]公布了多個(gè)早期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。Checkmate 214研究是一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較了納武單抗[程序性死亡受體1(PD-1)抗體]+伊匹單抗[細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA4)抗體]聯(lián)合用藥(NIVO-IPI)與單用舒尼替尼治療的療效。該研究將1 096例未經(jīng)治療的mRCC患者隨機(jī)分為NIVO-IPI組(550例)和舒尼替尼組(546例)；在中危和高危患者中，NIVO-IPI改善了ORR(42%比27%)、完全緩解率(CRR，9%比1%)和OS(HR=0.63，P<0.001)，但未達(dá)到預(yù)計(jì)改善PFS的效果(NIVO-IPI組為11.6個(gè)月，舒尼替尼組為8.4個(gè)月；HR=0.82，P=0.03)。重要的是，NIVO-IPI治療可改善程序性死亡配體1(PD-L1)表達(dá)水平高(腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)水平≥1%)和表達(dá)水平低(腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)水平<1%)的患者的OS。因此，無(wú)論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何，對(duì)于新診斷為中?；蚋呶５膍RCC患者，均應(yīng)考慮采用NIVO-IPI治療。對(duì)于低危mRCC患者，NIVO-IPI組ORR(29%)和CRR(6%)均低于舒尼替尼組(52%和11%)。目前，PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為晚期腎癌中高?；颊叩囊痪€用藥。2018年歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EAU)指南按國(guó)際mRCC聯(lián)合數(shù)據(jù)庫(kù)(IMDC)評(píng)估結(jié)果將mRCC患者分為低危組和中高危組，低危組推薦一線治療藥物為舒尼替尼或帕唑帕尼，中高危組為NIVO-IPI。修改后的mRCC一、二線治療流程圖清晰明了，也凸顯了免疫治療在腎癌治療中的重要地位。

抗血管靶向藥物(如貝伐珠單抗、阿西替尼等)作為目前晚期腎癌的一線治療藥物，其聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的多項(xiàng)大型臨床研究近年來(lái)陸續(xù)開(kāi)展，2018年公布了兩項(xiàng)PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管靶向藥物治療的大型隨機(jī)對(duì)照研究，分別為IMmotion151和JAVELIN Renal101研究，均獲得陽(yáng)性臨床研究結(jié)果。

隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)IMmotion151(NCT02420821)比較了采用atezolizumab(PD-1抗體)聯(lián)合貝伐珠單抗(VEGF靶向抗體)治療(Atezo-Bev組)與單用舒尼替尼治療(舒尼替尼組)PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者的療效[5]。在2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿腫瘤研討會(huì)(ASCO-GU)上報(bào)告了來(lái)自IMmotion151的初步研究結(jié)果，Atezo-Bev組的PFS為11.2個(gè)月，顯著長(zhǎng)于舒尼替尼組的7.7個(gè)月(HR=0.74，P=0.02)；兩組ORR分別為43%和35%，OS數(shù)據(jù)尚未完全。而意向治療(ITT)人群(指臨床試驗(yàn)中所有滿足入組標(biāo)準(zhǔn)，入組后至少服用1次研究藥物，且有用藥后評(píng)價(jià)資料的患者)Atezo-Bev組和舒尼替尼組PFS分別為11.2和8.4個(gè)月(HR=0.83)，ORR分別為37%和33%。不良事件方面，Atezo-Bev組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于舒尼替尼組，但Atezo-Bev組有近16%的患者需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。

隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)JAVELIN Renal101(NCT02493751)比較了avelumab(抗PD-L1抗體)聯(lián)合阿西替尼[VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR-TKI)]治療與單用舒尼替尼治療的療效。該研究的主要終點(diǎn)是PD-L1表達(dá)陽(yáng)性與ITT患者的PFS和OS，試驗(yàn)數(shù)據(jù)于2018年初步提交。在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性患者中，avelumab聯(lián)合阿西替尼組的中位PFS為13.8個(gè)月，顯著長(zhǎng)于單用舒尼替尼組的7.2個(gè)月(HR=0.61，P<0.000 1)；總體人群(ITT患者)中接受聯(lián)合治療者的中位PFS(13.8個(gè)月)顯著長(zhǎng)于單用舒尼替尼治療者(8.4個(gè)月，HR=0.69，P=0.000 1)；avelumab+阿西替尼組和舒尼替尼組的CRR分別為3%和2%；OS數(shù)據(jù)尚不完全；兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率接近。結(jié)果表明，該聯(lián)合治療方式對(duì)于初診未治的mRCC患者具有很大潛力。在另一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，52例未經(jīng)治療的mRCC患者接受了阿西替尼聯(lián)合派姆單抗(PD-1抗體)治療[6]，隊(duì)列中IMDC評(píng)估為低?；颊?4例(46%)、中?；颊?3例(44%)、高?；颊?例(6%)和未知風(fēng)險(xiǎn)患者2例(4%)，治療后達(dá)到客觀緩解38例(73%)、完全緩解4例(8%)，中位PFS為20.9個(gè)月。

ICI治療目前被認(rèn)為是腫瘤治療史上的里程碑，免疫治療和免疫聯(lián)合靶向治療是未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)。然而免疫治療仍存在諸多問(wèn)題，如藥物費(fèi)用昂貴、患者應(yīng)答率低、脫靶效應(yīng)、腫瘤抗原靶點(diǎn)表達(dá)差異等。有價(jià)值的生物標(biāo)志物尚未確定，患者的治療方案選擇仍是難題，腫瘤的分子相關(guān)性和基因圖譜可能有助于mRCC的治療選擇。由于藥物對(duì)不同人群、種族間的療效和不良反應(yīng)均存在顯著差異，國(guó)內(nèi)學(xué)者應(yīng)努力探索適合國(guó)人的免疫聯(lián)合靶向治療方案，開(kāi)發(fā)中國(guó)原創(chuàng)腎癌免疫和靶向藥物是重要的研究方向。

3 腎癌基礎(chǔ)研究的新進(jìn)展

腎透明細(xì)胞癌(ccRCC)是腎癌中最常見(jiàn)的病理類型，約90%的ccRCC患者的von Hippel-Lindau(VHL)基因失活。VHL的經(jīng)典靶標(biāo)是缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的α亞基。HIFα在ccRCC發(fā)育早期成為穩(wěn)定因子，誘導(dǎo)并促進(jìn)血管生成和細(xì)胞內(nèi)代謝重編程的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)發(fā)生。探索HIFα以外的能夠避免降解過(guò)程且促腫瘤發(fā)生的VHL底物，為發(fā)現(xiàn)ccRCC新療法提供了潛在可能性。Zhang等[7]研究發(fā)現(xiàn)一種新的VHL靶標(biāo)ZHX2(zinc fingers and homeoboxes 2)，其調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)ccRCC發(fā)生，或能成為治療ccRCC的新靶標(biāo)，相關(guān)的研究成果發(fā)表于2018年7月Science雜志上。在VHL缺陷型腎癌中，ZHX2和HIFα轉(zhuǎn)錄因子逃脫了被降解的命運(yùn)。這些因子在細(xì)胞內(nèi)累積，與特定的DNA序列結(jié)合，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)基因的激活。而p300和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)是轉(zhuǎn)錄共激活因子。在肝細(xì)胞癌和霍奇金淋巴瘤中，ZHX2是一種腫瘤抑制因子，其機(jī)制是轉(zhuǎn)錄抑制細(xì)胞周期蛋白A和E的表達(dá)。這與其在ccRCC中的作用形成對(duì)比，在ccRCC中ZHX2通過(guò)其在NF-κB靶基因表達(dá)中的積極作用來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)生。未來(lái)的研究方向?qū)⑹茄芯縕HX2在各種腫瘤中的表達(dá)及其功能。這些研究強(qiáng)調(diào)了在確定某種特定分子是否具有致癌或腫瘤抑制作用時(shí)譜系特異性的重要性。

2018年的最新研究發(fā)現(xiàn)，最早期的關(guān)鍵遺傳改變可能會(huì)誘發(fā)腎臟腫瘤。桑格研究院等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，首個(gè)關(guān)鍵的遺傳改變常發(fā)生在兒童期和青春期，之后細(xì)胞會(huì)遵循一種持續(xù)性的通路在40或50年后逐漸緩慢進(jìn)展為腎癌，相關(guān)的兩篇研究結(jié)果發(fā)表于2018年4月的Cell雜志[8-9]。通過(guò)對(duì)33例患者的95個(gè)腎臟腫瘤樣本進(jìn)行全基因組測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)腎癌發(fā)生早期所出現(xiàn)的首個(gè)遺傳改變能夠驅(qū)動(dòng)突變的產(chǎn)生?；颊唧w內(nèi)起初只有幾百個(gè)細(xì)胞發(fā)生遺傳改變，并且很可能大多數(shù)人的腎臟中會(huì)有這種所謂的“流氓細(xì)胞”存在，隨后腎癌開(kāi)始出現(xiàn)在1%～2%的人群中，這些癌變細(xì)胞甚至?xí)陂L(zhǎng)達(dá)40～50年的時(shí)間里保持休眠狀態(tài)，除非個(gè)體機(jī)體發(fā)生進(jìn)一步突變，否則其不會(huì)進(jìn)展成為腎癌。然而，有些風(fēng)險(xiǎn)因子會(huì)促進(jìn)這些細(xì)胞進(jìn)展成為腎癌細(xì)胞，如吸煙、肥胖和腎癌遺傳性風(fēng)險(xiǎn)等。在患者被診斷為腎癌之前，能夠表征腎癌的標(biāo)志性基因組事件平均會(huì)在40～50年內(nèi)發(fā)生，而首批的腎癌“種子”會(huì)在個(gè)體的兒童和青少年時(shí)期進(jìn)行播種，了解這些事件發(fā)生的先后順序和時(shí)機(jī)對(duì)于后期研究人員進(jìn)行腎癌預(yù)防和干預(yù)至關(guān)重要。在超過(guò)90%的腎癌患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了染色體3p的缺失，其常常會(huì)攜帶多個(gè)腫瘤抑制基因；此外，35%～40%的患者在該過(guò)程中會(huì)同時(shí)獲得染色體5q，即染色體碎裂，這一過(guò)程可誘發(fā)基因發(fā)生突變。因此，通過(guò)更深入的研究或許可以幫助指導(dǎo)患者在合適的時(shí)間進(jìn)行有效的治療。

總之，在過(guò)去1年，腎癌的治療方法與基礎(chǔ)研究均有全新的進(jìn)展。一方面，CN的必要性受到質(zhì)疑，免疫治療、免疫聯(lián)合靶向治療的療效得到肯定，原有的CN聯(lián)合舒尼替尼的治療方式受到挑戰(zhàn)；另一方面，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)了與腎癌發(fā)生密切相關(guān)的VHL基因新靶標(biāo)。然而，在治療手段和基礎(chǔ)研究方面均仍有很長(zhǎng)的路要走。展望2019年，期待更多的學(xué)者對(duì)2018年取得的成果進(jìn)行更深入的探索，提出更多嶄新的觀點(diǎn)，來(lái)幫助臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)腎癌、對(duì)抗腎癌。