二肽基肽酶-4抑制劑治療糖尿病血管損傷研究進展

張文旭 徐明

中國藥科大學基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床藥學學院（南京211100）

二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4），也稱為T 細胞抗原CD26，是一種多功能的跨膜的細胞表面氨肽酶蛋白質(zhì)。除了其催化活性外，還可作為結(jié)合蛋白和各種細胞外分子的配體。DPP-4 在循環(huán)中以可溶形式存在，并且在許多組織中普遍表達，如腸道、淋巴組織、肝臟、腎臟、肺臟和血管。DPP-4可以在體外切割大量的生物活性分子，如胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）。GLP-1 是腸降血糖素激素，其在維持體內(nèi)正常葡萄糖平衡中起重要作用，它有效抑制胰高血糖素分泌，刺激胰島β細胞增殖再生，同時抑制胰島β細胞凋亡，增加肝臟胰島素敏感性等，最終起到降低血糖和保護T2DM 患者胰島功能的作用［1］。DPP-4 已被證明是調(diào)節(jié)其生物活性的關(guān)鍵酶。為了拮抗DPP-4 活性，提高循環(huán)GLP-1 的生物利用度，已經(jīng)開發(fā)了多種DPP-4 抑制劑，其中最常用的包括西格列汀、阿格列汀、利格列汀、維格列汀、沙格列汀。DPP-4 抑制劑既不會誘導體質(zhì)量增加，也不會增加低血糖的風險，其單獨或聯(lián)合治療廣泛用于治療2 型糖尿病患者。

糖尿病是一種復雜的代謝紊亂，具有巨大的全球健康負擔，導致多種血管并發(fā)癥。血管損傷是糖尿病并發(fā)癥的主要病理因素，超過50%的糖尿病患者死于心血管相關(guān)疾病，導致糖尿病較差的預后［2］。血管損傷包括大血管病變包括腦血管疾病、冠狀動脈疾?。–AD）和周圍血管疾病與微血管病變?nèi)缫暰W(wǎng)膜病變或腎?。?］。糖尿病性視網(wǎng)膜病是失明的重要原因，腎病是腎衰竭的最重要原因，而糖尿病足是下肢截肢的主要原因，也是患者殘疾的最重要原因。因此糖尿病血管并發(fā)癥的防御刻不容緩。研究表明GLP-1 對各種心血管危險因素有影響［4］，因此DPP-4 抑制劑不僅可以改善葡萄糖代謝，在調(diào)節(jié)心血管疾病方面也可以發(fā)揮多效作用。DPP-4 抑制劑代表藥物包括西格列汀、利格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀，且都進入醫(yī)保用藥，本文就這5 種常用的DPP-4 抑制劑在血管方面的研究作綜述。

1 西格列汀對糖尿病血管損傷的影響

西格列汀能夠防止DPP-4 水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血漿濃度而改善血糖控制，是一種有效和高度選擇性的DPP-4 酶抑制劑。西格列汀是目前市場份額最大的DPP-4 抑制劑，適用于單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM，現(xiàn)已有與二甲雙胍的復合制劑。目前國內(nèi)外很多關(guān)于西格列汀的臨床報道，無論單藥應(yīng)用，還是聯(lián)合二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類和胰島素，都有較好的效果，也有研究表明西格列汀可能對Ⅰ型糖尿病也有改善效果［5］。在細胞及動物實驗中顯示西格列汀具有血管內(nèi)皮保護作用。內(nèi)皮是覆蓋血管內(nèi)壁的單層細胞，它具有維持血管動態(tài)平衡必不可少的多種功能。血管內(nèi)皮功能障礙被公認為是糖尿病病理過程所產(chǎn)生的結(jié)果［3］。研究［6-7］發(fā)現(xiàn)西格列汀減輕了大鼠血管損傷引起的內(nèi)膜增生，并可減輕球囊損傷頸部動脈后肥胖2 型糖尿病大鼠的再狹窄。西格列汀通過激活糖尿病大鼠內(nèi)皮中AMPK 途徑抑制NF-κB/IκBα系統(tǒng)，從而抑制主動脈內(nèi)皮中的內(nèi)皮素-1 表達而發(fā)揮內(nèi)皮保護作用。同時，西格列汀通過AMPK減少白細胞-內(nèi)皮細胞相互作用和炎癥反應(yīng)從而減少動脈粥樣硬化面積，而這些作用不依賴西格列汀降低葡萄糖的作用［8］。西格列汀還可以改善血管生成和血液灌注，其可能的機制是通過增加自噬減少內(nèi)皮祖細胞凋亡［9］。臨床研究也證明西格列汀治療增加了循環(huán)脂聯(lián)素水平，可逆轉(zhuǎn)糖尿病患者血管內(nèi)皮功能障礙［10］。體內(nèi)和體外研究表明，西格列汀的治療作用可能來源于其抑制血管平滑肌細胞（VSMC）的增殖、遷移及鈣化，促進細胞凋亡和減少炎癥過程，并增加胰島素敏感性的功能［11］。這些研究結(jié)果支持西格列汀在肥胖和2型糖尿病所固有的心血管風險中的保護作用。并且在臨床實驗中也未見到增加的CVD（心血管疾?。╋L險。但在最新的CVOT（心血管疾病結(jié)果實驗）也證實了西格列汀的心血管安全性［12］。

2 阿格列汀對糖尿病血管損傷的影響

阿格列汀是一種高度選擇性的DPP-4 抑制劑，其功效和安全性與其他DPP-4 抑制劑相似，與其他口服抗糖尿病藥或胰島素一起作為單一療法或聯(lián)合療法給藥，具有有效的降糖作用，低血糖和體質(zhì)量增加的風險較低。動物與細胞實驗研究表明，與其他DPP-4 抑制劑相似，阿格列汀也有血管內(nèi)皮保護作用，包括血糖依賴和不依賴兩條途徑。西格列汀能夠增加內(nèi)皮祖細胞濃度并存在由SDF-1α（基質(zhì)細胞衍生因子-1）介導的類效應(yīng)，而與血糖控制無關(guān)［13］。研究結(jié)果表明阿格列汀可以通過激活自噬改善肥胖小鼠主動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能［14］，還可有效降低餐后富含甘油三酯的脂蛋白并改善伴隨的餐后內(nèi)皮功能障礙。但是最新的CVOT結(jié)果表明阿格列汀與心衰住院風險顯著增加相關(guān)［15］。阿格列汀在降糖方面與其他格列汀類似，雖然可能可以改善對糖尿病中的血管損傷，但其會增加心衰住院的風險，從而限制了其使用。

3 維格列汀對糖尿病血管損傷的影響

維格列汀由諾華公司研發(fā)，于2007年獲得批準上市，是一種具有選擇性、競爭性、可逆的DPP-4抑制劑。作為一種新型DPP-4 抑制劑，其在國內(nèi)臨床應(yīng)用尚未如西格列汀一般普及［16］。與其他列汀類藥物每日給藥一次不同，維格列汀半衰期短，需每日給藥兩次。維格列汀給藥后能快速抑制DPP-4 活性，不僅升高空腹和餐后內(nèi)源性GLP-1 和GIP 的水平，增加β-細胞對葡萄糖的敏感性，還能夠增加α細胞對葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。維格列汀對糖尿病血管并發(fā)癥也具有多重的影響。動物實驗中維格列汀可以改善糖尿病大鼠的內(nèi)皮功能障礙，并可減少糖尿病小鼠頸動脈結(jié)扎造成的血管狹窄，這種作用與血糖或體質(zhì)量無關(guān)，而是通過ER 應(yīng)激/NF-κB 途徑抑制血管平滑肌細胞增殖［17-18］。但另有報導指出維格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療2 型糖尿病患者12 周，減少了apoB/apoA1 比值并增加了血清脂聯(lián)素水平，但聯(lián)合治療沒有改善血管內(nèi)皮功能［19］。臨床實驗中證實，維格列汀不會增加任何感興趣的不良事件（如感染）或在T2DM 患者中經(jīng)常觀察到的不良事件（如重大的心血管不良事件）的風險［20］。

4 利格列汀對糖尿病血管損傷的影響

利格列汀是擁有最廣泛適應(yīng)證（單藥/與二甲雙胍聯(lián)合/與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用），并且唯一獲得中國CDS 指南推薦用于不同肝腎功能狀態(tài)患者無需調(diào)整劑量的DPP-4 抑制劑。利格列汀由膽汁及腸道排出，極少經(jīng)過腎臟排泄，在不同程度肝腎功能不全者中均不需調(diào)整劑量，從而具有一定的人群優(yōu)勢。利格列汀在3 期臨床表現(xiàn)出可能的心血管受益［21］。在動物水平上，利格列汀能夠通過減少超氧化物的產(chǎn)生，降低炎癥標志物，改善糖尿病大鼠腸系膜動脈內(nèi)皮功能和緩解肥胖小鼠的血管舒張功能障礙，以及改善2 型糖尿病大鼠的腦血管功能障礙和重塑［22］。但對于利格列汀能否改善血管的再狹窄尚存在爭議的。ERIKSSON 等［23］和SI 等［24］研究認為利格列汀除了降糖作用之外還可以改善血管損傷后內(nèi)膜增生和血管平滑肌細胞增殖。而TAKAHASHI 等［25］的研究表明利格列汀單獨治療未能顯著減弱血管損傷后內(nèi)膜增生。筆者近期一項尚未發(fā)表的研究表明利格列汀和二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可以相互促進，通過AMPK/Nox4 信號通路改善糖尿病大鼠的球囊損傷誘導的頸動脈狹窄，但利格列汀單獨治療效果并不顯著。而在隨機、對照人體實驗中發(fā)現(xiàn)使用利格列汀治療可減少2 型糖尿病患者的炎癥指標，并有助于改善內(nèi)皮和神經(jīng)血管微血管功能。然而，利格列汀治療對線粒體功能，大血管功能和EPCs 沒有影響［26］。

使用利格列汀治療可以通過改善體內(nèi)的氧化應(yīng)激，降低炎癥指標等改善部分血管功能，臨床前及臨床實驗中也證明了其對內(nèi)皮和微血管功能的改善，目前看來是最具希望改善糖尿病血管損傷的格列汀類藥物，但還需要進一步的更多樣本的臨床研究探索其是對治療糖尿病狀態(tài)下的血管損傷的潛力。

5 沙格列汀對糖尿病血管損傷的影響

沙格列汀單藥可有效控制血糖，聯(lián)合治療可更早、更有效地控制血糖。沙格列汀在體內(nèi)抑制DPP4 活性及升高胰島素和GLP-1 水平優(yōu)于西格列汀和維格列汀，其中比維格列汀高5 倍［27］。沙格列汀表現(xiàn)出明顯的抗炎能力。沙格列汀通過抑制NLRP3 炎性體形成和降低TNF-α、白細胞介素的產(chǎn)生來預防糖尿病腎病的發(fā)病［28］。DORE 等［29］研究顯示，用沙格列汀治療的糖尿病患者血管生成活性明顯增強。在新診斷的T2DM 患者中，沙格列汀和二甲雙胍對循環(huán)內(nèi)皮祖細胞和內(nèi)皮功能具有同樣有益的作用，二者聯(lián)合使用明顯緩解早期診斷的糖尿病患者內(nèi)皮功能障礙。沙格列汀有效控制了老年糖尿病患者以及糖尿病并發(fā)心血管疾病或者伴有心血管疾病危險因素患者的血糖水平。但臨床實驗中表明在沙格列汀治療發(fā)生主要或次要CV 復合終點的總體風險沒有增加，但卻與心衰住院風險顯著增加相關(guān)［30-31］。沙格列汀單藥及聯(lián)合治療可以有效地控制血糖，還具有抗炎及對改善內(nèi)皮功能的潛在作用，但與阿格列汀相似，增加的心衰住院率限制了其應(yīng)用。

6 小結(jié)

我國是糖尿病患者最多的國家，而糖尿病是心血管疾病的既定危險因素。血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死的重要原因［32］，糖尿病心血管并發(fā)癥如動脈粥樣硬化、再狹窄等不容忽視。2018年全球糖尿病藥物銷售額最高的就是GLP-1 類似物與DDP-4 抑制劑類，目前DPP-4 抑制劑單用以外主要用于和二甲雙胍的聯(lián)合治療。DDP-4 抑制劑是否具有心血管受益的特性是目前的研究熱點。

綜上所述，DPP-4 抑制劑不僅能控制血糖，改善胰島功能，減少炎癥標志物，減輕氧化應(yīng)激，還具有保護血管，改善受損血管內(nèi)皮或平滑肌細胞的功能，可能具有潛在抗動脈粥樣硬化及抗血管再狹窄的作用。即DPP-4抑制劑對血管的保護包括血糖依賴和血糖非依賴途徑即依靠其對代謝的調(diào)節(jié)。但臨床實驗中沙格列汀、阿格列汀會增加心衰的住院率，F(xiàn)DA 已發(fā)出這兩種藥物致心衰高風險的警告。西格列汀、維格列汀及利格列汀均未發(fā)現(xiàn)其會增加不良CVD 事件，但西格列汀目前并無臨床證據(jù)表明其血管受益特性，維格列汀需每日兩次給藥。綜合考慮，利格列汀似乎是最具治療糖尿病血管損傷發(fā)展?jié)摿Φ乃幬铩５壳按蠖鄶?shù)研究都是在細胞系和動物模型上進行的，因此要驗證現(xiàn)有機制，就需要對藥物劑量及其在人類中的作用進行多維驗證。